氨苯砜

昆明醫(yī)學院皮膚性病學教研室周曉鴻教授1氨苯砜綜合征專家講座第1頁

1945年DDS治療麻風1949年開始大規(guī)?？咕R床研究1950年葡萄牙人誤認為皰疹性皮炎是一個感染性疾病，應用砜類藥品治療取得成功，并得到公認；隨即，因為青霉素和其它抗菌素問世，改變了DDS臨床應用。氨苯砜歷史2氨苯砜綜合征專家講座第2頁氨苯砜藥代動力學幾乎全部從消化道吸收口服血漿濃度2-8h達高峰半衰期20-30h連續(xù)服用100mg/d,血漿濃度穩(wěn)定在2-6g/L70%與血漿蛋白結合分布全身各組織，肝、腎較高氨苯砜綜合征專家講座第3頁DDS代謝肝臟N-乙?；?無毒性)N-羥基化(有毒性)85%以葡萄糖醛酸由尿排泄,10%從膽汁排泄,單次口服,24h排泄50%(丙磺舒降低排泄，利福平增加排泄)DDS在體內(nèi)排泄遲緩。據(jù)測定,一次性口服DDS100mg,12d后尿中能測到微量DDS，長久服用DDS者,停藥后35d仍能在血液中測出氨苯砜綜合征專家講座第4頁DDS代謝

氨苯砜

N-羥基化乙?；毎豴450

N-乙?；D化酶羥胺DDS乙酰DDS

(毒性)

(無毒性)

結合物

尿排泄氨苯砜綜合征專家講座第5頁氨苯砜主要臨床用途感染性疾病麻風病瘧疾卡氏肺囊蟲肺炎治療和預防非感染性疾病氨苯砜綜合征專家講座第6頁作用機制抗菌和抗原蟲作用機理與磺胺藥一樣，抑制二氫葉酸合成；氨苯砜綜合征專家講座第7頁抗炎作用機里抑制嗜中性粒細胞溶酶體酶；穩(wěn)定嗜中性粒細胞溶酶體，抗氧化；抑制嗜中性粒細胞趨化性。對中性粒細胞及嗜酸性粒細胞浸潤性皮病有很好療效；氨苯砜綜合征專家講座第8頁毒副作用氨苯砜不良反應各種多樣，包含貧血、藥品性皮炎、胃腸反應、粒細胞降低癥、急性中毒致高鐵血紅蛋白癥及精神障礙等。藥理學(劑量依賴性)過敏反應特異性體質(zhì)性副作用氨苯砜綜合征專家講座第9頁高鐵血紅蛋白血癥100mg/d,產(chǎn)生15%高鐵血紅蛋白血癥，20%以內(nèi),無臨床意義；30%頭暈,惡心,心動過速；55%嗜睡,昏迷,意識喪失；70%致命氨苯砜綜合征專家講座第10頁毒性是因為DDS羥胺代謝產(chǎn)物所致DDS羥胺與氧血紅蛋白(Fe2+)反應形成高鐵血紅蛋白(Fe3+)在G6P脫氫酶或谷胱甘肽還原酶缺乏癥輕易發(fā)生；治療:靜脈注射美藍氨苯砜綜合征專家講座第11頁粒細胞缺乏癥

特異性體質(zhì)性,原因不清,非劑量依賴性；1958年首例匯報,皰疹樣皮炎患者；1970年匯報16例美軍士兵服用25mg/dDDS預防瘧疾,死亡50%；非洲應用maloprim(乙嘧啶+DDS)預防瘧疾；1986年首例麻風病人服用DDS發(fā)生粒細胞缺乏癥;DDS用于治療各種皮膚病陸續(xù)匯報;氨苯砜綜合征專家講座第12頁皰疹樣皮炎病人發(fā)生率較高,1/240-425；免疫狀態(tài),營養(yǎng)情況,種族相關；治療:造血生長因子氨苯砜綜合征專家講座第13頁藥品超敏反應綜合征DIHSAllday等于1951年首次匯報氨苯砜綜合征,準確描述了皮疹、全身癥狀及其遷延性。原因藥品不一樣,診療病名有異。諸如,藥疹伴嗜酸粒細胞增多和系統(tǒng)癥狀,磺胺吡啶所致血清病樣綜合征,抗驚厥藥過敏綜合征。1994年,共同特點：

發(fā)燒、皮疹及內(nèi)臟受累三聯(lián)癥狀。急性、潛在致死性、特異性不良藥品反應稱之為DIHS。氨苯砜綜合征專家講座第14頁病因及機制遺傳原因大多數(shù)藥品乙?；怯蒒-乙?；D化酶來完成,而乙?；硇停?、中等、慢）與基因型相關,只有快乙?；硇湍鼙Ｗo機體免遭藥品活性代謝產(chǎn)物所引發(fā)損害。慢乙酰基表示是DIHS危險原因細胞色素P450亞型等藥品代謝酶異構體及P糖蛋白等藥品轉運體相關基因一旦發(fā)生變異,機體對藥品代謝產(chǎn)物解毒力下降,增強患者對藥品代謝產(chǎn)物易感性氨苯砜綜合征專家講座第15頁DIHS病因藥品：卡馬西平、苯妥英鈉、苯巴比妥、拉莫三嗪水楊酸偶氮磺胺吡啶別嘌醇，硫唑嘌呤氨苯砜,非核昔類逆轉錄酶抑制劑（阿巴卡韋）美西律米諾環(huán)素氨苯砜綜合征專家講座第16頁DIHS病因及機制病毒感染：早期存在以B細胞及免疫球蛋自尤其IgG是顯著降低為特征免疫抑制,抑制了藥品特異性T細胞活化,因而發(fā)病較普通藥疹更為遲后。延遲活化藥品特異性T細胞一旦激活便引發(fā)T細胞免疫效應,形成臨床第一次高峰癥狀。嗣后,盡管停用原因藥品,但因為HHV-6再激活,二次引發(fā)免疫過敏反應,臨床出現(xiàn)第二次高峰癥狀.氨苯砜綜合征專家講座第17頁氨苯砜藥品超敏反應綜合征其在我國發(fā)生率-年度為2%，與世界水平靠近，死亡率為6.3%，并有逐年升高趨勢。臨床上將含有傳染性單核細胞增多癥DDS反應稱為完全性DDS綜合征。缺乏淋巴結病或肝損害以及傳染性單核細胞增多癥稱為不完全性DDS綜合征。DDS綜合征為Tc/s細胞介導細胞毒型過敏反應。N-羥化酶水平或活性降低造成氨苯砜去除降低氨苯砜綜合征專家講座第18頁氨苯砜DIHS綜合征特點與其它藥品引發(fā)DHS相比,DDS綜合征常伴有肝功效損害和貧血。這因為DDS主要在肝臟經(jīng)N-乙?；蚇-羥化兩條不一樣路徑進行代謝,有肝腸循環(huán),故肝常受累及;其代謝產(chǎn)物DDS羥胺和單乙酰DDS

羥胺能致溶血性貧血氨苯砜綜合征專家講座第19頁氨苯砜DIHS臨床表現(xiàn)⑴有明確服用氨苯砜史；⑵潛伏期5-6周（2－－12周）；又稱5周皮炎⑶急性發(fā)??；⑷中度到高度熱和/或皮疹；⑸淺表淋巴結炎；⑹轉氨酶升高、黃疸，肝脾腫大；⑺血象異常：白細胞、嗜酸性粒細胞增高，貧血，異形淋巴細胞；（8)部分患者有胸腔積液和肺部滲出性病變。

氨苯砜綜合征專家講座第20頁皮疹氨苯砜綜合征專家講座第21頁肝損傷氨苯砜綜合征專家講座第22頁

TEN氨苯砜綜合征專家講座第23頁氨苯砜綜合征專家講座第24頁TEN氨苯砜綜合征專家講座第25頁氨苯砜綜合征專家講座第26頁氨苯砜綜合征專家講座第27頁患者1女，43歲，因確診麻風35天前服抗麻藥品治療，1周前全身皮膚逐步出現(xiàn)發(fā)紅，脫屑，伴發(fā)燒達39度。淺表淋巴結腫大氨苯砜綜合征專家講座第28頁RBC2.90×1012/L,Hb81g/L,WBC11.5×109/L,嗜酸細胞4.5×108/L。尿常規(guī)示膽紅素(++)。血生化示ALT311U/L,AST254U/L,GGT407U/L,TBILI238.2mol/L,DBILI140.6mol/L,IBILI97.6mol/L。甲肝、丙肝、戊肝抗體和乙肝表面抗原均陰性。胸片示雙肺未見異常,右側胸腔少許積液。B超檢驗發(fā)覺肝脾大小正常,少許腹水氨苯砜綜合征專家講座第29頁甲基強松龍80mg/d護肝治療：還原型谷胱甘肽、多烯磷脂酰膽堿氨苯砜綜合征專家講座第30頁死亡患者1患者女,38歲.因“全身皮膚彌漫發(fā)紅、脫屑8d,伴發(fā)燒、黃疸5d”入院.患者因患“麻風”口服“氨苯砜、氯苯酚嗪、利福平”1月零5d

后,全身皮膚彌漫發(fā)紅,3d后發(fā)燒(T>38℃),全身皮膚及鞏膜黃染,茶色尿,食欲不振,厭食油膩.在當?shù)卦\治無效,全身出現(xiàn)形態(tài)大小不一水腫性紅斑、丘疹,融合后呈糠皮狀脫屑、嗜睡、不能進食、腹痛,于年10月9日到我科急診以“剝脫性皮炎型藥疹”收住.

氨苯砜綜合征專家講座第31頁入院查體:普通情況極差,生命體征尚可.全身皮膚及鞏膜重度黃染,頸部可觸及腫大淋巴結,肝臟于右肋下2指觸及,邊緣光滑,質(zhì)中等,有輕微觸痛,脾臟可捫及.氨苯砜綜合征專家講座第32頁血生化:白蛋白20.6g/L↓,球蛋白19.79g/L,ALT1134U/L↑,AST416U/L↑,

總膽紅素593.5μmol/L↑,直接膽紅素528μmol/L↑,間接膽紅素65.4μmol/L↑,

尿素27.27mmol/L↑,肌酐203μmol/L↑,尿酸678μmol/L↑.氨苯砜綜合征專家講座第33頁

馬上給予甲基潑尼松龍針80mg/d,靜脈營養(yǎng)、抑酸、保護胃粘膜,支鏈氨基酸糾正肝昏迷,三聯(lián)藥品保肝降酶,血漿置換(2000mL)和血液凈化等辦法后

肝酶學及膽紅素等指標顯著降低.但患者于10月12日嗜睡癥狀加重,于23:30突然出現(xiàn)呼吸急促,意識不清.R37次/min,HR155次/min,BP86/42mmHg.0:25呼吸及心跳停頓,于凌晨1:05搶救無效死亡.氨苯砜綜合征專家講座第34頁死亡患者2患者，男，28歲，服用ＤＤＳ２０余天后出現(xiàn)紅斑，癢，在外院治療近３０天，逐步高熱。次日死亡，死于大腸桿菌敗血癥。氨苯砜綜合征專家講座第35頁死亡患者3患者，男，29歲。服用DDS一月左右發(fā)病，早期按藥疹用潑尼松40mg/日治療，一度好轉。出院2周后再發(fā)，出現(xiàn)嚴重肝損害，死于肝功效衰竭。氨苯砜綜合征專家講座第36頁藥品超敏反應綜合征治療糖皮質(zhì)激素:80—160mg/d,GS沖擊療法:500mgor1000mg/d,3—5d.環(huán)孢素A：對于急劇進展重癥DIHS、中毒性壞死松解癥以及伴有免疫功效低下或重癥感染而不宜采取GS沖擊療法病例可給予治療,治療量為天天3mg—5mg/kg,用8—12d,然后遞次減量直至停藥。靜脈用免疫球蛋(IVIG):0.4-0.7g/kg,d血漿置換氨苯砜綜合征專家講座第37頁護肝治療,還原型谷胱甘肽、多烯磷脂酰膽堿亞胺培蘭抗感染高蛋白、高熱量、高維生素飲食支持抑制胃酸分泌