不動(dòng)桿菌研究熱點(diǎn)浙江大學(xué)周華俞云松不動(dòng)桿菌研究熱點(diǎn)第1頁RapidIncreaseofPublications

(1999-)SearchinPubmedwithterm“Acinetobacterbaumannii”不動(dòng)桿菌研究熱點(diǎn)第2頁小區(qū)取得性不動(dòng)桿菌感染不動(dòng)桿菌致病機(jī)制不動(dòng)桿菌耐藥機(jī)制不動(dòng)桿菌消毒劑抗性研究不動(dòng)桿菌基因組研究多粘菌素E和替加環(huán)素不動(dòng)桿菌研究熱點(diǎn)第3頁自然界分布自然界中廣泛存在土壤、水、食物輕易分離(A.johnsonii,A.lwoffiiandA.radioresistens)動(dòng)物或人體皮膚表面和口咽部常見棲生菌(A.calcoaceticusandA.johnsonii)多重耐藥菌普通分離自醫(yī)院環(huán)境或患者，以鮑曼為多見JournalofHospitalInfection()73,355-363不動(dòng)桿菌研究熱點(diǎn)第4頁院內(nèi)取得性感染：鮑曼為主重癥患者，尤其ICU：主要感染來自院內(nèi)環(huán)境外傷患者，地震、海嘯等自然災(zāi)害，戰(zhàn)地外傷：既往認(rèn)為感染來自自然界，當(dāng)前研究明確感染來自院內(nèi)院內(nèi)感染起源：醫(yī)院環(huán)境、感染或定植患者、醫(yī)護(hù)人員傳輸、氣溶膠傳輸JournalofHospitalInfection()73,355-363不動(dòng)桿菌研究熱點(diǎn)第5頁小區(qū)取得性不動(dòng)桿菌感染PubMed6項(xiàng)回顧性研究：3項(xiàng)臺(tái)灣、1項(xiàng)香港、2項(xiàng)澳大利亞80例患者，51例CAP、29例血流感染56%患者死于感染原因合并癥包含：COPD、腎臟疾病、糖尿病、心腦血管疾病、惡性腫瘤抽煙和酒精過量也可能為危險(xiǎn)原因熱帶、亞熱帶溫濕氣候是關(guān)鍵EurJClinMicrobiolInfectDis()26:857–868不動(dòng)桿菌研究熱點(diǎn)第6頁小區(qū)取得性不動(dòng)桿菌感染PubMed26項(xiàng)個(gè)例報(bào)道43例患者38例肺炎，2例腦膜炎，1例皮膚軟組織感染、1例眼內(nèi)感染、1例心內(nèi)膜炎19例死亡，其中10例死于住院48小時(shí)內(nèi)其中3例患者無類似危險(xiǎn)原因EurJClinMicrobiolInfectDis()26:857–868不動(dòng)桿菌研究熱點(diǎn)第7頁小區(qū)取得性不動(dòng)桿菌感染PubMed12項(xiàng)相關(guān)小區(qū)取得性不動(dòng)桿菌感染研究CAP中不動(dòng)桿菌占1.3%–25.9%，尿路感染1.5-2.8%，血流感染0-3.4%，細(xì)菌性腦膜炎2.9%死亡率33.3-100%EurJClinMicrobiolInfectDis()26:857–868不動(dòng)桿菌研究熱點(diǎn)第8頁不動(dòng)桿菌致病機(jī)制不動(dòng)桿菌感染致病機(jī)制不甚清楚，毒力因子不多還未發(fā)覺不動(dòng)桿菌能分泌毒素或細(xì)胞溶解素經(jīng)過鮑曼與環(huán)境分離A.baylyi比較基因組學(xué)研究發(fā)覺菌毛、群體感應(yīng)系統(tǒng)、IV分泌系統(tǒng)、鐵攝取和代謝、脂多糖等組成了鮑曼毒力組IJAA.35()219–226不動(dòng)桿菌研究熱點(diǎn)第9頁低濃度乙醇刺激MDRAB生長(zhǎng)JournalofMedicalMicrobiology(),56,1595–1599.不動(dòng)桿菌研究熱點(diǎn)第10頁MMMM+1%softalindMMMM+1%skinmanOmpA1%乙醇增加MDRAB外膜蛋白A表示JournalofMedicalMicrobiology(),56,1595–1599不動(dòng)桿菌研究熱點(diǎn)第11頁不動(dòng)桿菌研究熱點(diǎn)第12頁低濃度乙醇增加AB毒力a:E.coliOP50+C.elegansb:E.coliOP50+C.elegans+1%ethanolc:A.baumannii+C.elegansd:A.baumannii+C.elegans+1%ethanol

GenesDev.21:601-614不動(dòng)桿菌研究熱點(diǎn)第13頁不動(dòng)桿菌研究熱點(diǎn)第14頁乙醇誘導(dǎo)49種不一樣功效基因表示不動(dòng)桿菌研究熱點(diǎn)第15頁乙醇誘導(dǎo)包含應(yīng)激反應(yīng)和致病基因表示熱休克蛋白:弱誘導(dǎo)(Hsp90,GroEL,Lon)Permeases,外排泵(adeAandadeB)磷脂酶C不動(dòng)桿菌研究熱點(diǎn)第16頁鮑曼不動(dòng)桿菌感染引發(fā)細(xì)胞損害UninfectedInfectedwithA.baumaniiDeadcellsplc1Δ::kanmutantTheroleofphospholipaseC(Plc1)invirulence不動(dòng)桿菌研究熱點(diǎn)第17頁乙醇作用提供碳源誘導(dǎo)應(yīng)激反應(yīng)誘導(dǎo)磷脂酶C增加細(xì)胞毒性.可能經(jīng)過誘導(dǎo)鐵攝取系統(tǒng)和高親和力磷酸鹽轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)促進(jìn)鮑曼不動(dòng)桿菌生長(zhǎng)不動(dòng)桿菌研究熱點(diǎn)第18頁alcohol-basedhandrubsmaymakemattersworseratherthanbetter!!乙醇或含乙醇手消液可能為MDRAB提供碳源TheLancetInfectiousDisease.8不動(dòng)桿菌研究熱點(diǎn)第19頁ATCC19606CsuE突變株對(duì)綿羊紅細(xì)胞吸附更多ResearchinMicrobiology160()213e218不動(dòng)桿菌研究熱點(diǎn)第20頁CsuA/BABCDE編碼長(zhǎng)菌毛，短菌毛可能跟細(xì)胞吸附相關(guān)不動(dòng)桿菌研究熱點(diǎn)第21頁不動(dòng)桿菌耐藥機(jī)制L.SilviaMunoz-Price&RobertA.Weinstein.NEnglJMed.;358:1271-81.不動(dòng)桿菌研究熱點(diǎn)第22頁天然攜帶β-內(nèi)酰胺酶AmpC酶：基礎(chǔ)低水平表示對(duì)廣譜頭孢菌素活性影響很小OXA-51型酶：處于基礎(chǔ)低水平表示菌株對(duì)全部β-內(nèi)酰胺類藥品依然敏感IS（ISAba1，IS1135等）：增加染色體介導(dǎo)β-內(nèi)酰胺酶基因表示，介導(dǎo)AmpC酶對(duì)頭孢他啶、OXA-51為對(duì)碳青霉烯類抗生素耐藥不動(dòng)桿菌研究熱點(diǎn)第23頁醋酸鈣不動(dòng)桿菌對(duì)頭孢菌素通透性比銅綠假單胞菌低2-7倍；碳青霉烯類、頭孢菌素類抗生素在其外膜脂質(zhì)中擴(kuò)散速率僅為大腸埃希菌1-3％；鮑曼不動(dòng)桿菌極可能有類似特征細(xì)胞膜天然低通透性不動(dòng)桿菌研究熱點(diǎn)第24頁強(qiáng)大耐藥基因取得能力AcinetobacterbaylyiADP1擁有比大腸桿菌感受態(tài)細(xì)胞強(qiáng)大100倍捕捉外源DNA能力錯(cuò)配修復(fù)系統(tǒng)mutS缺失增加了部分不動(dòng)桿菌突變頻率不動(dòng)桿菌研究熱點(diǎn)第25頁不動(dòng)桿菌中碳青霉烯酶D類碳青霉烯酶B類碳青霉烯酶A類碳青霉烯酶不動(dòng)桿菌研究熱點(diǎn)第26頁AntonY.Peleg,etal.CMR.,21:538–582.CHDLsinA.baumannii不動(dòng)桿菌研究熱點(diǎn)第27頁OXA-23是我國CRAB最主要碳青霉烯酶基因組序列分析證實(shí)OXA-23基因已經(jīng)整合進(jìn)入鮑曼不動(dòng)桿菌染色體插入序列ISAba1介導(dǎo)OXA基因取得及其高水平表示，基因序列在Genebank登錄號(hào)：DQ923478、DQ923479不動(dòng)桿菌研究熱點(diǎn)第28頁OXA-23基因起源于A.radioresistens基因組OXA-23經(jīng)過質(zhì)粒轉(zhuǎn)移至鮑曼，而且整合進(jìn)入染色體，并在全球流行不動(dòng)桿菌研究熱點(diǎn)第29頁產(chǎn)OXA-24、OXA-58CRAB流行OXA-24:西班牙、比利時(shí)、法國、葡萄牙、美國OXA-58:西班牙、比利時(shí)、法國、土耳其、羅馬尼亞、希臘、英國、意大利、澳大利亞、阿根廷、奧地利、美國、科威特、巴基斯坦不動(dòng)桿菌研究熱點(diǎn)第30頁CHDLs作用鮑曼不動(dòng)桿菌CIP70.10pOXA-23pOXA-58Walther-Rasmussenetal.JAC

;57:373-83不動(dòng)桿菌研究熱點(diǎn)第31頁OXA型碳青霉烯酶作用ISAba1提供強(qiáng)開啟子介導(dǎo)高表示CHDLs位于細(xì)菌胞漿時(shí)活性最高CHDLs復(fù)合體活性比單體活性顯著高，細(xì)菌胞內(nèi)發(fā)揮作用主要為酶復(fù)合體，而復(fù)合體在體外不穩(wěn)定CHDLs體外對(duì)碳青霉烯類抗生素分解能力是MBLs100－1000分之一Walther-Rasmussenetal.JAC

;57:373-83BrownSetal.JAC;57:1-3不動(dòng)桿菌研究熱點(diǎn)第32頁不動(dòng)桿菌中B類酶IMP型：IMP-1,IMP-2,IMP-4,IMP-5,IMP-6,IMP-11,IMP-8日本、香港、中國大陸VIM-2、SIM-1：韓國金屬酶多位于I類整合子不動(dòng)桿菌研究熱點(diǎn)第33頁一株產(chǎn)SIM-1A.baylyi，SIM-1位于I類整合子I類整合子結(jié)構(gòu)與韓國報(bào)道一致，同時(shí)攜帶氨基糖苷類、氯霉素、SMZ耐藥基因藥品MICs亞胺培南＞32美羅培南＞32頭孢吡肟12氨芐西林/舒巴坦6頭孢他啶24氨曲南32米諾環(huán)素0.125環(huán)丙沙星2慶大霉素＞256阿米卡星8多粘菌素E0.25不動(dòng)桿菌研究熱點(diǎn)第34頁不動(dòng)桿菌中NDM-1年4月印度Chenna3株鮑曼不動(dòng)桿菌中發(fā)覺NDM-1基因，同時(shí)攜帶OXA-23、armA基因，但未監(jiān)測(cè)到腸桿菌科質(zhì)粒中國大陸報(bào)道在一株鮑曼不動(dòng)桿菌中發(fā)覺NDM-1基因JAntimicrobChemother;65:2253–2270.不動(dòng)桿菌研究熱點(diǎn)第35頁不動(dòng)桿菌中KPC波多黎各一項(xiàng)監(jiān)測(cè)中發(fā)覺10株MDRABKPC基因陽性，陽性率3.4%基因型包含KPC-3、KPC-4、KPC-2、KPC-10一株同時(shí)攜帶OXA-58考慮KPC基因可能來自于腸桿菌科細(xì)菌不動(dòng)桿菌研究熱點(diǎn)第36頁SHV型：SHV-12（湖州、汕頭、廣州；荷蘭）、SHV-5（紐約）；SHV-48、-56、-71（中國）TEM型：TEM-116（荷蘭），TEM-92（意大利）CTX-M型：CTX-M-2（日本、玻利維亞、南充）、

CTX-M-9（廣州）PER型：PER-1（土耳其、韓國、法國、中國、比利時(shí)、俄國、羅馬尼亞、美國、保加利亞）、PER-2（阿根廷）VEB型：VEB-1（法國、比利時(shí)、阿根廷）、VEB-3（臺(tái)灣）GES-11（法國）RTG-4(orCARB-10)（法國）不動(dòng)桿菌中ESBLs不動(dòng)桿菌研究熱點(diǎn)第37頁P(yáng)ER-1是鮑曼不動(dòng)桿菌最主要ESBLCTX-M型、SHV型、VEB型ESBLs也有發(fā)覺CTX-M-3基因，位于一個(gè)～55kb質(zhì)粒，易于傳遞至大腸埃希菌受體菌不動(dòng)桿菌研究熱點(diǎn)第38頁armA

sowidelyinChina

17of19hospitals在我國鮑曼不動(dòng)桿菌，尤其是CRAB中廣泛分布不動(dòng)桿菌研究熱點(diǎn)第39頁armA基因位于鮑曼質(zhì)粒當(dāng)前測(cè)得9382bp片段arm基因周圍序列，與腸桿菌科已知序列完全一致：AF550415:弗氏枸櫞酸桿菌pCTX-M3

AY522431:大腸埃希菌pMUR050肺炎克雷伯、產(chǎn)酸克雷伯位于轉(zhuǎn)座子Tn1548orf513tupUarmAorf43tnpDmph2melmph1orf44轉(zhuǎn)移蛋白不動(dòng)桿菌研究熱點(diǎn)第40頁qnrA阿及利亞鮑曼不動(dòng)桿菌中發(fā)覺qnrA基因其它質(zhì)粒介導(dǎo)喹諾酮耐藥基因還未在不動(dòng)桿菌中報(bào)道(qepA,aac(6’)-ib-cr)?TouatiA.etal.DMID,,60:287-90環(huán)丙沙星gyrA、parC位點(diǎn)突變是主因不動(dòng)桿菌研究熱點(diǎn)第41頁MIC50MIC90MIC分布實(shí)際使用濃度BZK6412816-256物表消毒：1000-皮膚消毒：500-1000粘膜消毒：500衛(wèi)生部消毒技術(shù)（）CHX641288-256皮膚或創(chuàng)面消毒：5000粘膜沖洗：500-1000衛(wèi)生部消毒技術(shù)（）TRI0.250.50200000SchweizerHP.FEMSMicrobiolLett上述結(jié)果表明，我國臨床分離鮑曼不動(dòng)桿菌盡管反抗菌藥品耐藥性嚴(yán)重，但對(duì)苯扎氯銨、葡萄糖醛酸氯己定和三氯生敏感性很好。消毒過程中不規(guī)范操作（如作用濃度過低或作用時(shí)間過短等）可能是其廣泛播散原因之一。不動(dòng)桿菌消毒劑抗性不動(dòng)桿菌研究熱點(diǎn)第42頁Low-levelresistanceHigh-andmedium-levelresistance不動(dòng)桿菌研究熱點(diǎn)第43頁消毒劑抗性與生物被膜相關(guān)TheHospitalInfection..08.002不動(dòng)桿菌研究熱點(diǎn)第44頁不動(dòng)桿菌基因組研究ATCC17978AB900ATCC19606AB0059ACICUAB0058AYEAB0057VEBAB0056AB307ADP1MDR-ZJ06SDFAcinetobactersp.DR1A.haemolyticusATCC19194Acinetobactersp.6013113A.radioresistensSH164Acinetobactersp.ATCC27244A.lwoffiiSH145Acinetobactersp.6013150A.juniiSH205Acinetobactersp.6014059A.johnsoniiSH046Acinetobactersp.RUH2624A.calcoaceticusRUH2202A.radioresistensSK82不動(dòng)桿菌研究熱點(diǎn)第45頁GenesDev.21:601-614ATCC17978:isolatedfromfatalmeningitisofa4-month-oldinfant不動(dòng)桿菌研究熱點(diǎn)第46頁GenesDev.21:601-61428個(gè)外來島不動(dòng)桿菌研究熱點(diǎn)第47頁研究?jī)?nèi)容：菌株選擇藥品MICs亞胺培南＞128頭孢哌酮/舒巴坦＞128頭孢他啶＞128氨曲南＞128米諾環(huán)素＞128環(huán)丙沙星＞128頭孢吡肟＞128阿米卡星＞128多粘菌素E0.38產(chǎn)armA、MDRAB，克隆C、CC92最能代表我國臨床分離MDRAB不動(dòng)桿菌研究熱點(diǎn)第48頁MDR-ZJ06基因組序列不動(dòng)桿菌研究熱點(diǎn)第49頁不動(dòng)桿菌研究熱點(diǎn)第50頁鮑曼不動(dòng)桿菌比較基因組學(xué)A.baumanniiSDF:fullsusceptibilityA.baumanniiAYE:MDRABEuropeancloneⅠAbaRⅠ86-Kb45個(gè)耐藥基因同源相同區(qū)域20-Kb無耐藥基因PLoSGenet;2:e7ATPaseORF可能整合熱點(diǎn)區(qū)域不動(dòng)桿菌研究熱點(diǎn)第51頁A.baumanniiACICU：EuropeancloneIIAbaR2顯著小于AbaR1，ca.20-Kb，7個(gè)耐藥基因耐藥島內(nèi)部結(jié)構(gòu)和AbaR1顯著不一樣含有較相同5’-和3’-保守序列，但缺失5’-ATPase結(jié)構(gòu)AntimicrobAgentsChemother;52:2616-25不動(dòng)桿菌研究熱點(diǎn)第52頁SusceptibilityMDRAB不一樣耐藥島內(nèi)部存在差異JBacteriol;190:8053-64不動(dòng)桿菌研究熱點(diǎn)第53頁MDR-ZJ06耐藥島不動(dòng)桿菌研究熱點(diǎn)第54頁MDR-ZJ06中發(fā)覺新OXA-23轉(zhuǎn)座結(jié)構(gòu)Tn不動(dòng)桿菌研究熱點(diǎn)第55頁pMDR-ZJ06起源于鮑曼I類整合子起源于腸桿菌科Tn1548起源于腸桿菌科質(zhì)粒復(fù)制子不動(dòng)桿菌研究熱點(diǎn)第56頁AntimicrobialclassClass/familyCodinggenesLocustagsβ-LactamasesaIntrinsiccephalosporinaseClassDOXAenzymesblaADC-30blaOXA-23blaOXA-66ABZJ_02776ABZJ_0ABZJ_01736AminoglycosidesEnzymaticdegradation16SrDNAmethylaseaac(2')-Ibaph(6)-Id、aph(3'')-Ib、aac(6)-IbaadA1aacC1aphA1-IABarmAABZJ_00200ABZJ_00268ABZJ_00269ABZJ_01297pABZJ_00026pABZJ_00029pABZJ_00004pABZJ_00017TetracyclinesEffluxTetAABZJ_00261QuinoloneDNAgyrasemutationsgyrA(Ser-Ler)mutationatposition83ABZJ_02465chloramphenicolAcetyltransferasecatB6(twocopies)ABZJ_01299andABZJ_01299sulfonamideDihydropteroatesynthaseSul1ABZJ_03130ABZJ_01302ABZJ_00240ABZJ_00259EffluxpumpsRNDfamilyAdeABCAdeIJKAbeMAdeTABZJ_0ABZJ_0ABZJ_0ABZJ_03188ABZJ_03189ABZJ_03190ABZJ_00435ABZJ_03885不動(dòng)桿菌研究熱點(diǎn)第57頁外排泵：下一個(gè)研究熱點(diǎn)Sorichformultidrugtransporters!!不動(dòng)桿菌研究熱點(diǎn)第58頁外排泵抑制劑能降低鮑曼不動(dòng)桿菌碳青霉烯類抗生素MIC值101isolatesofMDRABMIC50MIC90IMP32128IMP+PAβN832MEM1664MEM+PAβN432Ourunpublisheddata不動(dòng)桿菌研究熱點(diǎn)第59頁adeABC外排系統(tǒng)表示量在耐藥與敏感組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義Ourunpublisheddata不動(dòng)桿菌研究熱點(diǎn)第60頁adeABC不動(dòng)桿菌研究熱點(diǎn)第61頁不動(dòng)桿菌中外排泵JAC()59,1210–1215.不動(dòng)桿菌研究熱點(diǎn)第62頁多粘菌素E對(duì)CRAB體外抗菌活性強(qiáng)多粘菌素E對(duì)CRAB耐藥率為10.8％不動(dòng)桿菌研究熱點(diǎn)第63頁JianLi,etal.AAC,,50:2946–2950多粘菌素E用藥期間鮑曼不動(dòng)桿菌耐藥水平可能上升多粘菌素異質(zhì)性耐藥不動(dòng)桿菌研究熱點(diǎn)第64頁群體分析發(fā)覺3株臨床血流感染MDRAB經(jīng)多粘菌素E體外傳代誘導(dǎo)后耐藥亞群出現(xiàn)頻率增加10-10000倍isolatesMICBeforeinductionAfterinduction*6mg/L8mg/L10mg/L6mg/L8mg/L10mg/L163011.5mg/L10E-610E-610E-6>10E-5>10E-5>10E-5163021.5mg/L10E-810E-810E-810E-410E-410E-4103051.5mg/L10E-710E-810E-8>10E-5>10E-5>10E-5*8mg/L*48小時(shí)，64mg/L*48小時(shí)不動(dòng)桿菌研究熱點(diǎn)第65頁多粘菌素E耐藥乙?；乖蓴_LPS結(jié)構(gòu)改變藥品結(jié)協(xié)力下降酸化不動(dòng)桿菌研究熱點(diǎn)第66頁HighresistancetocolistinofMDRABfromKorea

Consideringtheincreasinguseofcolistin,independentbutfrequentemergenceofcolistinresistanceinMDRABisofg