第四節(jié)血管內(nèi)皮細(xì)胞血管內(nèi)皮細(xì)胞功效血管內(nèi)皮細(xì)胞病理生理血管內(nèi)皮細(xì)胞藥理

血管內(nèi)皮細(xì)胞與臨床第1頁(yè)

1865年His首先提出內(nèi)皮（endothelium）這一概念。伴隨電子顯微鏡、細(xì)胞培養(yǎng)、分子生物學(xué)等先進(jìn)技術(shù)應(yīng)用，對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞功效認(rèn)識(shí)逐步深入。尤其是1980年Furchgott等發(fā)覺血管內(nèi)皮舒張因子（endothelium-derivedrelaxingfactorEDRF）和1988年Yanagisava等從內(nèi)皮細(xì)胞分離出一個(gè)有極強(qiáng)收縮血管作用和促進(jìn)血管增生內(nèi)皮素（endothelinET）后，人們對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞（vascularendothelialcellVEC）研究已成為心血管領(lǐng)域研究熱點(diǎn)。血管內(nèi)皮細(xì)胞（VEC）由沿血流方向縱向排列單層扁平鱗狀上皮細(xì)胞組成，成人約有1012個(gè)VEC覆蓋在400~500m2血管內(nèi)腔表面。是機(jī)體主要代謝和內(nèi)分泌器官之一，其功效眾多。血管內(nèi)皮細(xì)胞與臨床第2頁(yè)一、血管內(nèi)皮細(xì)胞功效

(一)合成和釋放舒血管物質(zhì)1、前列環(huán)素VEC是合成前列環(huán)素(PGI2)主要場(chǎng)所。花生四烯酸經(jīng)環(huán)氧合酶代謝路徑先生成內(nèi)過氧化物PGG2和PGH2，然后在各種合成酶作用下生成不一樣PGs，如PGD2、PGE2和PGF2α。在血栓烷A2(thromboxaneA2，TXA2)合成酶作用下，生成TXA2；在PGI2合成酶作用下生成PGI2。PGI2是一個(gè)強(qiáng)烈血管平滑肌舒張劑，擴(kuò)張血管并抑制血小板聚集。TXA2是強(qiáng)烈血管收縮劑和血小板聚集劑，其作用恰好與PGI2相拮抗。二者之間動(dòng)態(tài)平衡是調(diào)控血管壁擔(dān)心度、血小板功效及直管壁細(xì)胞遷移生長(zhǎng)主要原因。另有資料表明，PGI2能增加平滑肌細(xì)胞膽固醇脂代謝、抑制巨噬細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)聚集以及抑制生長(zhǎng)因子釋放。血管內(nèi)皮細(xì)胞與臨床第3頁(yè)2、內(nèi)皮源性舒張因子ACh可經(jīng)過刺激VEC產(chǎn)生使血管平滑肌細(xì)胞舒張物質(zhì)而引發(fā)血管舒張，這種物質(zhì)后命名為內(nèi)皮源性舒張因子(EDRF)。其它舒血管物質(zhì)，其舒張作用也取決于內(nèi)皮細(xì)胞是否完整。這些物質(zhì)舒張作用也是經(jīng)過內(nèi)皮細(xì)胞釋放EDRF來(lái)介導(dǎo)。大量工作提醒，EDRF與NO可能是同一物質(zhì)。但深入證實(shí)，二者生物學(xué)、生化和藥理學(xué)特征有一定差異。NO可能不是EDRF惟一組員，EDRF經(jīng)過NO發(fā)揮作用，即許多內(nèi)皮依賴性舒血管物質(zhì)作用共同通路是生成釋放NO而發(fā)揮作用。NO產(chǎn)生各種生物效應(yīng)：NO擴(kuò)散到內(nèi)皮細(xì)胞下平滑肌，使其舒張，血管擴(kuò)張；擴(kuò)散到血管腔，抑制血小板和內(nèi)皮細(xì)胞間粘附，并抑制凝血酶引發(fā)血小板[Ca2+]i升高及伴隨血小板聚集，阻止血栓形成；NO可穩(wěn)定溶酶體膜和抗自由基損傷，保護(hù)細(xì)胞免受超氧陰離子損傷，抑制脂質(zhì)過氧化和自由基產(chǎn)生，是細(xì)胞保護(hù)因子。血管內(nèi)皮細(xì)胞與臨床第4頁(yè)3、血管內(nèi)皮細(xì)胞超極化因子VEC能釋放另一個(gè)舒張因子，使血管平滑肌產(chǎn)生動(dòng)作電位超極化而舒張，故稱為血管內(nèi)皮細(xì)胞超極化因子(EDHF)。EDHF能使平滑肌細(xì)胞舒張，擴(kuò)張血管。EDHF不一樣于EDRF，主要舒張小阻力血管。其作用不受NOS抑制劑左旋硝基精氨酸、吲哚美辛(環(huán)氧酶抑制劑)或優(yōu)降糖(對(duì)ATP敏感鉀通道抑制劑)影響，表明該因子不一樣于NO或PGs類活性物質(zhì)。Na+-K+-ATPase抑制劑哇巴因、四乙胺或高K+液等均能減弱EDHF作用。故認(rèn)為超極化是由平滑肌細(xì)胞膜鈣依賴鉀通道開放致使K+外流所致。血管內(nèi)皮依賴性超極化作用可易化血管舒張，減弱血管壁對(duì)一些縮血管活性物質(zhì)反應(yīng)性。血管內(nèi)皮細(xì)胞與臨床第5頁(yè)4、內(nèi)皮細(xì)胞鈉利尿肽鈉利尿肽(natriureticpeptide，NP)類包含三種不一樣基因產(chǎn)物；A型(ANP)、B型(BNP)、C型(CNP)。ANP主要在心房中合成，故又稱為心鈉素；BNP是心室中合成循環(huán)激素；CNP主要在腦中合成，近年又發(fā)覺離體培養(yǎng)牛頸總動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞與血管壁能合成CNP，并證實(shí)人血漿中含有CNP。CNP生物效應(yīng)未完全明了，現(xiàn)已知靜脈注射CNP能降低血壓和心輸出量，降低尿量與排鈉。其舒張靜脈作用大于動(dòng)脈。CNP強(qiáng)烈刺激cAMP生成，抑制血管平滑肌DNA合成與血管增生，對(duì)血管結(jié)構(gòu)影響大于對(duì)血管張力影響。血管內(nèi)皮細(xì)胞與臨床第6頁(yè)5、腎上腺髓質(zhì)素內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生和釋放大量腎上腺髓質(zhì)素(adrenomedullin，ADM)，以旁分泌形式作用于血管平滑肌ADM受體，經(jīng)過G蛋白激活鳥苷酸環(huán)化酶，使胞內(nèi)cGMP含量升高，引發(fā)血管舒張。晚近證實(shí)ADM也以自分泌形式刺激血管內(nèi)皮細(xì)胞鈣動(dòng)員，經(jīng)過cNOS（結(jié)構(gòu)型NOS)促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞釋放NO，也引發(fā)血管舒張。另外，ADM對(duì)血管平滑肌細(xì)胞增殖與遷移也有一定抑制作用。血管內(nèi)皮細(xì)胞與臨床第7頁(yè)1982年DeMey與Vanhoutte發(fā)覺，VEC還可產(chǎn)生使血管平滑肌細(xì)胞收縮物質(zhì)，即血管內(nèi)皮衍生收縮因子(endotheliumderivedcontractingfactor，EDCF)。這類血管收縮物質(zhì)比舒張物質(zhì)愈加復(fù)雜多樣，最少有以下幾個(gè)。1、內(nèi)皮素內(nèi)皮素(endothelin，ET)是由21個(gè)氨基酸組成多肽。ET是當(dāng)前研究最多、了解較清楚EDCF。有四種結(jié)構(gòu)及藥理學(xué)性質(zhì)略有差異異構(gòu)體，分別定為ET-1、ET-2、ET-3和ET-β。人血管內(nèi)皮細(xì)胞中只生成ET-1。ET-1是迄今知道作用最強(qiáng)血管收縮物，對(duì)不一樣部位動(dòng)脈、靜脈及微血管均顯示強(qiáng)烈而持久收縮作用，且對(duì)靜脈作用比動(dòng)脈強(qiáng)。其收縮血管效應(yīng)是血管擔(dān)心素Ⅱ(angiotensin，AgⅡ)10倍，去甲腎上腺素100倍，PGF2a1000倍。(二)VEC合成與釋放縮血管物質(zhì)血管內(nèi)皮細(xì)胞與臨床第8頁(yè)2、血管擔(dān)心素Ⅱ（AngⅡ）血管壁細(xì)胞合成腎素和血管擔(dān)心素原。腎素作用于血管擔(dān)心素原生成無(wú)血管活性十肽AngI。AngI在流經(jīng)肺循環(huán)時(shí)，經(jīng)肺VEC血管擔(dān)心素轉(zhuǎn)換酶(ACE)作用，轉(zhuǎn)換成有高度血管活性八肽AngⅡ。AngⅡ是腎素-血管擔(dān)心素系統(tǒng)(RAS)主要活性肽，作用于AngⅡ受體，產(chǎn)生當(dāng)前所知全部RAS生物學(xué)效應(yīng)。AngⅡ經(jīng)過旁分泌作用于臨近血管平滑肌細(xì)胞，引發(fā)血管收縮；作用于支配血管交感神經(jīng)突觸前膜AngⅡ受體，促進(jìn)去甲腎上腺素(NA)釋放，增強(qiáng)血管收縮作用。AngⅡ也能以自分泌方式作用于內(nèi)皮細(xì)胞本身受體，釋放PGI2、EDRF／NO等舒血管因子，產(chǎn)生舒張血管作用，反饋性調(diào)整血管擔(dān)心性。AngⅡ還有生長(zhǎng)因子作用，誘導(dǎo)原癌基因c-fos與c-myc表示，促進(jìn)平滑細(xì)胞增生，增加蛋白質(zhì)合成，使血管壁增厚，增加血管阻力。另外，AngⅡ可誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞ET基因表示增強(qiáng)，并增加血管反應(yīng)性。血管內(nèi)皮細(xì)胞與臨床第9頁(yè)3、血管內(nèi)皮收縮因子低氧可使腦、肺血管和冠狀動(dòng)脈收縮，去內(nèi)皮細(xì)胞后其作用減弱，提醒有內(nèi)皮依賴性收縮因子釋放，稱為EDCF1，也稱低氧誘生血管內(nèi)皮收縮因子。其收縮作用快速而短暫，且不能被磷脂酶A2、脂氧合酶抑制劑所阻止，但被Ca2+阻斷劑所阻止。因而EDCFl不是內(nèi)皮素，也不可能是花三四烯酸代謝產(chǎn)物。亞甲藍(lán)(鳥苷酸環(huán)化酶)與硝基-L精氨酸(NOS抑制劑)則能反轉(zhuǎn)內(nèi)皮依賴性收縮為舒張，提醒其作用依賴EDRF／NO存在。有些VEC可合成環(huán)氧合酶代謝產(chǎn)物，進(jìn)而介導(dǎo)內(nèi)皮依賴性收縮反應(yīng)，這種內(nèi)皮依賴性收縮因子統(tǒng)稱為EDCF2，也稱環(huán)氧合酶依賴性血管內(nèi)皮收縮因子。環(huán)氧合酶抑制劑吲哚美辛引發(fā)收縮反應(yīng)。如PGH2、TXA2、超氧陰離子及血管牽張、血管內(nèi)壓力升高以及環(huán)氧合酶前體花生四烯酸誘發(fā)內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生收縮因子，均屬EDCF2。血管內(nèi)皮細(xì)胞與臨床第10頁(yè)正常情況下，機(jī)體內(nèi)凝血、抗凝血及纖溶系統(tǒng)處于動(dòng)態(tài)平衡，既能有效地預(yù)防出血或滲血現(xiàn)象，又能保持血管內(nèi)血流通暢。VEC在其中起主要作用。1、VEC相關(guān)促凝血(止血)成份(1)各種凝血因子：內(nèi)皮細(xì)胞能本身合成因子Ⅴ，也能結(jié)合外源性因子Ⅴ，機(jī)械損傷可增加Ⅴ在內(nèi)皮細(xì)胞上表示，因子Ⅴa是因子Ⅹa激活因子Ⅱ輔助因子；內(nèi)皮細(xì)胞可結(jié)合因子Ⅹ和因子Ⅹa，低氧可誘導(dǎo)能直接激活因子Ⅹ物質(zhì)在膜表面表示，因子Ⅹa和Ⅸa與內(nèi)皮細(xì)胞結(jié)合可將凝血過程局限和定位于內(nèi)皮細(xì)胞表面以及抑制活化凝血因子參加循環(huán)；因子ⅩⅢ是內(nèi)皮細(xì)胞合成一個(gè)轉(zhuǎn)移酶，在鈣離子參加下，被凝血酶激活，ⅩⅢa能促進(jìn)纖維蛋白單體間相互連接，形成纖維蛋白多聚體。(三)VEC在凝血、抗凝及纖溶過程中作用血管內(nèi)皮細(xì)胞與臨床第11頁(yè)(2)纖溶酶原激活抑制物(PAI):VEC能合成與分泌PAI-1和PAI-2，但以PAI-1為主。內(nèi)毒素、IL-1、TNFα、凝血酶及類固醇激素等可刺激VEC合成PAI-1，分泌于血液和內(nèi)皮細(xì)胞外基質(zhì)中，與外連素結(jié)合而得到穩(wěn)定。(3)凝血酶活化纖溶抑制物(TAFI)：新近發(fā)覺VEC表面凝血酶調(diào)制蛋白與凝血酶形成復(fù)合物后，經(jīng)過酰解，使羧肽酶原B激活，強(qiáng)烈抑制體內(nèi)纖溶活性，所以羧肽酶原B又稱TAFI。(4)血小板活化因子(PAF)：VEC受刺激或受損產(chǎn)生PAF。PAF是一個(gè)強(qiáng)烈血小板活化劑，能促使VEC合成凝血酶、纖維蛋白，促使血小板釋放與粘附聚集，并使纖維蛋白與血小板連接。(5)血小板反應(yīng)蛋白：受刺激或受損內(nèi)皮細(xì)胞可產(chǎn)生，釋放后貯存在血小板α顆粒中。當(dāng)血小板活化時(shí)，釋放出來(lái)同血小板膜上糖蛋白Ⅱb／Ⅲa結(jié)合，促使血小板在血管損傷部位粘附與聚集。TSP還可致纖維蛋白、凝血酶生成，有利于止血。血管內(nèi)皮細(xì)胞與臨床第12頁(yè)2、VEC抗凝血特征(1)抗凝血酶Ⅲ(AT-Ⅲ)：AT-Ⅲ及其輔助因子肝素是血漿中最主要抗凝物質(zhì)。AT-Ⅲ抑制絲氨酸蛋白酶類，包含凝血酶、因子Ⅹa、ⅩⅢa、Ⅺa、Ⅸa等，也能抑制纖溶酶原、尿激酶、激肽釋放酶等。肝素是AT-Ⅲ輔助因子，可增強(qiáng)AT-Ⅲ與凝血酶親和力。(2)蛋白質(zhì)S:由內(nèi)皮細(xì)胞合成和分泌維生素K依賴性蛋白，它與內(nèi)皮細(xì)胞膜以及活化蛋白質(zhì)C(APC)結(jié)合形成附著在細(xì)胞表面復(fù)合物，從而輔助APC對(duì)因子Ⅴa及Ⅷa滅活，促進(jìn)纖維蛋白溶解。(3)凝血酶調(diào)制蛋白和蛋白C：凝血酶調(diào)制蛋白(TM)是內(nèi)皮細(xì)胞表面一個(gè)跨膜蛋白，與內(nèi)皮細(xì)胞表面凝血酶結(jié)合形成復(fù)合物，顯著加強(qiáng)凝血酶對(duì)蛋白C激活；因子Ⅴ結(jié)合到內(nèi)皮細(xì)胞表面也可加速蛋白C激活。血管內(nèi)皮細(xì)胞與臨床第13頁(yè)(4)組織因子路徑抑制物(TFPI)：TFPI是體內(nèi)惟一外源性凝血路徑抑制物。循環(huán)血液中TFPI主要由VEC產(chǎn)生。發(fā)揮抗凝作用主要靠游離TFPI。其作用是以因子Ⅹa依賴方式抑制Ⅶa／TF復(fù)合物和Ⅹa。機(jī)械性刺激(如血流切變應(yīng)力)及化學(xué)性刺激能促進(jìn)VEC合成與分泌TFPI。(5)蛋白聚糖：較為主要一個(gè)是硫酸乙酰肝素蛋白聚糖(HSPG)。蛋白聚糖對(duì)維持血管壁結(jié)構(gòu)完整性有主要作用。另外，微血管內(nèi)皮HSPG大多有抗凝活性，而大血管HSPG則無(wú)。含有抗凝活性HSPG中特定五糖結(jié)構(gòu)與AT-Ⅲ賴氨酸殘基相結(jié)合，同時(shí)Ⅱa經(jīng)過靜電吸引與HSPG結(jié)合，AT-Ⅲ與Ⅱa經(jīng)過精-絲氨酸結(jié)合，使Ⅱa及各種凝血因子滅活。(6)纖溶酶原激活物(PA)：PA包含組織型纖溶酶原激活物(t-PA)和尿激酶型纖溶酶原激活物(u-PA)，均為絲氨酸蛋白酶。t-PA是體內(nèi)纖溶酶原最主要激活物。在血漿中t-PA主要由血管內(nèi)皮細(xì)胞合成和分泌。血流切變力增高、應(yīng)激刺激、缺氧、酸中毒和腎上腺素等均可刺激VEC分泌t-PA。

血管內(nèi)皮細(xì)胞與臨床第14頁(yè)1、血小板與內(nèi)皮細(xì)胞間粘附當(dāng)血小板或內(nèi)皮細(xì)胞受到刺激致使粘附分子表示增強(qiáng)時(shí)，以血小板膜上細(xì)胞粘附分子(CAMs)為受體，以血漿中存在或由血小板分泌至血漿中細(xì)胞間粘附分子(ICAMs)或以細(xì)胞外基質(zhì)粘附分子(MAMs)為配體，發(fā)生生化反應(yīng)過程，促使粘附發(fā)生。ICAMs主要有纖維蛋白原(Fg)、FN和vWF；MAMs主要有FN、膠原、vWF和外連素(vitronectin)。2、白細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞間粘附正常時(shí)有少許白細(xì)胞粘附于內(nèi)皮細(xì)胞。當(dāng)白細(xì)胞和(或)內(nèi)皮細(xì)胞受到PAF、白三烯B4、TNF甲酰三肽(甲酰-甲硫氨酰-亮氨酰-苯丙氨酸)、佛波醇酯等因子刺激時(shí)，粘附分子表示增強(qiáng)，大量白細(xì)胞粘附于內(nèi)皮細(xì)胞。介導(dǎo)白細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞相互作用粘附分子三大家族：選擇素家族、免疫球蛋白家族、整合素家族。(四)VEC在血細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞間粘附作用血管內(nèi)皮細(xì)胞與臨床第15頁(yè)(五)VEC在管壁修復(fù)和重塑中作用1、促進(jìn)細(xì)胞增殖物質(zhì)(1)成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(FGF)：由內(nèi)皮細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞分泌。FGF是強(qiáng)烈結(jié)締組織細(xì)胞促生長(zhǎng)因子。在胚胎發(fā)育及血管生成中有主要作用，對(duì)組織損傷后修復(fù)有促進(jìn)作用。(2)血小板衍生生長(zhǎng)因子(PDGF)：血小板α顆粒中貯存PDGF是其主要起源外，內(nèi)皮細(xì)胞與平滑肌細(xì)胞也能合成、分泌PDGF。(3)轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子(TGF)：有TGF-α和TGF-β兩種。TGF-α與表皮生長(zhǎng)因子(EGF)有共同受體，可促進(jìn)平滑肌與上皮細(xì)胞生長(zhǎng)。單獨(dú)TGF-β主要作用是抑制細(xì)胞生長(zhǎng)與分化，但與EGF、PDGF協(xié)同作用下，能促進(jìn)平滑肌細(xì)胞生長(zhǎng)。其次還有內(nèi)皮素、血管擔(dān)心素Ⅱ均能促進(jìn)細(xì)胞增殖。血管內(nèi)皮細(xì)胞與臨床第16頁(yè)2、抑制細(xì)胞增殖物質(zhì)(1)肝素類蛋白聚糖：VEC和平滑肌細(xì)胞均可產(chǎn)生。其中主要是硫酸乙酰肝素，它能使血管平滑肌細(xì)胞保持靜止?fàn)顟B(tài)，抑制平滑肌細(xì)胞增殖。肝素與PDGF之間相反作用保持動(dòng)態(tài)平衡。血小板中含有分解硫酸乙酰肝素肝素酶，可破壞上述動(dòng)態(tài)平衡，增強(qiáng)PDGF作用。(2)降鈣素基因相關(guān)肽：血管壁肽能神經(jīng)所釋放神經(jīng)遞質(zhì)，是一個(gè)不依賴內(nèi)皮細(xì)胞強(qiáng)烈舒血管物質(zhì)，作用遲緩而持久，能抑制血管平滑肌細(xì)胞增殖，但可促進(jìn)EC增殖。另外，EDGF、PGI2、腎上腺髓質(zhì)素等也有抑制平滑肌細(xì)胞增殖作用。血管內(nèi)皮細(xì)胞與臨床第17頁(yè)正常時(shí)VEC產(chǎn)生氧自由基與腎上腺分泌一個(gè)血管通透性調(diào)整蛋白保持平衡，維持一定通透性。當(dāng)氧自由基產(chǎn)生過量時(shí)，首先過多地滅活血管通透性調(diào)整蛋白，另首先可直接損傷內(nèi)皮細(xì)胞，均使通透性升高。大多數(shù)炎癥介質(zhì)，如組胺、5-羥色胺、緩激肽(BK)及白三烯(leukotriene，LT)等及VEC產(chǎn)生血小板活化因子（PAF）作用于內(nèi)皮細(xì)胞膜上對(duì)應(yīng)受體，使細(xì)胞[Ca2+]i水平升高，改變內(nèi)皮細(xì)胞骨架蛋白結(jié)構(gòu)與功效，使內(nèi)皮細(xì)胞收縮、變圓，增大細(xì)胞間隙，從而增加通透性。而糖皮質(zhì)激素、血管加壓素、兒茶酚胺等可穩(wěn)定內(nèi)皮細(xì)胞骨架，增強(qiáng)內(nèi)皮細(xì)胞屏障功效，減輕炎癥介質(zhì)等升高通透性作用。(六)VEC通透性調(diào)整血管內(nèi)皮細(xì)胞與臨床第18頁(yè)二、血管內(nèi)皮細(xì)胞病理生理(一)VEC與動(dòng)脈粥樣硬化血漿中高水平LDL，尤其是氧化型LDL可使內(nèi)皮細(xì)胞發(fā)生輕度損傷，使脂質(zhì)輕易進(jìn)入內(nèi)皮，使內(nèi)皮活化生成活性氧，后者又可使脂質(zhì)氧化損傷血管內(nèi)皮，深入使內(nèi)皮功效發(fā)生改變而使大量脂質(zhì)進(jìn)入內(nèi)皮下；活化內(nèi)皮可產(chǎn)生一些粘附分子，如血管細(xì)胞粘附分子、細(xì)胞間細(xì)胞粘附分子1、2，這些粘附分子使血流中單核細(xì)胞與VEC發(fā)生粘附，并進(jìn)入內(nèi)皮下間隙；同時(shí)活化內(nèi)皮細(xì)胞還能合成一個(gè)對(duì)單核細(xì)胞有特異性趨化作用蛋白質(zhì)，稱單核細(xì)胞化學(xué)趨化蛋白1，可加速單核細(xì)胞之遷移過程，使與內(nèi)皮粘附單核細(xì)胞輕易經(jīng)過內(nèi)皮細(xì)胞間隙，遷移至內(nèi)皮下。內(nèi)皮功效障礙時(shí)，合成促凝和抗凝物質(zhì)平衡失調(diào)。如內(nèi)皮表面蛋白聚糖丟失，使內(nèi)皮抗凝作用減弱。纖溶酶原激活物合成不足，使內(nèi)膜表面形成微血栓不易溶解，有利于斑塊形成和發(fā)展。血管內(nèi)皮細(xì)胞與臨床第19頁(yè)高血壓時(shí)血管結(jié)構(gòu)和功效發(fā)生顯著改變，阻力血管基礎(chǔ)和ACh誘導(dǎo)EDRF釋放均顯著降低。而高血壓病人均發(fā)覺血漿ET-1水平較正常人高，其升高水平與高血壓水平呈正相關(guān)。ET縮血管反應(yīng)依賴于內(nèi)皮完整，高血壓時(shí)血管內(nèi)皮依賴性收縮增強(qiáng)。血管內(nèi)皮是否正常對(duì)于血管擔(dān)心度有一定調(diào)整作用。在高血壓時(shí)，ET／EDRF比值增大，血管舒縮機(jī)制失衡，內(nèi)皮對(duì)于平滑肌收縮抑制能力下降。伴隨年紀(jì)增加，這種抑制作用更降低，血管收縮占優(yōu)勢(shì)。ET能夠顯著刺激血管平滑肌增殖，引發(fā)高血壓，其機(jī)制與ET刺激原癌基因表示相關(guān)。(二)VEC與高血壓血管內(nèi)皮細(xì)胞與臨床第20頁(yè)VEC與心肌、腦梗死等許多血栓性疾病相關(guān)。在心肌缺血、腦缺血病人血漿和組織中ET濃度顯著增加，引發(fā)強(qiáng)烈縮血管反應(yīng)，造成心肌或者腦組織梗死。內(nèi)皮細(xì)胞損傷，功效障礙，釋放EDRF能力降低，分泌PGl2顯著降低。內(nèi)皮對(duì)5-HT、ADP或ACh等刺激不引發(fā)EDRF舒血管反應(yīng)，而經(jīng)過ET或直接作用引發(fā)冠脈或腦動(dòng)脈收縮。組織缺血另一個(gè)主要原因是破壞粥樣斑塊部位血栓形成，缺血性疾病病人血漿纖溶酶原激活抑制物（PAI）水平顯著升高，而t-PA、蛋白質(zhì)S、肝素樣物質(zhì)等合成和釋放降低與血栓性疾病發(fā)病率增加有顯著關(guān)系。(三)VEC與血栓性疾病血管內(nèi)皮細(xì)胞與臨床第21頁(yè)EDCF／ET和EDRF表示和分泌失衡在低氧性肺動(dòng)脈高壓發(fā)生中起主要作用。低氧能促進(jìn)ET-1在肺和肺血管中高水平表示，卻對(duì)體循環(huán)灌流血管中ET-1表示和影響不大，這與低氧可特異誘發(fā)肺血管收縮一致，提醒ET-1對(duì)低氧性肺血管收縮有主要作用。缺氧肺血管內(nèi)皮細(xì)胞eNOSmRNA水平顯著降低，可能造成缺氧時(shí)肺內(nèi)NO合成降低。缺氧損傷后肺血管對(duì)ACh和ATP等內(nèi)皮依賴舒張反應(yīng)敏感性和強(qiáng)度顯著減弱，硝普納非內(nèi)皮依賴舒張反應(yīng)也顯著減弱。肺血管中cGMP基礎(chǔ)含量以及ACh、ATP和硝普鈉所誘導(dǎo)cGMP含量顯著降低。NO舒血管作用減弱，縮血管作用增強(qiáng)，其原因可能因低氧抑制了肺血管平滑肌內(nèi)鳥苷酸環(huán)化酶活性所致。(四)VEC與肺動(dòng)脈高壓血管內(nèi)皮細(xì)胞與臨床第22頁(yè)伴隨年紀(jì)增加，老年人或動(dòng)物血管內(nèi)皮硫酸乙酰肝素含量顯著降低，因而AT—Ⅲ滅活凝血酶作用受到抑制。血漿中凝血因子Ⅴ、Ⅶ活性增高，這可能與血栓調(diào)整蛋白-蛋白C系統(tǒng)抗凝血活力下降相關(guān)。老年人血漿纖溶酶原激活抑制物（PAl）活性顯著高于青年人，而t-PA活性降低。由此可見，老年人機(jī)體內(nèi)皮細(xì)胞介導(dǎo)促凝作用增強(qiáng)，抗凝作用減弱，纖溶作用減弱，血小板粘附和聚集作用亢進(jìn)，血液處于高凝狀態(tài)，有利于血栓形成，這是老年人輕易發(fā)生心、腦血管意外主要原因之一。(五)VEC與血管老年性改變血管內(nèi)皮細(xì)胞與臨床第23頁(yè)在一些病理?xiàng)l件下，如革蘭陰性細(xì)菌敗血癥、革蘭陽(yáng)性細(xì)菌敗血癥，VEC能夠表示TF，從而開啟血管內(nèi)凝血過程。同時(shí)刺激內(nèi)皮釋放vWF，并使VEC凝血酶調(diào)制蛋白表示降低與PAl-1增加，這些改變均可促進(jìn)血管內(nèi)凝血發(fā)生或(與)發(fā)展。隨之VEC出現(xiàn)t-PA顯著增加，促進(jìn)纖溶酶原大量激活成為纖溶酶，出現(xiàn)繼發(fā)性纖溶。另外，白細(xì)胞與VEC粘附，粒細(xì)胞釋放大量活性氧和彈性蛋白酶，均可造成VEC損傷。病原體，如細(xì)菌、病毒可侵入VEC進(jìn)行繁殖，造成VEC損傷。DIC病人出現(xiàn)血栓性微血管病態(tài)，其特點(diǎn)是微血管血管內(nèi)皮細(xì)胞病變，從而造成微血栓形成。出現(xiàn)類DIC改變。其中部分病人PGI2合成酶mRNA表示顯著降低，PGI2合成降低，而TM、t-PA、PAI-1、vWF、P選擇素都有不一樣程度增加，這些改變提醒血栓性微血管病態(tài)過程中血管內(nèi)皮細(xì)胞受到激惹與損傷。(六)VEC與DIC血管內(nèi)皮細(xì)胞與臨床第24頁(yè)三、血管內(nèi)皮細(xì)胞藥理(一)調(diào)整PGI2與TXA2比值許多心血管疾病與PGI2與TXA2平衡失調(diào)相關(guān)。凡傾向于血栓形成原因均與TXA2生成增多或PGl2降低相關(guān)；而在出血性疾病中，則與PGI2生成增多或TXA2降低相關(guān)。用以下藥品調(diào)整PGl2與TXA2比值，有利于防治冠心病、心肌梗死、心律失常和高血壓等心腦血管疾病。(1)抑制環(huán)氧合酶：阿司匹林可抑制原生型環(huán)氧合酶和誘生型環(huán)氧合酶，阻斷環(huán)加氧酶路徑產(chǎn)物形成。臨床用小劑量阿司匹林治療心肌梗死、不穩(wěn)定心絞痛、妊娠高血壓、缺血性腦血管病、血栓性疾病等。吲哚美辛、布洛芬、苯磺唑酮與阿司匹林作用相同。

血管內(nèi)皮細(xì)胞與臨床第25頁(yè)(2)抑制TXA2合成酶：當(dāng)前已發(fā)覺咪唑類衍生物(如二氯胺咪唑、SQ80388等)、吡啶類衍生物(如OKY-1555、OKY-1581等)、前列腺素類衍生物(PTA2、9、11-偶氮前列腺烯酸)、達(dá)唑氧苯(dazoxiben)及肼苯達(dá)嗪等均可抑制TXA2合成。如達(dá)唑氧苯選擇性抑制TXA2合成酶，主要作為抗凝藥用于臨床。(3)TXA2拮抗劑：磺曲苯(sulotroban)為磺胺衍生物，直接拮抗TXA2作用，抗血小板聚集，延長(zhǎng)出血時(shí)間。(4)PGI2類似物：臨床上已使用性質(zhì)穩(wěn)定PGl2類似物。Iloprost是PGI216-甲基，18-乙炔類似物。含有與PGI2等強(qiáng)度抑制血小板聚集和擴(kuò)張心血管作用。Cicaprost含有和Iloprost相同內(nèi)在活性，但擴(kuò)張血管降低血壓和抑制血小板聚集作用更強(qiáng)。依前列醇鈉、前列地爾和利馬前列素等均為PGI2類似物。血管內(nèi)皮細(xì)胞與臨床第26頁(yè)

(二)影響EDRF／NO合成釋放血管舒縮狀態(tài)是體內(nèi)舒血管物質(zhì)(如PGI2、EDRF／NO、CGRP等)和縮血管物質(zhì)(如ET、血管擔(dān)心素、NA、升壓素等)抗衡結(jié)果。VEC受損，NO基礎(chǔ)釋放降低，可使血壓連續(xù)升高，出現(xiàn)高血壓；婦科病子癇前期腎小球及臍VEC病變，NO釋放降低，伴有高血壓。冠心病、動(dòng)脈粥樣硬化、肺動(dòng)脈高壓和高血脂癥均伴有VEC釋放EDRF／NO障礙。但在中毒性休克時(shí)，細(xì)菌內(nèi)毒素作用于巨噬細(xì)胞、VEC與血管平滑肌細(xì)胞對(duì)應(yīng)受體，誘導(dǎo)iNOS基因表示，產(chǎn)生大量NO，引發(fā)低血壓。以下藥品可影響EDRF／NO釋放：1、L-精氨酸：合成NO特異化學(xué)前體。2、NO供體：硝酸甘油、硝普鈉等擴(kuò)血管作用是它們釋放NO結(jié)果。3、NOS抑制劑。血管內(nèi)皮細(xì)胞與臨床第27頁(yè)(三)降低ET效應(yīng)正常血漿ET水平很低，而在高血壓、肺高壓、冠心病、心肌梗死、急性腎功效衰竭和蛛網(wǎng)膜下腔出血等病人血漿中ET