肝豆?fàn)詈俗冃?/p>

HepatolenticulardegenerationWilson’sdisease

病因和發(fā)病機(jī)制病因：常染色體隱性遺傳病第13號(hào)染色體長(zhǎng)臂基因缺陷發(fā)病機(jī)制：正常銅代謝：

攝入銅40％由腸道吸收入血肝內(nèi)合成銅蘭蛋白再入血為各種含銅酶提供Cu++膽汁從糞便中排出，尿銅甚微正常血漿銅：95％以銅蘭蛋白形式存在5％與白蛋白呈疏松結(jié)合肝豆?fàn)詈俗冃裕翰∫蚝桶l(fā)病機(jī)制肝合成銅蘭蛋白↓→血銅蘭蛋白↓→膽汁排銅↓↓肝銅↑肝病血中非銅蘭蛋白結(jié)合銅↑↑Cu++沉積各組織腦腎角膜血細(xì)胞膜骨關(guān)節(jié)Cu++入血臨床表現(xiàn)肝病癥狀：急、慢性肝炎；肝硬化；重癥肝炎神經(jīng)精神癥狀：(10歲以后)錐外系表現(xiàn)：肌張力改變構(gòu)音障礙咀嚼吞咽困難肢體震顫精神、行為改變EEG：無(wú)特殊變化頭顱CT：基底節(jié)、豆?fàn)詈思拔埠耍旱兔芏雀淖兣R床表現(xiàn)角膜環(huán)(kayser-Fleishering,K-Fring)：7歲以后可見(jiàn)，有重要診斷價(jià)值溶血：紅細(xì)胞膜病變（變性珠蛋白形成）腎臟癥狀：血尿，腎小管重吸收障礙，腎小管酸中毒骨關(guān)節(jié)病變：關(guān)節(jié)疼痛、骨質(zhì)疏松、骨骼畸形、自發(fā)性骨折其他：皮膚黑、晦暗診斷要點(diǎn)血清銅藍(lán)蛋白↓（＜0.2g/L）角膜K-F環(huán)（確診價(jià)值）尿銅↑(＞100μg/24h，正常＜40μg/24h)驅(qū)銅試驗(yàn)：先測(cè)24h基礎(chǔ)尿銅；再次收集24h尿液時(shí)，于0h和12h各服青霉胺0.5g，尿銅較用藥前明顯增加(＞1250μg/24h)肝銅↑(＞250μg/gdryliver)基因分析治療低銅飲食：忌堅(jiān)果、貝殼類(lèi)、蕈類(lèi)、動(dòng)物內(nèi)臟和血、巧克力減少銅吸收：鋅劑(元素鋅50mg/d，餐間)促進(jìn)銅排出——螯合劑：青霉胺：20mg/kg.d，分次餐前0.5h服二巰基丙磺酸鈉：20mg/kg.d，靜滴＞6h三乙烯四胺：25mg/kg.d，分次餐前0.5h服對(duì)癥治療肝移植兒童乙型和丙型病毒性肝炎的預(yù)防和治療華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)院兒科學(xué)系方峰丙型肝炎的病原學(xué)診斷

HCVRNA(RT-PCR):血清/肝組織,定性/定量。感染后1～2周內(nèi)血清內(nèi)病毒基因即可被檢出；是評(píng)估抗病毒療效的有效指標(biāo)血清抗HCV（結(jié)構(gòu)和非結(jié)構(gòu)抗原抗體）：抗HCVIgG陽(yáng)性表明已感染或正在感染HCV；抗HCVIgM可在IgG出現(xiàn)前/同時(shí)/后出現(xiàn)，持續(xù)＞6月不消者常轉(zhuǎn)為慢性；慢性活動(dòng)期常呈陽(yáng)性HCV抗原檢查：免疫PCR法，可檢出低水平表達(dá)HCV抗原（血清、體液或肝組織）

丙型肝炎的治療

干擾素α是首選藥物。

降低急性丙型肝炎的慢轉(zhuǎn)率；使慢性肝炎ALT正常化，改善肝組織病變，減少病毒復(fù)制或清除病毒血癥

適應(yīng)證

①急性丙肝ALT持續(xù)升高超過(guò)2個(gè)月；②慢性丙肝血清HCVRNA陽(yáng)性，ALT＞2倍，肝活檢示G2以上病變；③活動(dòng)性CHC/RNA陰性,ALT反復(fù)↑或正常；④活動(dòng)性肝硬變代償期下列情況慎用：①自身抗體陽(yáng)性者療效差；②HCV與HBV混合感染者，應(yīng)答率低。有報(bào)道可致一種病毒清除而另一種病毒被激活

禁忌證

①失代償性肝硬變；②患自身免疫性疾?。虎塾兄匾K器疾?。虎苊庖咭种撇∪巳缙鞴僖浦舱?；⑤嚴(yán)重神經(jīng)精神病

副反應(yīng)及處理常見(jiàn)發(fā)熱、肌痛等感冒樣綜合征，在晚間或睡眠前用藥可減輕不適反應(yīng)粒細(xì)胞和血小板減少常見(jiàn)，當(dāng)WBC計(jì)數(shù)＜3.0×109/L或粒細(xì)胞＜0.75×109/L或血小板計(jì)數(shù)＜30×109/L時(shí)應(yīng)停藥，一般可自行恢復(fù)，恢復(fù)后可重新治療；粒細(xì)胞明顯降低者可用G-CSF治療其他:頭痛、體重下降、脫發(fā)、惡心嘔吐和暫時(shí)性肝酶增高RBV:消化道反應(yīng)和一過(guò)性溶血——逐漸加量

療效評(píng)估兒童病例短期應(yīng)答率可達(dá)70%以上；部分病人復(fù)發(fā)；長(zhǎng)期應(yīng)答率（停藥后隨訪6～12個(gè)月）

一般為40%～50%乙型肝炎的病原學(xué)診斷

血清學(xué)標(biāo)志(主要是三大抗原抗體系統(tǒng))病毒標(biāo)志：Dane顆粒HBVDNA(分子雜交，PCR)HBVDNAP慢性HBV感染的臨床診斷

——中國(guó)慢性乙型肝炎防治指南有乙型肝炎或HBsAg＋病史>6個(gè)月現(xiàn)HBsAg和(或)HBVDNA＋據(jù)血清學(xué)/病毒學(xué)/生化實(shí)驗(yàn)/臨床和輔檢分類(lèi)*慢性乙型肝炎*乙型肝炎肝硬化*攜帶者*隱匿性慢性乙型肝炎(一)慢性乙型肝炎HBeAg陽(yáng)性慢性乙型肝炎血清HBsAg+/HBeAg+/HBVDNA+/抗HBe－sALT持續(xù)或反復(fù)↑/肝活檢有肝炎病變HBeAg陰性慢性乙型肝炎HBsAg+/HBVDNA+/HBeAg－/抗HBe+或－sALT持續(xù)或反復(fù)↑/肝活檢有肝炎病變分為輕度、中度和重度(2000防治方案)(二)乙型肝炎肝硬化肝組織有彌漫性纖維化+假小葉形成代償期肝硬化失代償期肝硬化可再分為活動(dòng)期或靜止期(2000年方案)(四)隱匿性慢性乙型肝炎血清HBsAg－血清和(或)肝組織HBVDNA+可伴血清抗HBs+/抗HBe+和(或)抗HBc+約20%僅有HBVDNA+/血清學(xué)標(biāo)記全陰需排除其他病毒或非病毒因素性肝損害兒童慢性乙型肝炎的隨訪管理

病情動(dòng)態(tài)變化隨訪——監(jiān)測(cè)病毒復(fù)制變化和機(jī)體抗病毒免疫的實(shí)時(shí)狀態(tài)，抓住抗病毒有利時(shí)機(jī)抗病毒治療期間療效和副作用隨訪——治療中可能出現(xiàn)病毒變異、耐藥和藥物副反應(yīng)，必需定期隨訪，盡早發(fā)現(xiàn)相應(yīng)問(wèn)題，達(dá)到抗病毒治療效果最大化乙型肝炎的預(yù)防－主動(dòng)免疫主動(dòng)免疫：一般人群疫苗預(yù)防(酵母疫苗)基礎(chǔ)免疫：共3針劑量：5μg/次（CHO疫苗10μg/次）推薦0-1-6方案注射部位：上臂三角肌注射最佳有效抗體保護(hù)水平：抗HBs≥10mIU/mL加強(qiáng)和復(fù)種：免疫成功后抗HBs水平下降或消失者應(yīng)加強(qiáng)免疫，單劑接種即可乙型肝炎的預(yù)防－被動(dòng)免疫被動(dòng)免疫：HBIG預(yù)防高危新生兒：生后6～12h內(nèi)注射200～400IU（與乙肝疫苗間隔或同時(shí)不同部位注射）急性單次接觸后：24～48h內(nèi)注射600IU

推薦2劑：?jiǎn)未谓佑|間隔30d（接觸7d后不用）

HBV高危足月新生兒預(yù)防HBsAg＋母親所生新生兒——聯(lián)合免疫HBIG：200IU，生后6-12h內(nèi)(或0,15d,2次)乙肝重組酵母疫苗：10μg/次(CHO20μg/次)生后12h內(nèi)、1個(gè)月和6個(gè)月注射，共3針

(或1,2,7)母親乙肝標(biāo)記不明酵母疫苗：10μg/次，生后12h內(nèi)注射，母親立即檢測(cè)；一旦確定為HBsAg+，應(yīng)盡快注射HBIG，最晚不能超過(guò)生后1周生后9～15個(gè)月檢測(cè)血清HBsAg和抗HBs早產(chǎn)兒的預(yù)防方案

——美國(guó)兒科學(xué)會(huì)推薦HBsAg－母親所生早產(chǎn)兒若體重>2000g時(shí)，在生后短期內(nèi)接種乙肝疫苗；若體重<2000g，延遲至生后30d或獲準(zhǔn)出院時(shí)接種疫苗，后續(xù)方案同足月兒HBsAg+母親所生早產(chǎn)兒無(wú)論體重多少，均在生后12h內(nèi)聯(lián)合接種乙肝疫苗和HBIG，并在生后1個(gè)月、2～3個(gè)月和6～7個(gè)月時(shí)分別接種第2、3、4劑乙肝疫苗若母親未檢測(cè)HBsAg先按HBsAg+狀況處理，同時(shí)盡快檢測(cè)母親HBsAg，根據(jù)其結(jié)果決定后續(xù)預(yù)防接種方案生后9～15個(gè)月時(shí)檢測(cè)血清HBsAg和抗HBs阻斷宮內(nèi)HBV母嬰傳播

HBIG阻斷：國(guó)內(nèi)推薦HBV感染孕婦從孕7月(即孕28周)起每4周肌注HBIG200IU或400IU（后者適宜于HBsAg和HBeAg雙陽(yáng)性，HBVDNA高載量孕婦）共4次；拉米夫定阻斷（從孕34周開(kāi)始服用拉米夫定，一直用至分娩）——爭(zhēng)議較大

強(qiáng)調(diào)免疫效果監(jiān)測(cè)和隨訪

國(guó)內(nèi)研究表明，現(xiàn)行阻斷方案有效保護(hù)率低至80%，高達(dá)95%；免疫效果監(jiān)測(cè)和隨訪可及時(shí)發(fā)現(xiàn)免疫失敗者和無(wú)免疫保護(hù)者，對(duì)于后部分高危兒可及時(shí)采取補(bǔ)救性免疫接種；已建立特異性免疫的HBV高危兒，仍需長(zhǎng)期定期隨訪，至少每年隨訪檢查1次，監(jiān)測(cè)保護(hù)性抗體水平，一旦發(fā)現(xiàn)保護(hù)性抗體水平不足，及時(shí)免疫強(qiáng)化

高危嬰兒母乳喂養(yǎng)問(wèn)題

HBV感染母親乳汁(初乳)中可檢測(cè)到乙肝病毒基因；國(guó)內(nèi)學(xué)者主張，若母親HBsAg＋/HBeAg－，新生兒生后采取了聯(lián)合免疫措施，可以哺乳；而對(duì)雙陽(yáng)性或HBVDNA高載量母親，建議人工喂養(yǎng)；國(guó)外多數(shù)學(xué)者及國(guó)內(nèi)部分學(xué)者提出，新生兒聯(lián)合免疫阻斷接種后，無(wú)論母親感染狀態(tài)如何都可母乳喂養(yǎng)；理由：未見(jiàn)母乳喂養(yǎng)與嬰兒感染HBV有明顯關(guān)系報(bào)道；乳汁中HBV載量明顯低于血液，HBV經(jīng)消化道感染幾率相對(duì)很低；HBV高危兒接受疫苗和HBIG聯(lián)合免疫預(yù)防后，可獲得足夠免疫保護(hù)，抵御因哺乳傳播HBV危險(xiǎn)乙型肝炎的治療對(duì)癥和抗纖維化治療：控制病情調(diào)節(jié)免疫功能抗病毒治療：干擾素(普通α干擾素;PEG干擾素);拉米夫定;阿德福韋酯;恩替卡韋;新治療途徑：基因治療：antisense;ribozymes乙肝疫苗+HBIG——打破免疫耐受治療目標(biāo)近期目標(biāo)：抑制病毒增殖，改善癥狀和肝功能，減輕肝組織炎癥壞死和肝纖維化，延緩和阻止疾病進(jìn)展；遠(yuǎn)期目標(biāo)：清除病毒，防止肝硬變和肝細(xì)胞癌的發(fā)生，提高生存率和改善生存質(zhì)量

急性乙肝的抗病毒治療爆發(fā)性乙肝和病情遷延的急性重型乙肝首選拉米夫定、替比夫定、恩替卡韋肝移植者抗病毒治療持續(xù)至HBsAg陰轉(zhuǎn)急性乙肝禁用IFN-α(有肝炎惡化風(fēng)險(xiǎn))

兒童慢性乙肝抗病毒治療指征

年齡大于2歲；HBsAg(＋)持續(xù)6個(gè)月以上；有免疫活動(dòng)證據(jù)（表現(xiàn)為ALT水平≥正常值上限2倍以上）持續(xù)3至6個(gè)月以上；有活動(dòng)性HBV復(fù)制（血清HBeAg＋或者HBVDNA>104copies/mL）；肝臟病理示慢性肝炎(≥G2)

注意事項(xiàng)抗病毒治療前動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)一段時(shí)間是必要的，因?yàn)锳LT升高伴較低水平HBVDNA載量預(yù)示自發(fā)性血清轉(zhuǎn)換可能發(fā)生；HBeAg陰性和HBVDNA高載量提示病毒變異；抗病毒治療前肝活檢不是強(qiáng)制性檢查項(xiàng)目，但肝活檢可評(píng)估肝組織炎癥和纖維化嚴(yán)重程度，故推薦治療前施行

干擾素治療IFN具有廣譜抗病毒作用，確切機(jī)制不明抑制病毒增殖：指導(dǎo)靶細(xì)胞合成抗病毒蛋白AVP,蛋白激酶,寡腺苷酸合成酶和磷酸二酯酶蛋白激酶阻斷病毒蛋白合成的啟動(dòng)；磷酸二酯酶能抑制病毒蛋白轉(zhuǎn)錄翻譯；寡腺苷酸合成酶能活化核酸酶F→降解病毒mRNA；抑制病毒穿入、脫衣殼和裝配免疫調(diào)節(jié)作用：激活B淋巴細(xì)胞、T細(xì)胞、NK細(xì)胞和巨噬細(xì)胞，利于清除病毒

適應(yīng)證:同前慎用：早期肝硬變及輕度失代償病人肝硬變病人通常不能耐受正常劑量，開(kāi)始宜為1～2MU，每周3次，應(yīng)細(xì)心監(jiān)測(cè)藥物嚴(yán)重副反應(yīng)如細(xì)菌感染、精神并發(fā)癥、骨髓抑制和肝病惡化禁忌癥：失代償肝硬化；自身免疫性疾病；器官移植受者；嚴(yán)重神經(jīng)精神病普通干擾素推薦方案劑量：3～6MU/m2(Max:10MU),皮下,每周3次療程：HBeAg+6月；HBeAg－至少12月(至少1年)療效評(píng)估：①成人30～45%病情緩解；5～25%治愈;②兒童慢性HBV感染肝功正?；虿∏檩^輕者對(duì)IFN-α常無(wú)應(yīng)答，主張醫(yī)學(xué)檢測(cè)；若發(fā)生HBV肝外表現(xiàn)如乙肝腎，可行IFN-α治療；中重度慢性乙肝療效與成人相當(dāng)

治療過(guò)程中監(jiān)測(cè)內(nèi)容▼血常規(guī):每1～2W→1m▼生化指標(biāo):每月～每3月▼病毒學(xué)標(biāo)記:每3月▼甲狀腺功能、血糖、尿常規(guī)▼精神狀態(tài)評(píng)估拉米夫定（Lamivudine,LAM）機(jī)制：結(jié)合到新合成病毒DNA中，使DNA鏈延長(zhǎng)終止；競(jìng)爭(zhēng)性抑制病毒DNA聚合酶，最終抑制病毒DNA合成;適應(yīng)證：HBeAg和HBVDNA陽(yáng)性、ALT↑、膽紅素＜50μmol/L的慢性乙肝;自身免疫性和遺傳性肝病、骨髓抑制（WBC＜4×109/L，PLT＜80×109/L）、有重要臟器疾病者不宜使用;劑量：3mg/kg.d（≤0.1/d），療程暫定1年可致HBV變異，通常于用藥6～9個(gè)月后發(fā)生阿德福韋酯(adefovirdipivoxil)批準(zhǔn)用于＞12歲兒童(