鎮(zhèn)痛藥Analgesics

鎮(zhèn)痛藥專題培訓1/56

一．介紹

使疼痛減輕或消除藥品。又因為都作用于阿片受體，鎮(zhèn)痛藥:是一類經(jīng)過作用于阿片受體(Opioidceptors)，對痛覺中樞有選擇性抑制作用，因為有一定麻醉作用及成癮性，被稱作麻醉性鎮(zhèn)痛藥（NarcoticAnalgesics）。統(tǒng)稱為阿片類鎮(zhèn)痛藥。鎮(zhèn)痛藥專題培訓2/56疼痛猛烈疼痛使病人感覺痛苦危及生命血壓降低，呼吸衰竭，甚至造成休克

作用于身體傷害性刺激,在腦內(nèi)反應保護性警覺機能許多疾病常見癥狀鎮(zhèn)痛藥專題培訓3/56鎮(zhèn)痛藥對痛覺中樞有選擇性抑制作用，使疼痛減輕或消除藥品不影響意識不干擾神經(jīng)沖動傳導不影響觸覺及聽覺等銳痛，作用強鎮(zhèn)痛藥專題培訓4/56解熱鎮(zhèn)痛藥與嗎啡類鎮(zhèn)痛藥作用比較解熱鎮(zhèn)痛藥嗎啡類鎮(zhèn)痛藥作用部位主要在外周嗎啡受體鎮(zhèn)痛強度中等程度慢性鈍痛，如：牙痛、頭痛、神經(jīng)痛、關(guān)節(jié)痛、肌肉痛及月經(jīng)痛等。外傷性或創(chuàng)傷性劇痛及內(nèi)臟平滑肌絞痛。耐受性不易產(chǎn)生易產(chǎn)生成癮性不易產(chǎn)生易產(chǎn)生鎮(zhèn)痛藥專題培訓5/56

缺點：麻醉性鎮(zhèn)痛藥（NarcoticAnalgesics)“連續(xù)使用后易產(chǎn)生身體依賴性、能成癮癖藥品”聯(lián)合國國際麻醉藥品管理局列為管制藥品毒品（嗎啡、可卡因、大麻…）鎮(zhèn)痛藥專題培訓6/56

珍愛生命，拒絕毒品毒品可刺激大腦皮層產(chǎn)生欣快感及視、聽、觸等幻覺用藥后極短時間，可產(chǎn)生“毒癮”大劑量使用則可刺激脊髓造成驚厥整個神經(jīng)系統(tǒng)抑制呼吸衰竭而死亡鎮(zhèn)痛藥專題培訓7/56二、分類

依據(jù)阿片與阿片受體相互作用關(guān)系（混合型激動-拮抗劑）：鎮(zhèn)痛藥可分為：1．阿片受體激動劑：2．阿片受體部分激動劑3．阿片受體拮抗劑：哌替啶嗎啡烯丙嗎啡納絡(luò)酮納曲酮鎮(zhèn)痛藥專題培訓8/56依據(jù)藥品起源能夠把鎮(zhèn)痛藥分為以下幾類1．嗎啡及其結(jié)構(gòu)改造衍生物：2．合成類鎮(zhèn)痛藥：3．半合成鎮(zhèn)痛藥：4．內(nèi)源性阿片樣肽類：內(nèi)啡肽2種腦啡肽：通常稱為阿片樣肽類美沙酮哌替啶嗎啡埃托啡α-、β-、γ-內(nèi)啡肽和強啡肽鎮(zhèn)痛藥專題培訓9/56三.嗎啡及其結(jié)構(gòu)改造衍生物Morphine最早應用鎮(zhèn)痛藥，（一）嗎啡從阿片中提取。Opium含大量生物堿、三萜類和甾類等復雜成份已知Opium中最少含有25種生物堿Morphine鎮(zhèn)痛藥Codeine鎮(zhèn)咳藥蒂巴因埃托啡及納洛酮合成原料。鎮(zhèn)痛藥專題培訓10/56１．結(jié)構(gòu)鎮(zhèn)痛藥專題培訓11/56①分子中有5個手性碳

C5、C6、C9、C13、C14，（5R,6S,9R,13S,14R）(-)-Morphine

有十六個旋光異構(gòu)體天然嗎啡為左旋結(jié)構(gòu)特點鎮(zhèn)痛藥專題培訓12/56②五環(huán)稠合而成鋼性分子五環(huán)相互牽制空間結(jié)構(gòu)呈“T”形。相對固定ⅰ其中D環(huán)為椅式,C環(huán)為船式二者呈反式構(gòu)型，相對固定ABE環(huán)組成一個近似平面，D環(huán)處于平面前方，C環(huán)處于平面后方。鎮(zhèn)痛藥專題培訓13/56與C5、C6、C14氫呈順式構(gòu)型，ⅲ6–α羥基處于平伏鍵。

構(gòu)型改變不但造成作用降低或消失,(+)-Morphine已被合成，與C4、C5氧橋為反式構(gòu)型。

ⅱC9～C13乙胺鏈Morphine及阿片類鎮(zhèn)痛藥鎮(zhèn)痛活性與其立體結(jié)構(gòu)嚴格相關(guān)，甚至會產(chǎn)生不一樣作用。無鎮(zhèn)痛及其它生理活性。

鎮(zhèn)痛藥專題培訓14/56③嗎啡主要官能團A環(huán)上酚羥基C環(huán)上烯醇羥基酸性D環(huán)叔胺N原子堿性兩性物質(zhì)(堿性稍強,能與酸成穩(wěn)定鹽)藥用鹽酸鹽[M]?HCl?3H2OA環(huán)上酚羥基E環(huán)上醚鍵使苯環(huán)活化

表現(xiàn)為C2電子云密度增大，使嗎啡易氧化變質(zhì)。鎮(zhèn)痛藥專題培訓15/562．性質(zhì)①還原性（易氧化）原因：ⅰC3-OH和C4-O-，使C2電子云密度增大。ⅱ叔胺N原子易氧化氧氣\日光\Fe3＋\紫外線照射等可促進該氧化反應，并與pH值相關(guān)。pH4穩(wěn)定，中性或堿性條件下Morphine及其鹽類易氧化。鎮(zhèn)痛藥專題培訓16/56選擇中性玻璃調(diào)整PH3—5充氮氣加抗氧劑加EDTA-2Na加防腐劑對氯間甲酚鎮(zhèn)痛藥專題培訓17/56②判別：

酚羥基反應：

（1）加FeCl3試液呈藍色。

（2）加鐵氰化鉀－FeCl3試液顯藍綠色。生物堿呈色反應：

（1）甲醛—硫酸反應：呈紫紅色。（2）鉬硫酸試液反應：紫色到藍色終為綠色（3）亞硒酸-硫酸，黃綠-綠

鎮(zhèn)痛藥專題培訓18/56氧橋反應：與HCl或H3PO4加熱，氧橋斷裂，脫水重排，生成阿撲嗎啡（去水嗎啡），最終氧化成醌。Appomorphine應：避光、密閉保留;注射液新鮮配制;調(diào)pH3.0;加抗氧劑；充氮氣或CO2;棕色玻璃鎮(zhèn)痛藥專題培訓19/563．作用及臨床應用

①鎮(zhèn)痛劇痛，癌癥疼痛創(chuàng)口內(nèi)臟絞痛等②麻醉前給藥

Morphine經(jīng)過與阿片受體作用而產(chǎn)生鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)咳、鎮(zhèn)靜等作用。鎮(zhèn)痛藥專題培訓20/564.缺點①易成癮性②抑制呼吸中樞③結(jié)構(gòu)復雜④不穩(wěn)定嗎啡結(jié)構(gòu)修飾：Morphine結(jié)構(gòu)改造衍生物簡化嗎啡結(jié)構(gòu)母核：鎮(zhèn)痛藥合成代用具（合成類鎮(zhèn)痛藥）人們經(jīng)過修飾和簡化Morphine結(jié)構(gòu)尋求：鎮(zhèn)痛藥專題培訓21/56（二）嗎啡結(jié)構(gòu)改造衍生物①酚羥基烴基化

1．嗎啡結(jié)構(gòu)改造鎮(zhèn)痛藥專題培訓22/56②3位酚羥基、6位醇羥基乙?；?7位N上取代基改變作用比Morphine強，毒性約５～１０倍，成癮性更大，禁用麻醉藥品

苯乙基嗎啡６倍于Morphine

烯丙嗎啡（那諾啡）較弱鎮(zhèn)痛作用，較強拮抗Morphine中樞抑制作用。臨床上用作Morphine中毒解救藥鎮(zhèn)痛藥專題培訓23/56④7、8位雙鍵飽和，6位羥基氧化成酮

羥考酮10倍于Morphine毒性易強氫可酮3~5倍于Morphine毒性大納絡(luò)酮嗎啡拮抗劑拮抗作用是烯丙嗎啡7倍毒性小，無成癮性。解毒藥、工具藥納曲酮嗎啡拮抗劑拮抗作用是納絡(luò)酮2~3倍，作用時間延長，也是專一性拮抗劑。鎮(zhèn)痛藥專題培訓24/56⑤在C6和C14間引入橋鏈，7位取代RR1X最突出鎮(zhèn)痛藥，鎮(zhèn)痛效力是Morphine1萬倍，同時也是研究阿片受體工具藥埃托啡乙烯基橋鏈還原得到，作用比埃托啡更強，副作用亦小，晚期癌癥用烯丙基取代,雙重作用,效力為Morphine100倍,成癮性低,副作用小，癌癥疼痛用專一拮抗劑,為納絡(luò)酮1.5倍,時間延長。Morphine成癮患者治療（脫癮）長期有效拮抗性鎮(zhèn)痛藥,作用是Morphine30倍,時間2倍,未發(fā)覺成癮性和顯著副作用,晚期癌癥和術(shù)后最理想鎮(zhèn)痛藥。鎮(zhèn)痛藥專題培訓25/562．結(jié)構(gòu)改造代表藥品①磷酸可待因CodeinePhosphate

體內(nèi)約為嗎啡20％，體外約0.1％臨床用于鎮(zhèn)痛（中度疼痛）和鎮(zhèn)咳（最有效之一）輕度成癮性。嗎啡酚羥基甲基化，無FeCl3呈色較嗎啡穩(wěn)定性好甲醛—硫酸反應：紫紅色（與嗎啡同）鎮(zhèn)痛藥專題培訓26/56②鹽酸阿樸嗎啡ApomorphineHydrochloride

叔胺N原子，與HCl成鹽鄰二酚羥基，易氧化興奮嘔吐中樞，適于食物中毒而又不宜洗胃患者嗎啡脫水重排產(chǎn)物催吐藥鎮(zhèn)痛藥專題培訓27/56③鹽酸納洛酮NaloxoneHydrochloride

叔胺N原子，與酸成鹽含有酚羥基，加FeCl3試液，淡藍紫色阿片受體純拮抗劑Morphine類藥品中毒解毒劑。研究阿片受體功效主要工具藥。鎮(zhèn)痛藥專題培訓28/56四．合成類鎮(zhèn)痛藥

人們在尋找鎮(zhèn)痛藥時，首先是對Morphine進行結(jié)構(gòu)改造，另首先是簡化Morphine結(jié)構(gòu)母核。

前人有計劃地打開MorphineA、B、C、D、E環(huán)，人工合成了許多Compounds，從中發(fā)覺了以下幾類Analgesics人工代用具。鎮(zhèn)痛藥專題培訓29/56(一)合成類鎮(zhèn)痛藥結(jié)構(gòu)類型打開嗎啡B、C、E環(huán)，保留A、D環(huán)1.苯基哌啶類鎮(zhèn)痛藥專題培訓30/562.氨基酮類（或苯基丙胺類）保留嗎啡A環(huán)開鏈化合物

鎮(zhèn)痛藥專題培訓31/563.嗎啡烴類（或嗎啡喃類）E環(huán)打開，保留A、B、C、D環(huán)，鎮(zhèn)痛藥專題培訓32/564．苯嗎喃類（也稱苯并嗎啡烷類）立體結(jié)構(gòu)與Morphine相同，作用好打開C、E環(huán)，保留A、B、D環(huán)鎮(zhèn)痛藥專題培訓33/56（二）合成類鎮(zhèn)痛藥代表藥品1.鹽酸哌替啶

度冷丁Dolantin易吸濕，見光易變質(zhì)，密閉保留。化學名：1－甲基－4－苯基－4－哌啶甲酸乙酯

鎮(zhèn)痛藥專題培訓34/56⑴叔胺N原子，游離堿能與苦味酸成鹽⑵酯鍵因為空間位阻，較穩(wěn)定，長時間加熱水解。pH4最穩(wěn)定。⑶游離堿熔點低30~31℃，具揮發(fā)性⑷與甲醛硫酸試液呈橙紅色

鎮(zhèn)痛藥專題培訓35/56合成鎮(zhèn)痛藥專題培訓36/56肝臟代謝主要代謝方式---水解、去甲基產(chǎn)物：哌替啶酸、去甲哌替啶和去甲哌替啶酸與葡萄糖醛酸結(jié)合經(jīng)腎臟排泄鎮(zhèn)痛藥專題培訓37/56

μ阿片受體激動劑，作用約為Morphine1/5～1/8，起效快，作用時間短。①能透過胎盤，也隨乳汁分泌②有成癮性缺點：臨床上用于各種劇痛止痛、新生兒分娩鎮(zhèn)痛。鎮(zhèn)痛藥專題培訓38/562．鹽酸美沙酮鹽酸美散酮4，4-二苯基-6-二甲氨基-3-庚酮鹽酸鹽具旋光性,左旋>右旋,藥用消旋體鎮(zhèn)痛藥專題培訓39/56①羰基位阻大，穩(wěn)定，不與羰基試劑反應。

②生物堿沉淀反應與苦味酮生成沉淀與甲基橙1:1生成黃色沉淀各種劇痛，并有顯著鎮(zhèn)咳作用。形成類似嗎啡空間構(gòu)象,作用強于嗎啡用于海洛因成癮戒除治療毒性大,有效劑量與中毒劑量靠近,安全度?。摪a療法）。

鎮(zhèn)痛藥專題培訓40/56①叔胺氮，藥用鹽酸鹽3．鹽酸噴他佐辛（鎮(zhèn)痛新）

②酚羥基，F(xiàn)eCl3液顯黃色③不飽和烯鍵，KMnO4褪色·HCl鎮(zhèn)痛藥專題培訓41/56作用于κ型受體，阿片受體部分激動劑，大劑量時輕度拮抗Morphine。鎮(zhèn)痛，作用為Morphine1/3，為Dolantin3倍。副作用小，成癮性小。鎮(zhèn)痛藥專題培訓42/56五．阿片類鎮(zhèn)痛藥作用機制研究(一)空間結(jié)構(gòu)特征鎮(zhèn)痛藥專題培訓43/561.都有一個平坦芳環(huán)結(jié)構(gòu)2.都有一個堿性中心，堿性中心和平坦結(jié)構(gòu)在同一平面。3.含有哌啶和類似哌啶空間結(jié)構(gòu)和受體對應部位以范德華力結(jié)合生理PH與質(zhì)子形成正電荷中心,與受體陰離子部位以靜電引力結(jié)合苯環(huán)以直立鍵連于哌啶環(huán)4位，哌啶環(huán)為椅式，烴基部分（乙胺鏈）突出于平面前方，方便于與受體空穴部位相嵌合鎮(zhèn)痛藥專題培訓44/56(二)阿片受體模型學說平坦區(qū)空穴電荷中心1.三點作用模型圖像嗎啡與阿片受體結(jié)合模型鎮(zhèn)痛藥專題培訓45/56(三)內(nèi)源性鎮(zhèn)痛物質(zhì)研究

研究證實，阿片受體有μ、κ、δ、σ四種亞型，作用強度為μ>κ>δ嗎啡是μ、κ、δ三種受體激動劑，阿片受體發(fā)覺提醒腦內(nèi)可能存在內(nèi)源性鎮(zhèn)痛物質(zhì)。

首先發(fā)覺了腦啡肽：亮氨酸腦啡肽、甲硫氨酸腦啡肽，其分布以及和阿片受體結(jié)合后產(chǎn)生嗎啡樣作用一致。至今已發(fā)覺20各種，統(tǒng)稱腦啡肽。鎮(zhèn)痛藥專題培訓46/56腦啡肽74年發(fā)覺在腦內(nèi)分布與阿片受體分布相同與阿片受體結(jié)合后產(chǎn)生Morphine樣作用現(xiàn)發(fā)覺與嗎啡作用相同肽類20各種，統(tǒng)稱內(nèi)啡肽。因成癮性、穩(wěn)定性問題，未能用于臨床鎮(zhèn)痛藥專題培訓47/56

嗎啡受體研究推進了鎮(zhèn)痛藥研究：認為尋找專屬性κ型受體激動劑能夠得到無成癮性鎮(zhèn)痛藥；專屬性μ1受體激動劑也是高效非成癮性鎮(zhèn)痛藥。谷氨酸受體、乙酰膽堿受體、神經(jīng)肽受體作為新作用靶點，進行研究。鎮(zhèn)痛藥專題培訓48/56鎮(zhèn)痛藥專題培訓49/56五、阿片受體模型平坦芳環(huán)堿性中心堿性中心和平坦結(jié)構(gòu)在同一平面上有哌啶類空間結(jié)構(gòu)烴基突出于平面