第四章染色體病中國(guó)醫(yī)科大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)教研室染色體病專題培訓(xùn)第1頁(yè)2染色體病專題培訓(xùn)第2頁(yè)3本章重點(diǎn)內(nèi)容提醒染色體數(shù)目畸變:

三倍體、四倍體、非整倍體及其原因；結(jié)構(gòu)畸變：各類型縮寫符號(hào)；缺失、易位簡(jiǎn)式、詳式描述；平衡易位攜帶者，羅氏易位；三體綜合征（21、18、13）漢字、英文名稱、主要臨床表現(xiàn)、核型、發(fā)病機(jī)制；5p-綜合征；性染色體異常綜合征：漢字、英文名稱、主要臨床表現(xiàn)、核型、發(fā)病機(jī)制；Lyon假說(shuō)、X染色質(zhì)、X染色體失活證據(jù)、Y染色質(zhì)、核性別；脆性X染色體、脆性位點(diǎn)、脆性X染色體綜合征染色體病專題培訓(xùn)第3頁(yè)4

染色體是基因載體，平均每條染色體包含上千個(gè)基因。染色體數(shù)目和結(jié)構(gòu)穩(wěn)定是維持遺傳穩(wěn)定性基礎(chǔ)。

染色體異?？稍斐稍S多基因增減，嚴(yán)重者可造成死胎或流產(chǎn)。能存活到出生可發(fā)生多器官、系統(tǒng)受累染色體?。ㄒ喾Q染色體異常綜合征），或成為外表正常但攜帶異常染色體平衡易位攜帶者，其攜帶異常染色體會(huì)影響后代。

染色體病專題培訓(xùn)第4頁(yè)5

當(dāng)前已報(bào)道人類染色體異常已超出10000種，染色體異常綜合征超出100種。約50%早期流產(chǎn)胎兒含有染色體異常；人類新生兒中染色體異常發(fā)生率為0.5%-1%；人群中外表正常但攜帶異常染色體百分比為0.25%-0.47%。

染色體病已成為較常見(jiàn)且危害嚴(yán)重疾病。所以，認(rèn)識(shí)正常染色體特征及其研究主要技術(shù)、染色體異常類型及機(jī)理、進(jìn)而掌握染色體病特征、發(fā)生機(jī)理以及診療和咨詢標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)醫(yī)學(xué)生而言意義重大。染色體病專題培訓(xùn)第5頁(yè)6

第一節(jié)染色體研究方法

一、常規(guī)染色體制備

染色體病專題培訓(xùn)第6頁(yè)7

RPMI1640培養(yǎng)基+15%小牛血清+植物血凝素=5ml370C，培養(yǎng)68hr

加秋水仙素，培養(yǎng)2~4hr（抑制細(xì)胞分裂）搜集細(xì)胞離心，去上清液（1000rpm/10min）低滲處理，0.075MKCI，370C，25min

預(yù)固定，甲醇：冰醋酸=3：1

離心，去上清液（1000rpm/10min）重復(fù)固定三次制片，染色，觀察，染色體分析正常人外周血或細(xì)胞染色體病專題培訓(xùn)第7頁(yè)8染色體病專題培訓(xùn)第8頁(yè)9二、染色體形態(tài)學(xué)和顯帶技術(shù)

1.染色體形態(tài)學(xué)及非顯帶核型識(shí)別

1）染色體形態(tài)：在染色體狹窄處是著絲粒(centromere,cen),將染色體分為短臂(p)和長(zhǎng)臂(q)。中央著絲粒染色體,cen位于染色體1/2處；亞中著絲粒染色體,cen位于染色體5/8處；近端著絲粒染色體,cen位于染色體7/8處。染色體病專題培訓(xùn)第9頁(yè)10端粒Sisterchromatids隨體染色體病專題培訓(xùn)第10頁(yè)11端粒：位于染色體兩端是一個(gè)蛋白-DNA結(jié)構(gòu)，含有TTAGGG六核苷酸重復(fù)延伸序列，其長(zhǎng)短與細(xì)胞壽命相關(guān)。作用：保護(hù)染色體不被降解；預(yù)防染色體末端融合，。隨體：位于近端著絲粒染色體（13～15，21、22）短臂末端介細(xì)絲連接球狀小體。細(xì)絲部位是rDNA基因所在部位，轉(zhuǎn)錄rRNA進(jìn)而形成核仁。染色體病專題培訓(xùn)第11頁(yè)122）非顯帶核型（Karyotype）識(shí)別

核型：將一個(gè)體細(xì)胞中全套染色體按一定方式排列起來(lái)所組成圖像。

1960年在美國(guó)丹佛召開(kāi)首屆國(guó)際細(xì)胞遺傳學(xué)會(huì)議，討論并確定了正常人核型基本特征，即丹佛體制。將人類染色體按照大小和著絲粒位置分為23對(duì)，7個(gè)組。1-22對(duì)為常染色體，剩下一對(duì)與性別決定相關(guān)，為性染色體，X,Y。

A組：1~3大B組：4、5大

C組：6~12+X中D組：13~15中

E組：16~18小F組：19、20小

G組：21、22+Y最小染色體病專題培訓(xùn)第12頁(yè)13染色體病專題培訓(xùn)第13頁(yè)14染色體病專題培訓(xùn)第14頁(yè)15

核型描述

染色體總數(shù)，性染色體

正常男性：46

，XY

正常女性：46，XX

對(duì)標(biāo)本染色體進(jìn)行檢驗(yàn)分析，稱為核型分析。染色體病專題培訓(xùn)第15頁(yè)162、染色體顯帶技術(shù)

簡(jiǎn)單Giemsa染色將全部染色體染成同一個(gè)顏色，采取該技術(shù)，僅能較準(zhǔn)確地甄別少數(shù)幾條染色體，更無(wú)法發(fā)覺(jué)染色體結(jié)構(gòu)畸變，學(xué)者們建立了染色體顯帶技術(shù)。染色體顯帶：經(jīng)不一樣方法處理染色體，經(jīng)染色后使染色體在縱軸上顯示明、暗或著色深、淺相間橫紋即顯帶（Banding）。這種帶對(duì)每一條染色體都是獨(dú)特，可區(qū)分和確認(rèn)每一條染色體。染色體病專題培訓(xùn)第16頁(yè)1717（1）Q顯帶（Qbanding）

1968年瑞典細(xì)胞化學(xué)家Caspersson等首先應(yīng)用熒光染料氮芥喹因（quinacrinemustard,QM）處理染色體后，在熒光顯微鏡下可見(jiàn)每條染色體展現(xiàn)明暗相間、寬窄不一樣帶紋，稱為Q帶。優(yōu)點(diǎn)：性能穩(wěn)定，顯帶效果好；缺點(diǎn)：熒光衰退較快，需及時(shí)觀察、分析或照像保留。1）主要幾個(gè)顯帶技術(shù)染色體病專題培訓(xùn)第17頁(yè)18Q-顯帶：熒光顯帶染色體病專題培訓(xùn)第18頁(yè)19

（2）G-顯帶（Gbanding）將染色體標(biāo)本先用胰酶或熱、堿等預(yù)處理后再行Giemsa染色，可取得深淺相間帶紋，稱為G顯帶,其帶紋與Q帶相同。在光學(xué)顯微鏡下，Q顯帶所顯示亮帶染成深色，而暗帶則染成淺色。優(yōu)點(diǎn)：方法簡(jiǎn)單，帶紋清楚，標(biāo)本可長(zhǎng)久保留，用普通顯微鏡即可分析。

最慣用染色體顯帶技術(shù)。染色體病專題培訓(xùn)第19頁(yè)20G顯帶深染帶，富含AT，富含長(zhǎng)分散DNA序列（longinterspersedsequence，LINES）是DNA重復(fù)區(qū)域，不編碼表示基因。

G顯帶淺帶，富含GC，含有許多轉(zhuǎn)錄基因。這種DNA在間期核中展現(xiàn)較為伸展?fàn)顟B(tài)。除轉(zhuǎn)錄基因外，它含有短分散DNA序列（shortinterspersedDNAsequence，SINES）。包含Alu序列。染色體上大多數(shù)斷裂點(diǎn)和重排發(fā)生在淺染帶。染色體病專題培訓(xùn)第20頁(yè)21染色體病專題培訓(xùn)第21頁(yè)2246,XY染色體病專題培訓(xùn)第22頁(yè)2346,XX染色體病專題培訓(xùn)第23頁(yè)24G顯帶核型染色體病專題培訓(xùn)第24頁(yè)25（3）其它顯帶技術(shù)：R顯帶：反G帶。能夠?qū)⑷旧w末端顯示為易于識(shí)別深帶，對(duì)于研究染色體末端缺失或重排尤其有用C顯帶：亦稱著絲粒顯帶。特異顯示著絲粒和副縊痕處組成型異染色質(zhì)，并使Y染色體長(zhǎng)臂末端著色。N顯帶：特異顯示近端著絲粒染色體核仁組織區(qū)。染色體病專題培訓(xùn)第25頁(yè)26R顯帶：染色體末端染色體病專題培訓(xùn)第26頁(yè)27C顯帶：著絲粒顯帶染色體病專題培訓(xùn)第27頁(yè)28N顯帶：特異顯示近端著絲粒染色體染色體病專題培訓(xùn)第28頁(yè)29相關(guān)術(shù)語(yǔ)：界標(biāo)（landmark)：每條染色體上穩(wěn)定存在并含有顯著形態(tài)學(xué)特征指標(biāo)，如著絲粒、端粒、一些恒定存在帶等。區(qū)（region):兩個(gè)相鄰界標(biāo)之間區(qū)域。帶（band)：染色體均由一系列序貫帶組成。

2）顯帶染色體描述染色體病專題培訓(xùn)第29頁(yè)30G-banding界標(biāo)區(qū)和帶描述內(nèi)容染色體號(hào)臂符號(hào)區(qū)號(hào)帶號(hào)染色體病專題培訓(xùn)第30頁(yè)31三、人類細(xì)胞遺傳學(xué)技術(shù)進(jìn)展

1.染色體高分辨顯帶

常規(guī)G顯帶中用于分析染色體源于分裂中期細(xì)胞，因高度螺旋化而縮短，每套單倍體僅可顯示約320條帶。

高分辨顯帶：應(yīng)用細(xì)胞分裂同時(shí)化等技術(shù)，可從早中期、前中期或晚前期細(xì)胞取得更長(zhǎng)、帶紋更豐富染色體，每套單倍體染色體展現(xiàn)出550～850條或更多帶紋。這些帶紋是由320條帶細(xì)分而成亞帶或次亞帶，有利于發(fā)覺(jué)更細(xì)微異常，并使染色體斷裂定位更準(zhǔn)確。染色體病專題培訓(xùn)第31頁(yè)32高分辨顯帶染色體病專題培訓(xùn)第32頁(yè)33

微細(xì)胞遺傳學(xué)（microcytogenetics）：是利用人類高分辨染色體顯帶技術(shù)，研究染色體細(xì)微結(jié)構(gòu)及其改變后遺傳效應(yīng)科學(xué)。如：Down綜合征即21-三體，實(shí)質(zhì)主要包括21q22.3這一微小關(guān)鍵片段。染色體病專題培訓(xùn)第33頁(yè)34

2.分子細(xì)胞遺傳學(xué)

（1）熒光原位雜交（Fluorescenceinsituhybridization，F(xiàn)ISH）

FISH將細(xì)胞遺傳學(xué)和分子遺傳學(xué)方法相結(jié)合，是分子細(xì)胞遺傳學(xué)技術(shù)。

基本原理：應(yīng)用Digoxyginin或Biotin標(biāo)識(shí)探針DNA，變性成單鏈后，與變性后染色體或細(xì)胞核靶DNA雜交。在熒光顯微鏡下觀察并統(tǒng)計(jì)結(jié)果。染色體病專題培訓(xùn)第34頁(yè)35FISH熒光標(biāo)識(shí)DNA探（200-500kb）染色體病專題培訓(xùn)第35頁(yè)36

應(yīng)用：基因定位基因擴(kuò)增檢測(cè)染色體數(shù)目和結(jié)構(gòu)異常，進(jìn)行遺傳病診療和產(chǎn)前診療。染色體病專題培訓(xùn)第36頁(yè)37染色體病專題培訓(xùn)第37頁(yè)38基因定位染色體病專題培訓(xùn)第38頁(yè)39

（2）DNA纖維熒光原位雜交：首先在載玻片上制備DNA纖維，然后進(jìn)行FISH。與常規(guī)FISH相比，其優(yōu)點(diǎn)是精度高。用于人類基因組物理圖譜繪制，染色質(zhì)結(jié)構(gòu)分析等。（3）染色體涂染：用熒光染料標(biāo)識(shí)整條染色體或特定染色體區(qū)段DNA，若同時(shí)使用不一樣顏色標(biāo)識(shí)探針進(jìn)行涂染，可將同一核型中染色體染成不一樣顏色，清楚顯示易位所形成衍生染色體、乃至于更復(fù)雜染色體重排起源。對(duì)于分析隱型或復(fù)雜型易位、腫瘤細(xì)胞核型、基因定位等含有主要價(jià)值。染色體病專題培訓(xùn)第39頁(yè)40染色體涂染（單一顏色）染色體病專題培訓(xùn)第40頁(yè)41染色體涂染（24種顏色）染色體病專題培訓(xùn)第41頁(yè)42

（4）比較基因組雜交：從染色體整體或帶水平對(duì)不一樣基因組DNA序列拷貝數(shù)差異進(jìn)行檢測(cè)和定位。用于研究常規(guī)顯帶分析不易澄清腫瘤相關(guān)染色體改變?nèi)珉p微體、標(biāo)識(shí)染色體等，并可準(zhǔn)確檢測(cè)染色體三體、單體或片段拷貝數(shù)改變等異常，實(shí)現(xiàn)對(duì)先天畸形、自然流產(chǎn)等疾病診療。（5）基因芯片檢測(cè)CNV(拷貝數(shù)變異)，微缺失，微重復(fù)染色體病專題培訓(xùn)第42頁(yè)43第二節(jié)染色體變異與多態(tài)性一、概念：染色體多態(tài)性：正常人群中染色體形態(tài)微小變異。二、染色體多態(tài)類型

1.染色體長(zhǎng)度差異

2.隨體：出現(xiàn)率、大小、形態(tài)等

3.副縊痕：有沒(méi)有、寬窄等

4.Q、G、C帶多態(tài)：帶寬窄、形態(tài)等染色體病專題培訓(xùn)第43頁(yè)44三、染色體多態(tài)特點(diǎn)及意義：

1.以孟德?tīng)柗绞絺鬟f，在家系中含有恒定性；

2.集中于富含高度重復(fù)DNA組成型異染色質(zhì)中；

3.普通沒(méi)有顯著異常或病理學(xué)意義，但在遺傳分析、基因定位、親權(quán)判定和人類學(xué)研究上含有主要價(jià)值。

1968年，Donahue等在一個(gè)家系中發(fā)覺(jué)Duffy血型與1號(hào)染色體副縊痕變長(zhǎng)相關(guān)，將該血型基因（Fy）定位于1q。Fy亦成為首個(gè)被定位人類常染色體基因。染色體病專題培訓(xùn)第44頁(yè)45一、數(shù)目異常二、結(jié)構(gòu)畸變第三節(jié)染色體畸變?nèi)旧w病專題培訓(xùn)第45頁(yè)46

人類等二倍體生物精子或卵子所含全部染色體稱為一個(gè)染色體組。精子或卵子為單倍體。

一個(gè)體細(xì)胞中染色體數(shù)為46條，為二倍體：2n。體細(xì)胞染色體數(shù)目偏離46條，即為染色體數(shù)目異常1.整倍體異常：體細(xì)胞中染色體成組地增加，形成整倍體異常。一、數(shù)目異常及產(chǎn)生原因染色體病專題培訓(xùn)第46頁(yè)47三倍體形成原因：雙雌受精和雙雄受精23，X23，X23，X23，X23，X23，Y69,XXY69,XYY69,XXX69,XXY69,XXX23，X23，X23，X23，X23，X23，Y23，Y23，X23，YA.69,XXX形成B.69,XXY形成B.69,XYY形成A.69,XXX形成C.69,XXY形成染色體病專題培訓(xùn)第47頁(yè)48四倍體：體細(xì)胞中有四個(gè)染色體組。

形成原因：核內(nèi)復(fù)制（染色體復(fù)制2次，細(xì)胞分裂1次）

核內(nèi)有絲分裂（染色體正常復(fù)制1次，細(xì)胞未分裂）染色體病專題培訓(xùn)第48頁(yè)492.非整倍體（aneuploid）體細(xì)胞中染色體在46條基礎(chǔ)上增、減1條或幾條，分別稱為超或亞二倍體，是臨床上最常見(jiàn)染色體數(shù)目異常。

單體（monosomy）：某號(hào)染色體少一個(gè)拷貝。如Turner綜合征，45，X，是人類最常見(jiàn)染色體單體綜征；對(duì)于常染色體而言，即便最小21，22號(hào)單體也難以存活。

三體（trisomy）：某號(hào)染色體多一個(gè)拷貝。在人類染色體數(shù)目畸變中最常見(jiàn)。如21三體：47，XX，+21。染色體病專題培訓(xùn)第49頁(yè)50

形成原因：不分離；丟失

減數(shù)I不分離減數(shù)分裂不分離不分離減數(shù)II不分離

有絲分裂不分離（卵裂不分離）1）不分離（non-disjunction）：即在細(xì)胞分裂時(shí)染色體不能正常分開(kāi)；

染色體病專題培訓(xùn)第50頁(yè)51

（1）減數(shù)分裂不分離：在減數(shù)分裂中染色體不分離。減Ⅰ不分離：成熟配子中，1/2含n＋1條染色體；另1/2含n-1條染色體。正常受精后，胚胎中，1/2為超二倍體（2n+1），1/2為亞二倍體（2n-1）。減Ⅱ不分離：成熟配子中：1/2為正常（n）；1/4含n+1條染色體，1/4含n-1條染色體。正常受精后，胚胎中1/2為正常二倍體，1/4為超二倍體（2n+1），1/4為亞二倍體（2n-1）。染色體病專題培訓(xùn)第51頁(yè)52

減數(shù)分裂I不分離減數(shù)分裂II不分離

精子

染色體病專題培訓(xùn)第52頁(yè)53

卵裂不分離：受精卵在卵裂早期發(fā)生姐妹染色單體不分離。

可產(chǎn)生由兩種或三種細(xì)胞系組成嵌合型個(gè)體（如47/45或46/47/45）。

嵌合體：含有不一樣核型細(xì)胞系個(gè)體稱為嵌合體。

體內(nèi)細(xì)胞系類型和百分比取決于染色體不分離發(fā)生早晚，發(fā)生越晚，正常二倍體細(xì)胞所占百分比越大，臨床癥狀也越輕。反之亦然。（2）有絲分裂不分離（卵裂不分離）染色體病專題培訓(xùn)第53頁(yè)54有絲分裂不分離（卵裂不分離）

46

4646

46464745

46/47/45嵌合體染色體病專題培訓(xùn)第54頁(yè)55

2）染色體丟失染色體丟失：在有絲分裂進(jìn)行到中至后期時(shí)，某一染色單體著絲粒未與紡錘絲相連，不能被牽引至細(xì)胞一極，或者在向一極移動(dòng)時(shí)，因?yàn)槟撤N原因造成移動(dòng)遲緩，發(fā)生后期延遲，二者均可造成該染色單體無(wú)法參加新細(xì)胞核形成而滯留在細(xì)胞質(zhì)中，最終分解消失。結(jié)果也可使個(gè)體形成嵌合體:46/45染色體病專題培訓(xùn)第55頁(yè)56染色體丟失46

46

45

46464545

嵌合體46/45染色體病專題培訓(xùn)第56頁(yè)57二、結(jié)構(gòu)畸變

染色體結(jié)構(gòu)畸變：在某種原因作用下，染色體斷裂（breakage）及隨即異常重接（rejoin）。

1．染色體結(jié)構(gòu)畸變描述方法

簡(jiǎn)式：僅用斷裂點(diǎn)（breakpoint）來(lái)描述染色體結(jié)構(gòu)改變。按國(guó)際要求，需依次寫明染色體總數(shù)，性染色體組成，之后用一個(gè)字母（如t）或三聯(lián)字母（如del）來(lái)表示重排染色體類型，并在括弧內(nèi)注明相關(guān)染色體號(hào)，在另一個(gè)括弧內(nèi)注明斷裂點(diǎn)所在臂、區(qū)、帶號(hào)。

詳式：簡(jiǎn)式所采取要求在詳式中依然適用。不一樣是在最終括弧中，不是描述斷裂點(diǎn)，而是描述重排染色體帶組成。染色體病專題培訓(xùn)第57頁(yè)582.常見(jiàn)染色體結(jié)構(gòu)畸變類型1）缺失deletion-del2）易位translocation-t

相互易位Reciprocaltranslocation

羅伯遜易位Robertsoniantranslocation-rob3）等臂染色體isochromosome-i4）插入insertion-ins5）倒位inversion-inv6）重復(fù)duplication-dup7）雙著絲粒染色體dicentricchromosome-dic8）環(huán)狀染色體ringchromosome–r

染色體病專題培訓(xùn)第58頁(yè)591）缺失deletion-del

簡(jiǎn)式46，XX/XY，del(1)(q21)詳式46，XX/XY，del（1）（pter→q21）染色體病專題培訓(xùn)第59頁(yè)60缺失染色體病專題培訓(xùn)第60頁(yè)61

2）易位（translocation-t）（最常見(jiàn)染色體結(jié)構(gòu)畸變）2q215q31簡(jiǎn)式：46，XY，t（2；5）（q21；q31）詳式：46，XY，t（2；5）（2pter→2q21：：5q31→5qter；

5pter→5q31：：2q21→2qter）染色體病專題培訓(xùn)第61頁(yè)62常染色體間相互易位時(shí)，號(hào)序靠前者描述在前。若易位發(fā)生在性染色體和常染色體之間，則性染色體描述在前。染色體病專題培訓(xùn)第62頁(yè)63相互易位染色體在中期形成四射體染色體病專題培訓(xùn)第63頁(yè)64D/DD/GG/G1314羅伯遜易位（Robertsoniantranslocation-rob）羅伯遜易位(Robertsoniantranslocation)，又稱著絲粒融合（centricfusion），指兩個(gè)近端著絲粒染色體在著絲粒部位或附近發(fā)生斷裂，二者長(zhǎng)臂在著絲粒處接合在一起，形成一條由長(zhǎng)臂組成衍生染色體。兩個(gè)短臂則組成一個(gè)小染色體，小染色體往往在第二次分裂時(shí)丟失。染色體病專題培訓(xùn)第64頁(yè)65

平衡易位：兩條非同源染色體發(fā)生交換后，基因組成保持不變，對(duì)基因表示和個(gè)體發(fā)育普通無(wú)顯著影響。

平衡易位攜帶者：表型正常，含有平衡易位染色體個(gè)體。染色體病專題培訓(xùn)第65頁(yè)66染色體病專題培訓(xùn)第66頁(yè)67等臂染色體（isochromosome-iso）染色體病專題培訓(xùn)第67頁(yè)68插入（insertion-ins）染色體病專題培訓(xùn)第68頁(yè)69

重復(fù)（duplication-dup）染色體病專題培訓(xùn)第69頁(yè)70ABBA倒位（inversion-inv）染色體病專題培訓(xùn)第70頁(yè)71倒位染色體病專題培訓(xùn)第71頁(yè)72雙著絲粒染色體（dicentricchromosome-dic）染色體病專題培訓(xùn)第72頁(yè)73p21q31環(huán)狀染色體(ringchromosome-r)2q312p21染色體病專題培訓(xùn)第73頁(yè)74

環(huán)狀染色體染色體病專題培訓(xùn)第74頁(yè)75

環(huán)狀染色體染色體病專題培訓(xùn)第75頁(yè)76第三節(jié)常見(jiàn)染色體病

研究表明，大約50%或更多自發(fā)流產(chǎn)兒有染色體異常。異常類型包含三體性、單體性、三倍體、四倍體等。幾乎包括到全部染色體，但較為集中在一些染色體改變。加強(qiáng)對(duì)染色體異常篩查，為患者及其家族組員提供婚育指導(dǎo)及產(chǎn)前診療含有主要意義。一、自然流產(chǎn)染色體病專題培訓(xùn)第76頁(yè)77二、出生缺點(diǎn)

部分染色體異常胚胎能存活至出生。但染色體畸變可包括許多基因，出生患兒將表現(xiàn)出多器官、系統(tǒng)受累綜合征癥狀。染色體改變不一樣，臨床表現(xiàn)也不盡相同。但染色體異常綜合征普遍特點(diǎn)以下：生長(zhǎng)發(fā)育遲緩（growthretardation）智力低下（mentalretardation）特征性異常體征（specificsomaticabnormalities）染色體病專題培訓(xùn)第77頁(yè)78自然流產(chǎn)染色體病專題培訓(xùn)第78頁(yè)79新生兒發(fā)病率染色體病專題培訓(xùn)第79頁(yè)80三、常染色體異常綜合征

常染色體異常綜合征：指第1-22號(hào)染色體數(shù)目或結(jié)構(gòu)異常而引發(fā)疾病。1.Down綜合征

1866年，英國(guó)醫(yī)生LangdonDown首先描述該病體征，以其名命名，故稱Downsyndrome。法國(guó)細(xì)胞遺傳學(xué)家Lejeune證實(shí)，患者核型中多了一條21號(hào)染色體，故稱為21三體綜合征。最早被確認(rèn)也是最常見(jiàn)人類染色體病

染色體病專題培訓(xùn)第80頁(yè)811）發(fā)病率：1/600-1/8002）臨床表現(xiàn)：嚴(yán)重智力低下，缺乏抽象思維能力。發(fā)育遲緩，面容呆滯，眼距寬。眼裂小，外眼角上斜，鼻根扁平，張口伸舌，流涎，耳朵小。部分患者伴有先天性心臟??；皮膚紋理異常：通貫手；三叉點(diǎn)t高位，患者atd角高于正常人；第1、2趾間距寬。白血病發(fā)病率顯著高于常人。試驗(yàn)室檢驗(yàn)：SOD-1酶活性增加50%。染色體病專題培訓(xùn)第81頁(yè)82DownSyndrome染色體病專題培訓(xùn)第82頁(yè)83Down（唐氏）綜合征患者染色體病專題培訓(xùn)第83頁(yè)84染色體病專題培訓(xùn)第84頁(yè)85染色體病專題培訓(xùn)第85頁(yè)863）不一樣類型及其核型、原因（1）經(jīng)典21-三體：

核型：47，XX（XY），+21，即含有三條21號(hào)染色體，占92.5%。

原因：減數(shù)分裂期21號(hào)染色體不分離。此型發(fā)生率隨母親年紀(jì)增高亦增高。染色體病專題培訓(xùn)第86頁(yè)87經(jīng)典21三體核型染色體病專題培訓(xùn)第87頁(yè)88染色體病專題培訓(xùn)第88頁(yè)89染色體病專題培訓(xùn)第89頁(yè)90

（2）嵌合型：占2.5%

核型：46，XX（XY）/47，XX（XY），+21。癥狀較經(jīng)典21三體輕。其癥狀與其三體核型細(xì)胞所占百分比相關(guān)，百分比越大癥狀相對(duì)越重，反之亦然。

原因：卵裂過(guò)程中21號(hào)染色體不分離染色體病專題培訓(xùn)第90頁(yè)91

（3）易位型：約占5%。常為年紀(jì)較輕夫婦所生。其多出21號(hào)染色體并非獨(dú)立存在，而是易位到了另一條近端著絲粒染色體上（如14、13、15號(hào)等）。患者染色體數(shù)仍為46條，稱為假二倍體。

核型：

14/21易位：46，XX（XY），-14，+t（14；21）(p11;q11)

原因：雙親之一是平衡易位攜帶者如：45，XX（XY)，-14，-21，+t（14；21）（p11;q11)染色體病專題培訓(xùn)第91頁(yè)92正常14/21平衡易位攜帶者易位型21三體21單體型(流產(chǎn))14單體型(流產(chǎn))14三體型(可能致死)染色體病專題培訓(xùn)第92頁(yè)934）診療：產(chǎn)前診療出生后診療

方法：細(xì)胞遺傳學(xué)－核型分析分子細(xì)胞遺傳學(xué)－FISH

分子生物學(xué)－PCR、SouthernBlot等。染色體病專題培訓(xùn)第93頁(yè)94細(xì)胞遺傳學(xué)分子遺傳學(xué)

羊膜腔穿刺、取絨毛染色體病專題培訓(xùn)第94頁(yè)95染色體病專題培訓(xùn)第95頁(yè)96核型分析染色體病專題培訓(xùn)第96頁(yè)97FISH染色體病專題培訓(xùn)第97頁(yè)98Down綜合征分子生物學(xué)診療方法染色體病專題培訓(xùn)第98頁(yè)99定量PCR方法：定量擴(kuò)增21號(hào)染色體多態(tài)位點(diǎn)所在區(qū)域，檢測(cè)PCR產(chǎn)量及多態(tài)分型。無(wú)創(chuàng)DNA產(chǎn)前篩查方法：孕婦母體外周血中含有胎兒游離DNA，二代測(cè)序技術(shù)檢測(cè)21號(hào)染色體相對(duì)數(shù)量。染色體病專題培訓(xùn)第99頁(yè)1002.EdwardSyndrome

18三體綜合征

1960年Edward等首先描述，故稱為Edward綜合征，18號(hào)染色體三體—18三體。

1）發(fā)病率：1/4000~5000（占新生兒）

2）臨床表現(xiàn)：表型復(fù)雜，存活時(shí)間短，平均壽命70天。特征性表現(xiàn)如：生長(zhǎng)發(fā)育障礙，耳廓畸形，耳位低，小下頜，特殊握拳姿式，搖椅形足底。染色體病專題培訓(xùn)第100頁(yè)101Edward綜合征染色體病專題培訓(xùn)第101頁(yè)102染色體病專題培訓(xùn)第102頁(yè)1033）不一樣類型及其核型、原因（1）經(jīng)典18三體：占80%。

核型：47，XX（XY），+18

原因：減數(shù)分裂18號(hào)染色體不分離（2）嵌合型：占20%。

核型：

46，XX（XY）/47，XX（XY），+18，

原因：卵裂過(guò)程18號(hào)染色體不分離，

染色體病專題培訓(xùn)第103頁(yè)104經(jīng)典18三體核型染色體病專題培訓(xùn)第104頁(yè)105

3.Patau’sSyndrome

13三體綜合征

1960年P(guān)atau等首先描述，故稱為Patau綜合征。13號(hào)染色體三體—13三體。1）發(fā)病率：1/5000-70002）臨床表現(xiàn)：表型復(fù)雜，存活時(shí)間短，平均壽命不足100天。小頭畸形，前腦發(fā)育障礙，無(wú)嗅腦，常伴有唇裂腭裂，耳位低，耳廓畸形。多伴有先天性心臟病等。特殊握拳姿勢(shì)，指弓形紋多，通貫手，atd角大等。

染色體病專題培訓(xùn)第105頁(yè)106Patau綜合征染色體病專題培訓(xùn)第106頁(yè)1073）不一樣類型及其核型、原因（1）經(jīng)典13三體：占80.5%。

核型：47，XX（XY），+13

原因：減數(shù)分裂13號(hào)染色體不分離（2）嵌合型：占5.9%。

核型：46，XX（XY）/47，XX（XY），+13

原因：卵裂過(guò)程13號(hào)染色體不分離（3）易位型：占13.6%

核型：46，XX（XY），-13，+t（13q;13q）(qter;qter)等

原因：雙親之一是平衡易位攜帶者。染色體病專題培訓(xùn)第107頁(yè)108經(jīng)典13三體核型染色體病專題培訓(xùn)第108頁(yè)1094、貓叫綜合征

1963年Lejeune等首先發(fā)覺(jué)該病。該病是緣于5號(hào)染色體短臂部分缺失，故又稱之為5p-綜合征

1）發(fā)病率：1/500002）體征：哭聲象貓，特征性面容（幼時(shí)臉圓，后逐步消瘦變?yōu)殚L(zhǎng)臉）

，眼距寬，智力低下，部分患兒伴先天性心臟病。

3）核型：46，XX（XY），del（5）（p15.1）染色體病專題培訓(xùn)第109頁(yè)110貓叫綜合征染色體病專題培訓(xùn)第110頁(yè)111核型染色體病專題培訓(xùn)第111頁(yè)112四、性染色體異常綜合征

染色體病專題培訓(xùn)第112頁(yè)1131.性染色體與X染色體失活染色體

大小相連鎖疾病DNA標(biāo)識(shí)功效基因其它X

很大約250種>1000>300Y

很小<20種>700約45SRY基因1）性染色體特征染色體病專題培訓(xùn)第113頁(yè)1142）X染色體失活

（1）X染色質(zhì)（X-chromatin）

1949年，加拿大細(xì)胞學(xué)家Barr等人，在雌貓神經(jīng)原細(xì)胞核中發(fā)覺(jué)一個(gè)濃縮小體，但在雄貓中看不到這種結(jié)構(gòu)。深入研究發(fā)覺(jué)，除貓以外，其它雌性哺乳動(dòng)物（包含人類）也一樣存在這種顯示性別差異結(jié)構(gòu)，稱為Barr小體，既X染色質(zhì)。

X染色質(zhì)：正常女性間期細(xì)胞核中緊貼核膜內(nèi)緣有一個(gè)染色較深，約為1微米大小橢圓形小體。染色體病專題培訓(xùn)第114頁(yè)115X染色質(zhì)染色體病專題培訓(xùn)第115頁(yè)116正常女性有兩條X染色體，男性只有一條X染色體（和一條Y），X染色體有數(shù)量差異。位于X染色體上基因產(chǎn)物是否存在差異？為何只有女性才有X染色質(zhì)而男性沒(méi)有？為何某一個(gè)X連鎖突變基因純合兒女性病情并不比半合子男性嚴(yán)重？1961年，英國(guó)遺傳學(xué)家Lyon等四人，依據(jù)各自試驗(yàn)提出了X染色體失活假說(shuō)，后稱為L(zhǎng)yon假說(shuō)，來(lái)解釋上述問(wèn)題。染色體病專題培訓(xùn)第116頁(yè)117（2）萊昂（Lyon）假說(shuō)

內(nèi)容：X失活發(fā)生在胚胎生命早期失活是隨機(jī)失活是完全失活是永久和克隆式繁殖萊昂化——嵌合體在女性細(xì)胞中兩條X染色體只有一條有活性，另一條無(wú)轉(zhuǎn)錄活性，在間期細(xì)胞核異固縮而失活。因而使男女X連鎖基因產(chǎn)物量保持相同水平，這種效應(yīng)稱為劑量賠償。染色體病專題培訓(xùn)第117頁(yè)118染色體病專題培訓(xùn)第118頁(yè)119補(bǔ)充說(shuō)明問(wèn)題假如一條X染色體有部分缺失，則該染色體優(yōu)先失活；若個(gè)體存在常染色體和X染色體平衡易位，則其正常X染色體優(yōu)先失活；失活X染色體上部分基因是有活性；體細(xì)胞X染色體失活是永久，但在生殖細(xì)胞發(fā)育中，失活是可逆；細(xì)胞中只有一條X染色體有活性，其它均以失活狀態(tài)存在。染色體病專題培訓(xùn)第119頁(yè)120支持證據(jù)動(dòng)物：三色貓／玳瑁貓細(xì)胞學(xué)證據(jù)：雌性哺乳動(dòng)物細(xì)胞Barr小體

染色體病專題培訓(xùn)第120頁(yè)121

生化學(xué)證椐:G6PD在雜合子雌性成纖維細(xì)胞中表示形式：大量培養(yǎng)細(xì)胞——G6PD表現(xiàn)為A和B兩種形式單一前體細(xì)胞系(克隆)——G6PD表現(xiàn)為A或B

騾（馬和驢雜交雌性后代）細(xì)胞中G6PD：馬和驢X染色體上G6PD活性有差異，可經(jīng)過(guò)電泳分辨。在騾成纖維細(xì)胞系（克隆）中：驢X染色體失活——馬G6PD表示馬X染色體失活——驢G6PD表示染色體病專題培訓(xùn)第121頁(yè)1223）Y染色質(zhì)Y-chromatin

Y染色質(zhì)：正常男性間期細(xì)胞用熒光染料染色后，在細(xì)胞核內(nèi)顯示一個(gè)直徑約為0.3微米強(qiáng)熒光小體，即Y染色質(zhì)。代表Y染色體長(zhǎng)臂末端異染色質(zhì)區(qū)，為Y染色體特有

Y染色質(zhì)數(shù)=Y染色體數(shù)間期核Y染色質(zhì)檢測(cè)：男性：46，XYY染色質(zhì)為陽(yáng)性女性：46，XXY染色質(zhì)為陰性

X、Y染色質(zhì)在判別一個(gè)人性別上有作用，這種間期細(xì)胞核中染色質(zhì)性別差異，稱為核性別（nuclearsex）染色體病專題培訓(xùn)第122頁(yè)1232.性染色體異常綜合征

性染色體異常綜合征：性染色體X或Y數(shù)目或結(jié)構(gòu)異常而引發(fā)疾病1）KlinefelterSyndrome（先天性睪丸發(fā)育不全）

1942年，Klinefelter首先報(bào)道。（1）發(fā)病率：1/800男性（2）臨床表現(xiàn)：小睪丸，曲細(xì)精管玻璃樣變，不能產(chǎn)生精子，無(wú)生育能力。男性副性征發(fā)育差，部分男性患者有乳房發(fā)育，身材高大。染色體病專題培訓(xùn)第123頁(yè)124SHOX基因→身材高大、四肢細(xì)長(zhǎng)睪丸發(fā)育不良（小睪丸、隱睪）生精小管透明變性，無(wú)精子→不育間質(zhì)細(xì)胞→雄激素少→無(wú)第二性征STS基因→雌激素多→乳房發(fā)育47,XXY大多智力正常染色體病專題培訓(xùn)第124頁(yè)125（3）核型及形成原因：

主要核型：47，XXY其它核型：48，XXXY和46，XY/47，XXY等。X越多，癥狀越重。主要原因：卵子發(fā)生中XX不分離，XX+Y→XXY，精子發(fā)生中XY不分離，X+XY→XXY。

染色體病專題培訓(xùn)第125頁(yè)1262）TurnerSyndrome（性腺發(fā)育不全綜合征）

1938年，Turner首先報(bào)道。（1）發(fā)病率：1/2500（新生女?huà)耄鳟a(chǎn)兒中約7.5%。（2）臨床表現(xiàn)：女性身體矮小(1.2~1.4m)。性腺發(fā)育不全，副性征發(fā)育差，原發(fā)性閉經(jīng)，無(wú)生育能力?；颊哂蓄i璞，肘外翻，小下頜，錯(cuò)咬合。染色體病專題培訓(xùn)第126頁(yè)127Turner綜合征大多流產(chǎn)SHOX基因→身材矮小、原始生殖細(xì)胞退化→卵巢呈條索狀雌激素少→生殖系統(tǒng)幼稚無(wú)第二性征、原發(fā)性閉經(jīng)→不育蹼頸、盾狀胸、肘外翻、乳距寬、小下頜、后發(fā)際低、新生兒手足淋巴水腫染色體病專題培訓(xùn)第127頁(yè)128染色體病專題培訓(xùn)第128頁(yè)129（3）核型及形成原因

主要核型：45，X

其它核型：

45，X/46，XX45X/47,XXX，嵌合型;46，X,i(Xq)。原因：精子發(fā)生中XY不分離，22+23X→45，X

卵子發(fā)生中XX不分離，22+23X→45，X染色體病專題培訓(xùn)第129頁(yè)1303）SandbergSyndrome,XYY綜合征

1961年,Sandberg首先報(bào)道。（1）發(fā)病率：1/1000男性，發(fā)病與身高相關(guān)（1.81~1.89m，1/200；1.90~1.99m，1/30；2.00m以上，1/10）。（2）臨床表現(xiàn)：表型男性，身體高大，智能正?；蚵缘汀６鄶?shù)有生育能力，少數(shù)性腺發(fā)育異常，隱睪，缺乏生育能力。染色體病專題培訓(xùn)第130頁(yè)