ARB超越降壓腎臟保護作用ARB超越降壓的腎臟保護作用第1頁流行病學資料顯示：

慢性腎?。–KD）患者是心血管疾病高發(fā)人群605040302010016.5冠狀動脈疾病58.5左心室肥厚27.7心力衰竭5.6卒中31.5大血管病變侯凡凡等.中華醫(yī)學雜志;85(7):458-463．心血管疾病發(fā)生率（%）我國5省市自治區(qū)7家三級甲等醫(yī)院1239例慢性腎臟病患者調(diào)查結果ARB超越降壓的腎臟保護作用第2頁輕度腎功效不全即可顯著增加

心血管死亡率和發(fā)病率腎小球濾過率(mL/min/1.73m2)死亡危險比任何心血管事件危險比任何原因住院危險比>601.001.001.0045-491.21.41.130-441.82.01.515-293.22.82.1<155.93.43.1篩選1,120,295例受試者，在1996－年間連續(xù)監(jiān)測肌苷改變情況GoASetal.

NEJM;351(13):1296-1305﹡

CRI：慢性腎功效不全ARB超越降壓的腎臟保護作用第3頁慢性腎病危險原因傳統(tǒng)心血管危險原因◆

高血壓◆糖尿病◆老年◆

吸煙侯凡凡.實用醫(yī)院臨床雜志;2(1):15-16.與尿毒癥相關危險原因◆蛋白尿◆脂質(zhì)代謝紊亂◆貧血◆氧化應激◆

鈣、磷代謝紊亂◆

…ARB超越降壓的腎臟保護作用第4頁蛋白尿是CKD主要臨床表現(xiàn)和預后指標之一蛋白尿定義

>20>200>200>300大量蛋白尿2–2020–20020–20030–300微量白蛋白尿<2<20<20<30正常mg/mmol肌酐mg/Lμg/minmg/24h分類尿常規(guī)尿蛋白/24hARB超越降壓的腎臟保護作用第5頁蛋白尿與腎病進展腎小球對大分子滲透性近端腎小管對蛋白過分重吸收

蛋白降解產(chǎn)物胞內(nèi)蓄積基因激活化學因子和細胞因子成纖維細胞和細胞外基質(zhì)增生

發(fā)生纖維化和腎萎縮Remuzzietal.KidneyInt1997;51:2–15ARB超越降壓的腎臟保護作用第6頁蛋白尿和CV疾病Wachtelletal.JHypertens;20:405–12LIFE試驗,8,029名高血壓受試者

伴左心室肥大,平均年紀66歲患病率(%)403020100

糖尿病 腦血管疾病 外周血管疾病

冠狀血管疾病正常蛋白尿微量蛋白尿（白蛋白/肌酐>3.5mg/mmol）大量蛋白尿（白蛋白/肌酐>

35

mg/mmol）ARB超越降壓的腎臟保護作用第7頁PREVEND研究：

尿蛋白水平與心血管及非心血管死亡率顯著相關n=40,548受試者，年紀28–75歲（Groningen地域）Hillegeetal.Circulation;106(14):1777–82

風險比CV死亡非CV死亡6.05.55.04.54.03.53.02.52.01.51.00.50尿白蛋白濃度(mg/L)

1 10 100 1,000尿白蛋白濃度(mg/L)

1 10 1,00 1000風險比6.05.55.04.54.03.53.02.52.01.51.00.50ARB超越降壓的腎臟保護作用第8頁ESH/ESC高血壓指南

高血壓危險分層年指南中，未將心血管疾病和腎病明確列出，僅籠統(tǒng)稱為相關臨床情況（ACC），定義為高度危險原因ARB超越降壓的腎臟保護作用第9頁ESH/ESC高血壓指南

明確將心血管疾病和腎臟疾病定義為極高危險原因表達對伴隨腎臟疾病重視性增強ARB超越降壓的腎臟保護作用第10頁ESH/ESC高血壓指南指出：預防腎功效不全進展兩項基本要求：a

嚴格控制血壓（<130/80mmHg，若尿蛋白>1g/d則應更低）b降低尿蛋白水平，使其盡可能靠近正常ARB超越降壓的腎臟保護作用第11頁ESH/ESC高血壓指南：

ARB是微量白蛋白尿、腎功效不全、ESRD/蛋白尿首選抗高血壓藥ESH/ESC高血壓指南指出，ARB是微量白蛋白尿、腎功效不全、ESRD/蛋白尿首選抗高血壓藥之一ARB超越降壓的腎臟保護作用第12頁ESH/ESC

高血壓指南：ARB適應證包含－－糖尿病腎病、蛋白尿/微白蛋白尿ARB適用范圍共8種心衰心梗后糖尿病腎病蛋白尿/微白蛋白尿左室肥大房顫代謝綜合征ACEI造成咳嗽ARB超越降壓的腎臟保護作用第13頁ARB（RAS阻滯劑）治療CKD機理局部RAS是指AngⅡ不是由循環(huán)而來，而是在特殊組織產(chǎn)生，其產(chǎn)生AngⅡ并不作用于遠處，而直接作用于產(chǎn)生部位或其鄰近組織。依據(jù)許多直接測定數(shù)據(jù)，腎組織中AngⅡ水平大約較循環(huán)中高3～5倍，而腎間質(zhì)中血管擔心素轉換酶（ACE）活力或AngⅡ水平則可較血中高達60～80倍，有匯報甚至達800～1000倍。間質(zhì)中極高濃度AngⅡ不但充分說明其由局部產(chǎn)生，同時還說明其在腎臟局部功效調(diào)整上處于十分主要地位。而在糖尿病中又有眾多機制使腎臟局部RAS尤其興奮，進而在DN發(fā)病中起到主要作用。林善錟.腎臟局部RAS與糖尿病腎病-理論與實踐[A];中華醫(yī)學會腎臟病學分會年學術年會專題講座.腎局部RAS狀態(tài)ARB超越降壓的腎臟保護作用第14頁血管擔心素II與腎臟損傷血管擔心素II巨噬細胞浸潤細胞外間質(zhì)增生趨化因子↑TGF-β↑PAI-1↑細胞增生膠原沉積細胞凋亡腎小球硬化腎間質(zhì)纖維化腎單位降低腎小球壓力性損傷氧化應激蛋白尿核因子-kB活化腎小球內(nèi)壓↑腎小球濾過率↓慢性腎臟疾病TGF-β：轉化生長因子-β；PAI-1：血漿纖溶酶原激活物抑制因子1型吳安邦.腎臟與透析.（16）：187ARB超越降壓的腎臟保護作用第15頁血管擔心素II在腎臟疾病事件鏈中起到主要作用大量蛋白尿微量蛋白尿腎性蛋白尿內(nèi)皮功效障礙終末期腎?。‥RSD）死亡危險原因糖尿病高血壓等AngII高血壓↑腎小球內(nèi)壓壓力依賴性路徑細胞因子

細胞外基質(zhì)(ECM)直接損傷腎臟非壓力依賴性路徑ARB超越降壓的腎臟保護作用第16頁應用大劑量AT1受體拮抗劑（ARB）可實現(xiàn)腎臟疾病逆轉VEGF：血管內(nèi)皮生長因子；Ang：血管生成素；ECM：細胞外基質(zhì)；PAI-1:血漿纖溶酶原激活物抑制因子1型A.B.Fogo.NephrolDialTransplant()21:281–284ARB超越降壓的腎臟保護作用第17頁大劑量代文?降低微量白蛋白尿及蛋白尿最新循證解讀DROP研究

DiovanReductionOfProteinuria

StudySMART研究ShigaMicroAlbumiuriaReductionTrialARB超越降壓的腎臟保護作用第18頁SMART研究研究目標：

1.評定代文和氨氯地平在嚴格控制血壓情況下對2型糖尿病伴高血壓患者微量白蛋白尿影響

2.評定在已應用ACEI患者中應用代文或氨氯地平有沒有額外益處研究設計：

前瞻性、多中心、隨機、活性藥品對照、平行組研究，導入期8周，治療期24周研究對象:

150例日本2型糖尿病伴高血壓患者，平均年紀62歲，白蛋白/肌酐比值（ACR）為30-299ug/mg，經(jīng)抗高血壓治療血壓130/80-180/110mmHg，或未治療過血壓140/90-180/130mmHgSMARTGroup.DiabetesCare;30:1581-1583.ARB超越降壓的腎臟保護作用第19頁周-8-404812162024篩查隨機評定導入期治療期氨氯地平10mg/d氨氯地平5mg/d代文80mg/d代文160mg/d氨氯地平10mg/d+其它（如利尿劑）代文160mg/d+其它（如利尿劑）

治療方案：起始劑量代文80mg/d或氨氯地平5mg/d；治療4周血壓仍>130/80mmHg，則劑量加倍（160mg/10mg），治療8周血壓仍未控制，則開放性加用其它抗高血壓藥治療（ACEI除外）SMARTGroup.DiabetesCare;30:1581-1583.ARB超越降壓的腎臟保護作用第20頁代文?組和氨氯地平組降壓療效相同P=NS131代文組14875代文組82131氨氯地平組14875氨氯地平組810204060801001201401601800123456月血壓改變(mmHg)P=NS代文組80-160mg/d

（n=73）氨氯地平組5-10mg/d（n=77）

SMART研究結果：收縮壓舒張壓SMARTGroup.DiabetesCare;30:1581-1583.ARB超越降壓的腎臟保護作用第21頁代文?顯著降低微量白蛋白尿時間(月)0-20-40201623450p<0.001+18%-32%ACR較基線改變率(%)代文組80-160mg/d

（n=73)氨氯地平組5-10mg/d（n=77）從第1個月開始代文即顯著降低蛋白尿水平，而且伴隨治療時間延長，治療效果逐步加強

SMART研究結果：SMARTGroup.DiabetesCare;30:1581-1583.ARB超越降壓的腎臟保護作用第22頁代文?降低蛋白尿作用獨立于血壓降低1600204060801001201400123456月ACR(mg/gCr)代文-血壓控制組（n=37）代文-血壓未控制組（n=36）氨氯地平-血壓控制組（n=37）氨氯地平-血壓未控制組（n=40）注：血壓控制目標為收縮壓<130mmHg蛋白尿隨時間改變–依據(jù)收縮壓控制情況

SMART研究結果：SMARTGroup.DiabetesCare;30:1581-1583.ARB超越降壓的腎臟保護作用第23頁-382517-3421-36-50-40-30-20-1001020304050ACR較基線改變值（mg/gCr）全部患者(n=150)未用ACEI治療組(n=78)ACEI治療組(n=72)代文亞組(n=34)氨氯地平亞組(n=38)P=0.00001P=0.042p=0.00001對合并使用ACEI患者，代文?仍顯著降低蛋白尿代文組80-160mg氨氯地平組5-10mg

SMART研究結果：SMARTGroup.DiabetesCare;30:1581-1583.ARB超越降壓的腎臟保護作用第24頁代文?維持HbA1c水平，而氨氯地平增加HbA1c水平7.37.37.57.25.06.07.08.09.010.0月HbA1c(%)代文組80-160mg

（n=73）氨氯地平組5-10mg（n=77）p=0.0025p=0.00750146HbA1c水平隨時間改變

SMART研究結果：SMARTGroup.DiabetesCare;30:1581-1583.ARB超越降壓的腎臟保護作用第25頁SMART研究總結代文和CCB可同等程度顯著降低血壓，使患者血壓達標代文顯著降低蛋白尿水平，作用獨立降壓之外；而CCB對蛋白尿作用依賴于血壓降低在CCB與ARB同等降壓情況下，只有代文不論在單藥還是合并使用ACEI情況下均能深入降低蛋白尿水平代文能夠維持HbA1c水平；CCB連續(xù)增加

HbA1c水平SMARTGroup.DiabetesCare;30:1581-1583.ARB超越降壓的腎臟保護作用第26頁SMART研究結論:不論是代文單藥治療還是與ACEI聯(lián)合治療，大劑量代文強化血壓控制可帶來愈加顯著蛋白尿下降。代文應該成為2型糖尿病伴蛋白尿合并高血壓患者一線藥品，而且不論是單藥治療還是與ACEI聯(lián)合治療。SMARTGroup.DiabetesCare;30:1581-1583.ARB超越降壓的腎臟保護作用第27頁研究目標：評定大劑量代文是否比常規(guī)劑量更有效降低糖尿病腎病患者蛋白尿研究設計：多中心、隨機、雙盲、平行組對照研究，撫慰劑導入期3周，治療期30周研究對象:

391例2型糖尿病伴蛋白尿、高血壓患者，尿蛋白20-700μg/分，平均年紀57.6歲DiovanReductionOfProteinuria

StudyDROP研究

Hollenbergetal.JHypertens;25:1921-1926.ARB超越降壓的腎臟保護作用第28頁患者基線特點類別纈沙坦160mg纈沙坦320mg纈沙坦640mg患者數(shù)N130130131平均年紀（SD）≥65歲N(%)57.3(10.7)39(30.0)58.1(9.3)37(28.5)57.5(11.6)40(30.5)性別：女性N(%)43(33.1)47(36.2)48(36.6)種族，N(%)CaucasianBlackOrientalOther74(56.9)34(26.2)6(4.6)16(12.3)69(53.1)38(29.2)3(2.3)20(15.4)71(54.2)38(29.0)2(1.5)20(15.3)

Hollenbergetal.JHypertens;25:1921-1926.ARB超越降壓的腎臟保護作用第29頁類別纈沙坦160mg纈沙坦320mg纈沙坦640mgN130130131身高,cm(SD)170.2(10.3)170.5(10.5)170.8(10.6)體重,kg(SD)104.3(25.6)103.9(25.1)98.9(21.5)BMI,kg/m2(SD)35.8(7.7)35.5(7.4)33.8(6.9)心率,bpm(SD)76.7(9.2)75.9(10.0)76.5(10.2)收縮壓,mmHg(SD)150.2(14.8)150.3(13.4)150.3(12.9)舒張壓,mmHg(SD)88.1(8.4)87.7(8.5)87.8(9.1)尿蛋白排泄率,ug/min—Median(SD)112.0(192.8)99.0(183.7)96.0(177.3)血清肌酐水平,

mg/dL(SD)0.92(0.3)0.91(0.3)0.90(0.3)血清K+,mEq/L(SD)4.25(0.5)4.16(0.4)4.21(0.4)HbA1c,%(SD)7.3(1.1)7.4(1.4)7.5(1.4)患者基線特點

Hollenbergetal.JHypertens;25:1921-1926.ARB超越降壓的腎臟保護作用第30頁撫慰劑導入期隨機代文640mg代文320mg代文160mg篩選期代文160mg代文160mg代文160mg-6-3-2041630周

治療方案：

代文160mg/d治療4周，從第5周開始至30周，患者分別接收代文160mg/d、320mg/d及640mg/d治療

Hollenbergetal.JHypertens;25:1921-1926.注：治療6周后如血壓未到達<130/80mmHg，可加用其它抗高血壓藥治療（除ACEI外）ARB超越降壓的腎臟保護作用第31頁各治療組均顯著降低血壓水平30周時收縮壓改變（mmHg）-13.7-14.7-17.4*-20-10030周時舒張壓改變（mmHg）-8.3-7.7-10.28*-20-100

DROP研究結果：P=NSP=NS代文160mg(n=130)代文320mg(n=130)代文640mg(n=131)*p<0.05vs.160mg和320mg

Hollenbergetal.JHypertens;25:1921-1926.ARB超越降壓的腎臟保護作用第32頁*p<0.001vs.160mg（30周vs.4周）代文?320mg和640mg顯示了更強降低蛋白尿作用代文

160mg

(n=130)代文

320mg

(n=130)代文

640mg

(n=131)30周時UAER較基線改變率(%)-25%-51%*-49%*-55-45-35-25-15-5在降壓相同情況下，代文320mg比160mg更顯著降低蛋白尿，說明大劑量代文降低蛋白尿作用獨立于降壓之外代文640mg在降壓幅度稍大情況下，并未比320mg表現(xiàn)出更強降低蛋白尿作用

DROP研究結果：

Hollenbergetal.JHypertens;25:1921-1926.ARB超越降壓的腎臟保護作用第33頁對血壓<130/80mmHg患者，

代文640mg一樣顯示了更強降低蛋白尿作用代文

160mg

(n=32)代文

320mg

(n=32)代文

640mg

(n=44)30周時UAER較基線改變率(%)-25%-57%-66%*-50-40-30-20-100-60-70*p<0.05vs.160mg

Hollenbergetal.JHypertens;25:1921-1926.

DROP研究結果：ARB超越降壓的腎臟保護作用第34頁*尿蛋白恢復正常定義：基線時UAER

>20ug/min，而30周時<20ug/min*P=NSvs.160mg

**P<0.05vs.160mg且P=NSvs.320mg

Hollenbergetal.JHypertens;25:1921-1926.12.4%19.2%*24.3%**0510152025代文

160mg

(n=130)代文

320mg

(n=130)代文

640mg

(n=131)尿蛋白恢復正常*患者比率(%)代文?320mg和640mg使更多患者尿蛋白恢復正常水平

DROP研究結果：ARB超越降壓的腎臟保護作用第35頁各組患者均耐受性良好，代文640mg頭痛、頭暈稍有增多纈沙坦160mg纈沙坦320mg纈沙坦640mg頭痛6(3.9)7(6.0)11(9.2