鈣通道阻滯劑臨床應(yīng)用進(jìn)展鈣通道阻滯劑臨床應(yīng)用進(jìn)展第1頁19741962維拉帕米首次合成硝苯地平問世1967地爾硫卓研發(fā)成功CCB發(fā)展歷程1970s用于治療心絞痛Fleckenstein提出CCB概念1980s用于治療高血壓1990-1995年發(fā)覺CCB一些副作用1995年CCB引發(fā)安全性風(fēng)波心梗、充血性心衰以及死亡發(fā)生率↑新一代CCB誕生鈣通道阻滯劑臨床應(yīng)用進(jìn)展第2頁心臟電與機(jī)械耦聯(lián)鈣通道阻滯劑臨床應(yīng)用進(jìn)展第3頁一、電－機(jī)械耦聯(lián)1.概念心臟基本活動是電活動及機(jī)械活動，在每個心動周期中都是電活動在前，機(jī)械活動在后，二者相差40~60ms。二者之間關(guān)系：（1）電－機(jī)械耦聯(lián)

心臟電與機(jī)械耦聯(lián)鈣通道阻滯劑臨床應(yīng)用進(jìn)展第4頁一、電－機(jī)械耦聯(lián)2.電－機(jī)械耦聯(lián)過程（1）間期：40~60ms（50ms）（2）耦聯(lián)因子：鈣離子（3）耦聯(lián)過程：鈣跨膜（電活動）鈣火花去位阻效應(yīng)橫橋滑動（機(jī)械活動）心臟電與機(jī)械耦聯(lián)鈣通道阻滯劑臨床應(yīng)用進(jìn)展第5頁①

鈣跨膜

正常時(shí)，細(xì)胞外Ca2＋濃度是細(xì)胞內(nèi)1萬倍。當(dāng)心肌細(xì)胞膜上Ca2＋通道開放時(shí)，鈣離子將順濃度差流入細(xì)胞內(nèi)，同時(shí)，產(chǎn)生跨膜電活動（除極）心臟電與機(jī)械耦聯(lián)鈣跨膜鈣通道阻滯劑臨床應(yīng)用進(jìn)展第6頁①

鈣跨膜

鈣離子順濃度差流入細(xì)胞內(nèi)，同時(shí)產(chǎn)生跨膜電活動（除極）除極復(fù)極心臟電與機(jī)械耦聯(lián)鈣通道阻滯劑臨床應(yīng)用進(jìn)展第7頁②

鈣火花

經(jīng)Ca2＋跨膜，細(xì)胞內(nèi)游離Ca2＋升高，并產(chǎn)生觸發(fā)肌漿網(wǎng)將儲存Ca2＋瞬間大量釋放，最終使細(xì)胞內(nèi)游離Ca2＋升高100倍。肌漿網(wǎng)瞬間釋放大量Ca2＋這一過程被形象地稱為“鈣火花”或“鈣瞬變”心臟電與機(jī)械耦聯(lián)Ca2＋瞬間大量釋放細(xì)胞膜肌漿網(wǎng)Ca2＋Ca2＋蘭尼堿受體鈣通道阻滯劑臨床應(yīng)用進(jìn)展第8頁②

鈣火花

經(jīng)Ca2＋跨膜，細(xì)胞內(nèi)游離Ca2＋升高，并產(chǎn)生觸發(fā)肌漿網(wǎng)將儲存Ca2＋瞬間大量釋放，最終使細(xì)胞內(nèi)游離Ca2＋升高100倍。肌漿網(wǎng)瞬間釋放大量Ca2＋這一過程被形象地稱為“鈣火花”或“鈣瞬變”心臟電與機(jī)械耦聯(lián)100倍鈣通道阻滯劑臨床應(yīng)用進(jìn)展第9頁③

去位阻效應(yīng)

心肌細(xì)胞收縮亞單位為肌動蛋白和肌凝蛋白，但必須二者接觸后產(chǎn)生收縮，舒張期肌鈣蛋白隔開二者，阻擾收縮，稱為“位阻效應(yīng)”。游離大量鈣離子將和肌鈣蛋白形成復(fù)合物，使肌鈣蛋白移位，使“位阻效應(yīng)”消失，這一過程稱為“去位阻效應(yīng)”。形成位阻效應(yīng)肌鈣蛋白移位去位阻效應(yīng)心臟電與機(jī)械耦聯(lián)鈣通道阻滯劑臨床應(yīng)用進(jìn)展第10頁4.橫橋滑動

去位阻效應(yīng)后，肌凝蛋白橫橋原位滑動，帶動肌動蛋白向肌節(jié)中央移位，產(chǎn)生收縮。收縮后，肌漿網(wǎng)回收鈣離子，產(chǎn)生舒張老年人舒張功效不全原因認(rèn)為是肌漿網(wǎng)回收鈣離子功效下降結(jié)果肌鈣蛋白移位去位阻效應(yīng)肌動蛋白移動橫橋滑動舒張期肌節(jié)心臟電與機(jī)械耦聯(lián)鈣通道阻滯劑臨床應(yīng)用進(jìn)展第11頁4.橫橋滑動

去位阻效應(yīng)后，肌凝蛋白橫橋原位滑動，帶動肌動蛋白向肌節(jié)中央移位，產(chǎn)生收縮。收縮后，肌漿網(wǎng)回收鈣離子，產(chǎn)生舒張心臟電與機(jī)械耦聯(lián)肌動蛋白肌凝蛋白橫橋鈣通道阻滯劑臨床應(yīng)用進(jìn)展第12頁心臟電與機(jī)械耦聯(lián)

耦聯(lián)過程：

1）鈣跨膜

（電活動）

2）鈣火花

3）去位阻

4）橫橋滑動（機(jī)械活動）鈣通道阻滯劑臨床應(yīng)用進(jìn)展第13頁鈣通道阻滯劑藥理作用鈣通道阻滯劑臨床應(yīng)用進(jìn)展第14頁鈣通道阻滯劑藥理作用負(fù)性肌力作用負(fù)性頻率和負(fù)性傳導(dǎo)作用心肌缺血時(shí)保護(hù)作用血管舒張作用抗動脈粥樣硬化作用改進(jìn)組織血流作用鈣通道阻滯劑臨床應(yīng)用進(jìn)展第15頁L型鈣通道阻滯劑藥理機(jī)制L型鈣通道—高閾值、高電壓激活鈣通道。是細(xì)胞興奮時(shí)，細(xì)胞外鈣離子內(nèi)流主要通道。因二氫吡啶類(DHPS)選擇作用于此型通道，故又稱DHPS敏感鈣通道。廣泛分布于血管平滑肌、心肌組織。慢反應(yīng)細(xì)胞0相去極化依賴于L型鈣通道調(diào)控細(xì)胞外Ca內(nèi)流。L型鈣通道臨床慣用藥品：

Ⅰa:二氫吡啶類

Ⅰb：地爾硫卓類

Ⅰc:帕米類

鈣通道阻滯劑臨床應(yīng)用進(jìn)展第16頁

L型Ca2＋通道組成鈣通道阻滯劑臨床應(yīng)用進(jìn)展第17頁分組組織選擇性第一代第二代第三代二氫吡啶動脈>心臟硝苯地平尼群地平硝苯地平緩釋/控釋非洛地平緩釋氨氯地平拉西地平左旋氨氯地平苯噻嗪動脈=心臟地爾硫卓地爾硫卓緩釋苯烷動脈心臟維拉帕米維拉帕米緩釋苯噻嗪/苯咪唑動脈>心臟米貝地爾

Drug1998April;55(4)509-517,ZanidipProductMonograph鈣拮抗劑分類鈣通道阻滯劑臨床應(yīng)用進(jìn)展第18頁DHPS：與失活態(tài)鈣通道親和力最大，其作用相當(dāng)于變構(gòu)酶作用，妨礙失活態(tài)通道恢復(fù)，使更多通道處于失活態(tài)。主要影響鈣通道功效狀態(tài)，不含有頻率依賴性。PAAS：與激活態(tài)鈣通道親和力最大，即當(dāng)通道處于激活態(tài)時(shí)，PAAS從膜內(nèi)進(jìn)入孔道與膜內(nèi)側(cè)位點(diǎn)結(jié)合，阻滯鈣離子流。鈣通道在單位時(shí)間內(nèi)開放次數(shù)愈多（自律性愈強(qiáng)，HR愈快），藥品進(jìn)入愈多，阻滯就愈顯著。直接阻滯鈣通道。含有頻率依賴性。鈣通道阻滯劑臨床應(yīng)用進(jìn)展第19頁鈣通道阻滯劑藥理機(jī)制對心肌負(fù)性肌力作用：

CCB能夠阻滯經(jīng)鈣通道鈣離子內(nèi)流，抑制肌鈣蛋白-鈣相互作用，使心肌收縮力減慢。在不影響動作電位興奮除極情況下，可顯著降低心肌收縮性，即為興奮收縮脫偶聯(lián)作用。且其負(fù)性肌力作用有劑量依賴性和頻率依賴性。鈣通道阻滯劑臨床應(yīng)用進(jìn)展第20頁鈣通道阻滯劑藥理機(jī)制對血管平滑肌作用：⑴因?yàn)檠芷交〖{網(wǎng)發(fā)育較差，血管收縮時(shí)所需要Ca2+主要來自細(xì)胞外，故血管平滑肌對鈣通道阻滯藥很敏感。⑵鈣通道阻滯藥主要影響小動脈和毛細(xì)血管前括約肌，而對靜脈平滑肌松弛作用很小。所以，對靜脈無顯著擴(kuò)張作用，對心臟前負(fù)荷影響不顯著。

鈣通道阻滯劑臨床應(yīng)用進(jìn)展第21頁血管舒張機(jī)制鈣拮抗劑對血管平滑肌作用與心肌不一樣。血管平滑肌肌動蛋白和肌球蛋白相互作用包括肌凝蛋白輕鏈激酶(MLCK)對肌球蛋白磷酸化，而MLCK激活需鈣調(diào)蛋白和Ｃａ2+，當(dāng)細(xì)胞內(nèi)Ｃａ2+降低時(shí)，MLCK失活，磷酸酯酶使其與磷酸基因分離而致肌肉松弛。Ｃａ2+可經(jīng)電位依賴性鈣通道或受體操縱性鈣通道而進(jìn)入血管平滑肌細(xì)胞內(nèi)，松弛平滑肌。鈣通道阻滯劑臨床應(yīng)用進(jìn)展第22頁負(fù)性頻率和負(fù)性傳導(dǎo)作用：鈣拮抗劑降低竇房結(jié)及房室結(jié)0相上升速率、動作電位振幅和4相遲緩除極，因而降低竇房結(jié)自律性，減慢心率，同時(shí)減慢房室傳導(dǎo)速度，延長有效不應(yīng)期，從而消除折返激動，故用于治療陣發(fā)性室上性心動過速。因減慢心律作用常被反射性交感神經(jīng)興奮作用部分抵消，所以治療竇性心動過速療效不佳，其中硝苯地平更差。鈣通道阻滯劑臨床應(yīng)用進(jìn)展第23頁負(fù)性作用機(jī)理①竇房結(jié)復(fù)極過程K+外流↑，最大復(fù)極電位更負(fù)，達(dá)閾電位時(shí)間變長；同時(shí)4期K+外流↑和If受抑制→自動去極化速度減慢，自律性降低，心率減慢②Ca2+通道受抑制→Ca2+內(nèi)流↓→房室交界區(qū)0期上升幅度和速度均減小，傳導(dǎo)減慢。③Ca2+內(nèi)流↓，肌質(zhì)網(wǎng)釋放Ca2+↓→收縮力減弱鈣通道阻滯劑臨床應(yīng)用進(jìn)展第24頁鈣通道阻滯劑藥理效應(yīng)

地爾硫卓維拉帕米雙氫吡啶類心

率↓↓↑—心肌收縮力↓↓↓↓—房室結(jié)傳導(dǎo)↓↓↓—外周血管擴(kuò)張↑↑↑↑鈣通道阻滯劑臨床應(yīng)用進(jìn)展第25頁鈣通道阻滯藥對心血管作用比較

硝苯地平維拉帕米地爾硫卓冠脈張力－－－－－－－冠脈流量＋＋＋＋＋＋＋擴(kuò)張外周血管＋＋＋＋＋＋心

率○，＋＋－－心肌收縮力○，＋○，－○，－房室結(jié)傳導(dǎo)○－－房室結(jié)ERP○－－鈣通道阻滯劑臨床應(yīng)用進(jìn)展第26頁心肌缺血時(shí)保護(hù)作用：心肌缺血時(shí)，因?yàn)殁c泵、鈉抑制劑及鈣被動轉(zhuǎn)運(yùn)加強(qiáng)，使細(xì)胞內(nèi)鈣蓄積，進(jìn)而形成鈣超負(fù)荷，最終引發(fā)細(xì)胞凋亡和死亡。維拉帕米可降低細(xì)胞內(nèi)鈣量，防止細(xì)胞凋亡而保護(hù)心肌。劑量依賴性抗氧化作用，其強(qiáng)度依次為氨氯地平>維拉帕米>地爾硫卓，這種特征對缺血心肌可發(fā)揮有益保護(hù)作用。鈣通道阻滯劑臨床應(yīng)用進(jìn)展第27頁心肌缺血時(shí)保護(hù)作用：冠狀動脈舒張作用和抗心肌缺血作用存在NO依賴機(jī)制。這種NO釋放作用有利于高血壓冠狀動脈血流量貯備及微血管結(jié)構(gòu)重建。鈣通道阻滯劑臨床應(yīng)用進(jìn)展第28頁血管舒張作用鈣拮抗藥能夠阻滯鈣離子內(nèi)流，能顯著舒張血管，主要舒張動脈，對靜脈影響較小，動脈中又以冠脈血管最為敏感，能夠舒張大輸送血管和小阻力血管增加冠脈血流量和側(cè)支循環(huán)，治療心絞痛有效。鈣通道阻滯劑臨床應(yīng)用進(jìn)展第29頁抗動脈粥樣硬化作用內(nèi)皮保護(hù)抗動脈斑塊形成鈣通道阻滯劑臨床應(yīng)用進(jìn)展第30頁CCB含有很好內(nèi)皮保護(hù)機(jī)制增加EDRF釋放阻止ET介導(dǎo)異常血管收縮降低內(nèi)皮細(xì)胞粘附分子表示降低缺血后內(nèi)皮細(xì)胞通透性鈣通道阻滯劑臨床應(yīng)用進(jìn)展第31頁抗動脈粥樣硬化作用直接抑制平滑肌細(xì)胞增殖和遷移，抑制中性粒細(xì)胞和巨嗜細(xì)胞趨化活動，抑制和預(yù)防脂質(zhì)氧化內(nèi)皮損傷，抑制基質(zhì)合成，妨礙鈣在斑塊沉積，增加一氧化氮合成及反抗血小板聚集作用。鈣通道阻滯劑臨床應(yīng)用進(jìn)展第32頁抗動脈粥樣硬化作用延緩主動脈平滑肌受血小板源性生長因子刺激而移行；延緩單核巨噬細(xì)胞滲透皮下空間；延緩血小板聚集；延緩脂質(zhì)過氧化；延緩平滑肌細(xì)胞增殖；鈣通道阻滯劑臨床應(yīng)用進(jìn)展第33頁抗動脈粥樣硬化作用刺激膽固醇酯水解酯水解酶活性；修復(fù)因暴露在過多膽固醇之下引發(fā)胞膜損害；降低單核細(xì)胞對內(nèi)皮細(xì)胞黏附；修復(fù)動脈粥樣硬化飲食引發(fā)內(nèi)皮功效異常；增強(qiáng)包括去除LDLLDL受體蛋白表示。鈣通道阻滯劑臨床應(yīng)用進(jìn)展第34頁

改進(jìn)組織血流作用抑制血小板聚集，它可影響血小板第一時(shí)相可逆性聚集和第二時(shí)相不可逆聚集而發(fā)揮作用。增加紅細(xì)胞變形能力，能縮短其直徑而順利經(jīng)過毛細(xì)血管，保持正常血液粘度。當(dāng)紅細(xì)胞內(nèi)鈣量增多時(shí)，其變形能力下降，血液黏度增高而引發(fā)組織血流障礙。鈣通道阻滯劑臨床應(yīng)用進(jìn)展第35頁凝血路徑

TFVIIaXIIIXXIIa

IXaVIIIaXICa++FP3XIIFibrinogenFibrin

IIaCa++FP3SubendotheliumXIa

Xa

Va

IIa=Thrombin鈣通道阻滯劑臨床應(yīng)用進(jìn)展第36頁鈣通道阻滯劑臨床應(yīng)用關(guān)鍵點(diǎn)鈣通道阻滯劑臨床應(yīng)用進(jìn)展第37頁臨床應(yīng)用適應(yīng)癥鈣通道阻滯劑臨床應(yīng)用進(jìn)展第38頁ESH/ESC：CCB優(yōu)先適應(yīng)證

優(yōu)先適應(yīng)證ESH/ESC指南老年單純收縮期高血壓√√心絞痛√√頸動脈粥樣硬化√√妊娠婦女√√左室肥厚×√黑人高血壓×√冠狀動脈粥樣硬化×√JHyperten.;25:1105–87.鈣通道阻滯劑臨床應(yīng)用進(jìn)展第39頁CCB臨床應(yīng)用合并支氣管炎合并動脈硬化冠心病合并糖尿病合并腎損害鹽敏感高血壓合并妊娠CCB臨床應(yīng)用鈣通道阻滯劑臨床應(yīng)用進(jìn)展第40頁CCB——治療地位對于Ⅰ期高血壓患者，CCB是能夠考慮一線用藥，對于Ⅱ期高血壓患者，CCB屬于聯(lián)合治療一線用藥對于有強(qiáng)制適應(yīng)癥高血壓患者，則依據(jù)適應(yīng)癥選擇CCB——JNC7鈣通道阻滯劑臨床應(yīng)用進(jìn)展第41頁CCB——適用人群和慎用禁用人群JNC7適用人群慎用人群禁用人群冠心病高危原因糖尿病ESC/ESH適用人群慎用人群禁用人群單純收縮期高血壓快速型心律失常2度或3度房室傳導(dǎo)阻滯心絞痛心力衰竭（二氫吡啶）心力衰竭（維拉帕米/地爾硫卓）LVH頸動脈/冠狀動脈硬化妊娠室上性心動過速黑人高血壓鈣通道阻滯劑臨床應(yīng)用進(jìn)展第42頁鈣拮抗劑增添優(yōu)先適應(yīng)證

優(yōu)先適應(yīng)證ESH/ESC指南老年單純收縮期高血壓心絞痛頸動脈粥樣硬化妊娠婦女左室肥厚黑人高血壓冠狀動脈粥樣硬化鈣通道阻滯劑臨床應(yīng)用進(jìn)展第43頁CCB——特殊人群中治療冠心病：穩(wěn)定性心絞痛時(shí)首選-阻滯劑或長作用鈣拮抗劑或ACEI糖尿病高血壓：為防止腎和心血管損害，要求將血壓降至130/80mmHg以下，所以常須聯(lián)適用藥。首選ACEI或ARB，必要時(shí)用鈣拮抗劑、噻秦類利尿劑、-阻滯劑——中國高血壓防治指南

CCB可治療雷諾氏綜合征和一些心律失常——JNC7鈣通道阻滯劑臨床應(yīng)用進(jìn)展第44頁鈣拮抗劑安全性再獲ESH/ESC必定

與其它降壓藥品相比，二氫吡啶類鈣拮抗劑沒有任何絕對禁忌證，是臨床使用中最安全一類降壓藥品絕對禁忌癥相對禁忌癥噻嗪類利尿劑痛風(fēng)代謝綜合征、糖耐量異常、妊娠β阻滯劑哮喘房室傳導(dǎo)阻滯（2或3級）外周動脈疾病、代謝綜合征、糖耐量異常、慢性阻塞性肺病、運(yùn)動員或經(jīng)常鍛煉患者鈣拮抗劑（雙氫吡啶類）快速性心律失常、心力衰竭鈣拮抗劑（維拉帕米/地爾硫卓）房室傳導(dǎo)阻滯（2或3級）心力衰竭血管擔(dān)心素轉(zhuǎn)換酶抑制劑妊娠、血管神經(jīng)性水腫、高鉀血癥、雙側(cè)腎動脈狹窄血管擔(dān)心素受體拮抗劑妊娠、高鉀血癥、雙側(cè)腎動脈狹窄利尿劑（抗醛固酮劑）腎功效衰竭、高鉀血癥鈣通道阻滯劑臨床應(yīng)用進(jìn)展第45頁CCB在心血管疾病治療中應(yīng)用鈣通道阻滯劑臨床應(yīng)用進(jìn)展第46頁抗心絞痛作用機(jī)制：(1)降低心肌耗氧量(鈣內(nèi)流↓→使心肌收縮力減弱，心率減慢)；(2)增加缺血區(qū)供血(舒張冠脈)；(3)保護(hù)血管內(nèi)皮功效；(4)保護(hù)缺血心??；(5)抑制血小板聚集。鈣通道阻滯劑臨床應(yīng)用進(jìn)展第47頁變異性心絞痛或以痙攣為主心絞痛鈣拮抗劑是一線藥品，對于變異型心絞痛：地爾硫卓和維拉帕米效果最好。硝苯地平對由冠脈痙攣所引發(fā)變異型心絞痛和有ST段抬高不穩(wěn)定型心絞痛療效最正確。鈣通道阻滯劑臨床應(yīng)用進(jìn)展第48頁勞力型心絞痛

維拉帕米、地爾硫卓和硝苯地平都能部分緩解或降低心絞痛發(fā)作次數(shù)和強(qiáng)度，并改進(jìn)患者對勞動耐受能力。鈣拮抗藥與硝酸酯類藥品如硝酸異山梨酯，或β受體阻斷藥如普萘洛爾適用，可望取得滿意效果。對個別勞力型病人，二氫吡啶類藥品可因其外周血管擴(kuò)張作用強(qiáng)，繼發(fā)交感神經(jīng)活動增高而加重心絞痛癥狀。硝苯地平與普萘洛爾適用可防止此缺點(diǎn)，維拉帕米和地爾硫卓則不伴有此缺點(diǎn)。鈣通道阻滯劑臨床應(yīng)用進(jìn)展第49頁

硝酸酯類鈣通道阻滯藥兩藥適用心

率↑（反射性）±↑（反射性）血

壓

↓

↓↓↓心臟大小

↓○

±↑○心肌收縮性↑（反射性）

↓○靜脈舒縮張力↓↑○↓外周血管阻力↓↓↓↓？冠脈阻力↓↓↓↓？冠脈血流量↑↑↑↑側(cè)枝血流量↑↑↑↑？鈣通道阻滯藥、硝酸酯類及合并應(yīng)用時(shí)血流動力學(xué)效應(yīng)

鈣通道阻滯劑臨床應(yīng)用進(jìn)展第50頁心室容量心室壓力心率收縮性心內(nèi)外膜血流比率側(cè)支血流鈣通道阻斷藥+/-↓+/-+/-↑↑β受體阻斷藥↑↓↓↓↑↑鈣通道阻滯劑臨床應(yīng)用進(jìn)展第51頁緩釋和長期有效制劑證實(shí)能夠改進(jìn)癥狀和降低心臟不良事件危險(xiǎn)性。穩(wěn)定型心絞痛中能夠應(yīng)用長期有效或緩釋制劑，但最好和β受體組滯劑適用。鈣通道阻滯劑臨床應(yīng)用進(jìn)展第52頁對于既往有心肌梗死病史和伴有高血壓心絞痛

一些小隨機(jī)對照試驗(yàn)對比，鈣拮抗劑和β受體阻滯劑研究結(jié)果提醒二者有相同降低心梗和死亡危險(xiǎn)、改進(jìn)心絞痛癥狀和增加運(yùn)動耐受時(shí)間作用，二者聯(lián)適用藥比單一用藥更有用。次外，β受體阻滯劑可減輕二氫吡啶類引發(fā)反射性心動過速副作用。鈣通道阻滯劑臨床應(yīng)用進(jìn)展第53頁不穩(wěn)定心絞痛和AMI

不宜應(yīng)用速效類鈣拮抗劑。短效制劑如快速起效心痛定、硫氮唑酮和異博定會增加心梗和死亡危險(xiǎn)。一項(xiàng)回顧性分析顯示冠心病合并高血壓用短效硝苯地平，地爾硫卓和維拉帕米治療，能夠使心肌梗死危險(xiǎn)性增加31%、63%、61%。一項(xiàng)16個研究薈萃分析顯示，用中短效硝苯地平治療心肌梗死和不穩(wěn)定型心絞痛患者，死亡率有隨劑量增加傾向鈣通道阻滯劑臨床應(yīng)用進(jìn)展第54頁抗心律失常作用鈣通道阻滯劑臨床應(yīng)用進(jìn)展第55頁心律失常發(fā)生機(jī)制心律失常發(fā)生機(jī)制沖動形成異常、沖動傳導(dǎo)異?；蚨呒娑兄?。1、沖動形成異常自律性升高：自律細(xì)胞動作電位4相Na+內(nèi)流↑沖動形成：對有自律性細(xì)胞，興奮性改變或內(nèi)在病變可使自律性受到影響自律性增強(qiáng)：舒張期自動化除極斜率↑異常自律性：心肌缺血、藥品電解質(zhì)紊亂鈣通道阻滯劑臨床應(yīng)用進(jìn)展第56頁觸發(fā)性心律失常特點(diǎn)發(fā)生：激動、運(yùn)動、應(yīng)激誘發(fā)，終止：對異搏定治療有效，故又稱異搏定敏感性心律失常（方便與利多卡因、心律平等治療有效室速區(qū)分）發(fā)生機(jī)制（Mechanisms）鈣通道阻滯劑臨床應(yīng)用進(jìn)展第57頁2、沖動傳導(dǎo)異常興奮在特殊傳導(dǎo)系統(tǒng)或心肌內(nèi)，傳導(dǎo)性發(fā)生改變。表現(xiàn)為：折返、阻滯、脫節(jié)、干擾折返：是全部快速心律失常中最常見發(fā)生機(jī)制，稱為折返三要素。兩條傳導(dǎo)速度與不應(yīng)期不一樣通道；其中一條發(fā)生單向阻滯；激動經(jīng)傳導(dǎo)遲緩另一條通道下傳，再沿發(fā)生單向阻滯一條通道逆?zhèn)鳌?/p>

發(fā)生機(jī)制（Mechanisms）鈣通道阻滯劑臨床應(yīng)用進(jìn)展第58頁發(fā)生機(jī)制（Mechanisms）折返三要素兩條傳導(dǎo)通道；一條單向阻滯；另一條通道傳導(dǎo)遲緩鈣通道阻滯劑臨床應(yīng)用進(jìn)展第59頁

心律失常維拉帕米和地爾硫卓，它們延長房室結(jié)有效不應(yīng)期，有效地終止維拉帕米敏感室速。維拉帕米和地爾硫卓治療陣發(fā)性室上性心動過速及后除極、觸發(fā)活動所致心律失常有良好效果；還可治療房顫和房撲，有效拮抗洋地黃所致心律失?；蛴晒诿}痙攣所致心律失常或由冠脈痙攣所致室性心動過速及室顫。鈣通道阻滯劑臨床應(yīng)用進(jìn)展第60頁窄QRS波心動過速房速房室結(jié)折返性心動過速房撲隱匿性房室折返性心動過速前傳－經(jīng)房室結(jié)鈣通道阻滯劑臨床應(yīng)用進(jìn)展第61頁源于左后分支ILVT(常見)-維拉帕米敏感性室速

RBBB+電軸左偏例1例2例3鈣通道阻滯劑臨床應(yīng)用進(jìn)展第62頁在高血壓治療中作用鈣通道阻滯劑臨床應(yīng)用進(jìn)展第63頁老年高血壓治療推薦更新臨床試驗(yàn)薈萃分析表明老年高血壓治療獲益確定，65歲以上患者治療的收益比例不低于年輕患者利尿劑/ACEI/CA/ARB/BB都能作為老年高血壓治療的起始和維持用藥建議在SBP一旦高于140mmHg即起始治療，但需要關(guān)注副反應(yīng)，尤其老年人高發(fā)的副反應(yīng)HYVET研究表明80歲以上患者能從降壓治療中獲益，所以在邁向80高齡的人群來說維持治療或起始治療都是必要的JournalofHypertension,27:2121–2158.鈣通道阻滯劑臨床應(yīng)用進(jìn)展第64頁中國高血壓指南推薦

二氫吡啶類CCB治療ISH類別適應(yīng)證利尿藥（噻嗪類）充血性心力衰竭，老年高血壓，單純收縮期高血壓利尿藥（袢利尿藥）腎功效不全，充血性心力衰竭利尿藥（抗醛固酮藥）充血性心力衰竭，心梗后β阻滯劑心絞痛，心梗后，快速心律失常，充血性心力衰竭，妊娠鈣拮抗劑（二氫吡啶）老年高血壓，周圍血管病，妊娠，單純收縮期高血壓，心絞痛，頸動脈粥樣硬化鈣拮抗劑（維拉帕米，地爾硫卓）心絞痛，頸動脈粥樣硬化，室上性心動過速ACEI充血性心力衰竭，心梗后，左室功效不全，非糖尿病腎病，1型糖尿病腎病，蛋白尿血管擔(dān)心素II受體拮抗劑2型糖尿病腎病，蛋白尿，糖尿病微量白蛋白尿，左室肥厚，ACEI所致咳嗽α阻滯劑前列腺增生，高血脂中國高血壓防治指南修訂委員會.

中國高血壓防治指南.高血壓雜志

，13（suppl）:42-43.鈣通道阻滯劑臨床應(yīng)用進(jìn)展第65頁CCB治療高血壓優(yōu)勢降壓作用強(qiáng)、臨床效果好治療老年收縮期高血壓、降低腦卒中危險(xiǎn)療效顯著抗心絞痛作用對血脂、血糖代謝及水電解質(zhì)無不良影響療效不受非甾體類抗炎藥品影響無絕對禁忌證患者順從性好，長久使用依然有效鈣通道阻滯劑臨床應(yīng)用進(jìn)展第66頁鈣拮抗劑高血壓急癥應(yīng)用

口服短效硝苯地平已廣泛應(yīng)用與高血壓急癥、重度高血壓伴有慢性腎功效衰竭、圍手術(shù)期高血壓和妊娠高血壓治療。硝苯地平幾乎不經(jīng)頰黏膜吸收，但膠囊破壞后可快速經(jīng)胃腸道吸收。硝苯地平直接擴(kuò)張小動脈，降低周圍血管阻力。給藥后5-10min可出現(xiàn)血壓下降，30-60min起到最大作用，作用維持6h左右。鈣通道阻滯劑臨床應(yīng)用進(jìn)展第67頁但這一治療方法有其不安全性。給藥后血壓快速下降可能誘發(fā)腦、腎和心肌缺血，有致死報(bào)道。有器質(zhì)性心血管病和靶器官損害老年高血壓病人更不能耐受動脈血壓快速過分下降。因?yàn)殡y于對硝苯地平降壓結(jié)果進(jìn)行精細(xì)調(diào)整，所以對于高血壓急癥和次急癥硝苯地平使用應(yīng)慎重。鈣通道阻滯劑臨床應(yīng)用進(jìn)展第68頁在心衰治療中地位鈣通道阻滯劑臨床應(yīng)用進(jìn)展第69頁CCB負(fù)性肌力作用可能會加重CHFPackerM.Circulation,1989,80(6):59非高度血管選擇性CCB心肌選擇性較強(qiáng)負(fù)性肌力作用不利于充血性心力衰竭患者長久使用對心肌選擇性越大，越易發(fā)生心衰加重可能鈣通道阻滯劑臨床應(yīng)用進(jìn)展第70頁血管選擇性血管/心肌作用比值心肌抑制維拉帕米1.4：1＋＋地爾硫卓7：1＋硝苯地平14:1＋非洛地平118：10LjungB.Drugs1985;29(Suppl2):46-58Cardiology1998;89(suppl1):38-46CardiovascDrugsTher1997;10:869-872不一樣血管選擇性產(chǎn)生

負(fù)性肌力作用不一樣血管選擇性是指藥品血管作用與心臟作用比值血管選擇性高藥品對患者心臟影響小鈣通道阻滯劑臨床應(yīng)用進(jìn)展第71頁不一樣血管選擇性CCB

對主要心血管事件影響不一樣1.Drugs1985;29(Suppl.2):46-58;2.AmJMed.;116:35-43;3.Lancet;356:359-65;

4.Circulation.1995;92:1326-31;5.Lancet;364:849-57;6.JAMA;292:2217-25;7.JHypertens.;23:2157-72.鈣通道阻滯劑臨床應(yīng)用進(jìn)展第72頁充血性心力衰竭短效藥品（硝苯地平）：抑制心肌收縮力，激活神經(jīng)-激素系統(tǒng)，不宜使用。長久有效藥品（氨氯地平）：作用緩，不伴有激活神經(jīng)-激素系統(tǒng)，有降低左室肥厚等作用，可長久應(yīng)于治療左室功效障礙伴有心絞痛、高血壓者。若需選取可選擇:①對血管含有高度選擇性CCBs制劑②長久有效、平滑CCBs制劑鈣通道阻滯劑臨床應(yīng)用進(jìn)展第73頁降壓平穩(wěn)性指標(biāo)－平滑指數(shù)(SI)SI=H/SD=3.7H=8.6SD=2.3（24h血壓改變均值）（24h血壓改變離散程度）給藥后時(shí)間BP(mmHg)平滑指數(shù)(SI)定義：降壓藥品治療后24小時(shí)，每小時(shí)血壓下降均值（ΔH）與其標(biāo)準(zhǔn)差（SD）比值。（SD：每小時(shí)降壓幅度與ΔH差值均值）Parat,etal.JHypertension1998SI越大，降壓越平穩(wěn)鈣通道阻滯劑臨床應(yīng)用進(jìn)展第74頁降壓長期有效性指標(biāo)－T/P比值谷峰比值(T/P)=降壓藥療效最小時(shí)血壓下降值／降壓藥療效最大時(shí)血壓下降值，以百分比或小數(shù)表示。T/P能夠反應(yīng)降壓藥長期有效性。FDA和國家藥品食品監(jiān)督管理局要求：T/P大于50%降壓藥品方可稱為長期有效降壓藥。鈣通道阻滯劑臨床應(yīng)用進(jìn)展第75頁舒張性心力衰竭鈣通道阻滯劑臨床應(yīng)用進(jìn)展第76頁舒張性心衰又稱正常射血分?jǐn)?shù)心力衰竭（HF-PEF），是指心臟射血分?jǐn)?shù)(EF)正?；蚩拷?>0.50or0.45)但有癥狀或體征和臨床表現(xiàn)心力衰竭。名稱與定義鈣通道阻滯劑臨床應(yīng)用進(jìn)展第77頁

左心室舒張功效障礙

血管-心室硬度增大，擴(kuò)張貯備功效降低左心室長軸收縮功效減退對運(yùn)動心率變時(shí)效應(yīng)減弱

RAS和交感神經(jīng)系統(tǒng)激活

機(jī)制（細(xì)胞、分子學(xué)機(jī)制）鈣通道阻滯劑臨床應(yīng)用進(jìn)展第78頁舒張性心力衰竭診療標(biāo)準(zhǔn)

主要標(biāo)準(zhǔn)1.臨床心衰證據(jù)弗萊明翰標(biāo)準(zhǔn)

(2個主要或1個主要＋2個次要標(biāo)準(zhǔn))波士頓標(biāo)準(zhǔn)(5-7分:可能HF;8-12分:確診HF)血漿BNP升高(>400pg/ml3)或胸部X-線示肺淤血心肺運(yùn)動試驗(yàn)示肺功效減弱2.LVEF及心腔大小正常3.左心室舒張、充盈異常，舒張期僵硬明確證據(jù)1.左心室肥厚或向心性重構(gòu)2.左房擴(kuò)大(無房顫)3.多普勒超聲心動圖或?qū)Ч軝z驗(yàn)有舒張功效不全證據(jù)鈣通道阻滯劑臨床應(yīng)用進(jìn)展第79頁HF癥狀或體征LVEF>50%且左心室舒張末期容積指數(shù)(LVEDVI)

<97ml/m2左心室舒張、充盈、舒張期擴(kuò)脹和硬度異常肺動脈楔壓>12mmHg或左心室舒張末壓>16mmHg組織多普勒NTproBNP>220pg/mlBNP>200pg/mlE/E’>1515>E/E’>8超聲血流多普勒:.E/ADT.肺靜脈血流.左房擴(kuò)大.左心室肥厚.房顫NTproBNP>220pg/mlorBNP>200pg/ml舒張性心衰組織多普勒E/E’>8ESC診療流程鈣通道阻滯劑臨床應(yīng)用進(jìn)展第80頁左心室舒張功效超聲心動圖分析診療方法鈣通道阻滯劑臨床應(yīng)用進(jìn)展第81頁診療方法鈣通道阻滯劑臨床應(yīng)用進(jìn)展第82頁診療方法鈣通道阻滯劑臨床應(yīng)用進(jìn)展第83頁DHF治療藥品鈣離子拮抗劑(CCB)

Ⅱb級推薦鈣離子拮抗劑(CCB)

CCB是治療DHF有效藥品,對伴有心絞痛、高血壓、心律失常者療效更佳。有研究認(rèn)為CCB(尤其是維拉帕米)能改進(jìn)高血壓患者舒張期充盈和DHF患者運(yùn)動能力,維拉帕米對部分DHF患者可能有效。美國心臟病學(xué)會/美國心臟協(xié)會(ACC/AHA)指南也對CCB做了Ⅱb級推薦。鈣通道阻滯劑臨床應(yīng)用進(jìn)展第84頁在肥厚性心肌病中治療作用鈣通道阻滯劑臨床應(yīng)用進(jìn)展第85頁鈣通道阻滯劑臨床應(yīng)用進(jìn)展第86頁Mayo,收縮期前向運(yùn)動

(SAM)M型超聲可見二尖瓣前葉及其腱索收縮期前向運(yùn)動(systolicanteriormotion，SAM)現(xiàn)象，致使左心室流出道狹窄。鈣通道阻滯劑臨床應(yīng)用進(jìn)展第87頁發(fā)病機(jī)制鈣動力學(xué)異常：細(xì)胞膜鈣離子通道數(shù)量增加，產(chǎn)生肥厚及細(xì)胞排列紊亂高兒茶酚胺狀態(tài)：兒茶酚胺高或心肌纖維對循環(huán)中，心肌中兒茶酚胺反應(yīng)性增高，交感興奮性增高。冠脈壁厚：冠脈舒張性下降造成貯備力下降造成缺血、纖維化、結(jié)締組織增多、肥厚。鈣通道阻滯劑臨床應(yīng)用進(jìn)展第88頁超聲心動圖診療關(guān)鍵點(diǎn)

(1)左心室各室壁均勻增厚或者室間隔非對稱性肥厚，室間隔厚度>15mm。(2)心室腔較正常減小，收縮期甚至呈閉塞狀。(3)室間隔運(yùn)動減低，收縮期增厚減低或消失，其它部位運(yùn)動增強(qiáng)。鈣通道阻滯劑臨床應(yīng)用進(jìn)展第89頁超聲心動圖診療關(guān)鍵點(diǎn)(4)左心房增大。(5)肥厚梗阻型心肌?。阂允议g隔基底段肥厚為主，肥厚室間隔向左心室流出道凸出。二尖瓣瓣體收縮期膨向室間隔方向，呈前向運(yùn)動。M型可見二尖瓣前葉及其腱索收縮期前向運(yùn)動(systolicanteriormotion，SAM)現(xiàn)象，致使左心室流出道狹窄。主動脈瓣收縮中期關(guān)閉。鈣通道阻滯劑臨床應(yīng)用進(jìn)展第90頁超聲心動圖診療關(guān)鍵點(diǎn)(6)頻譜多普勒：二尖瓣血流頻譜：E峰速度減低，E／A<1，E峰等容舒張時(shí)間延長。左心室流出道血流加速，肥厚梗阻患者流出道血流頻譜呈匕首征，頻譜峰值后移。(7)彩色多普勒：收縮期左室腔或者左心室流出道湍流血流信號。二尖瓣反流。

鈣通道阻滯劑臨床應(yīng)用進(jìn)展第91頁心臟超聲影像鈣通道阻滯劑臨床應(yīng)用進(jìn)展第92頁心臟超聲影像鈣通道阻滯劑臨床應(yīng)用進(jìn)展第93頁心臟超聲影像鈣通道阻滯劑臨床應(yīng)用進(jìn)展第94頁心臟超聲影像鈣通道阻滯劑臨床應(yīng)用進(jìn)展第95頁心臟超聲影像鈣通道阻滯劑臨床應(yīng)用進(jìn)展第96頁藥品治療CCB制劑：異搏定最慣用，也可用地爾硫卓或心痛定?？诜惒ê笮呐叛吭黾?，LVOT壓力階差降低。120~480mg/日，分次口服。β受體阻滯劑：可阻斷兒茶酚胺作用，降低左室收縮力，減輕流出道梗阻。20~40mg/次，Tid。臨床有效率可達(dá)40~60%鈣通道阻滯劑臨床應(yīng)用進(jìn)展第97頁在肺動脈高壓治療中地位鈣通道阻滯劑臨床應(yīng)用進(jìn)展第98頁肺動脈高壓