臨床流行病學第七章隊列研究1目前一頁\總數九十三頁\編于點22研究實例

吸煙與肺癌的關系（Doll和Hill）研究目的：驗證吸煙是肺癌的病因觀察對象：全英國所有注冊醫(yī)生研究因素：一般情況、吸煙（吸煙年限、每日吸煙量、吸煙種類、吸入方式、是否戒煙、戒煙年限等）分組：吸煙者——暴露組不吸煙者——非暴露組兩組年齡、性別等基本相同目前二頁\總數九十三頁\編于點33隨訪指標：肺癌死亡隨訪方法：信訪隨訪時間：從1951年10月開始，以信函（調查表）訪問為手段，調查了59600位醫(yī)生，得到滿意應答的40701名。此研究持續(xù)至1976

年，共20余年研究實例

吸煙與肺癌的關系（Doll和Hill）目前三頁\總數九十三頁\編于點44結果與分析：

1956年第二次隨訪資料（35歲以上男性）吸煙與肺癌：吸煙者死亡率：0.9‰不吸煙死亡率：0.07‰吸煙者死亡率/不吸煙者死亡率=0.9‰/0.07‰=12.86吸煙量與肺癌：吸煙量死亡率（‰）RR00.0711-14支0.476.7115-24支0.8612.2825支以上1.6623.71研究實例

吸煙與肺癌的關系（Doll和Hill）目前四頁\總數九十三頁\編于點55戒煙與肺癌：戒煙可降低肺癌的危險性，戒煙時間延長，肺癌死亡率隨之下降，有劑量反應關系吸煙深淺與肺癌：吸入肺部的深度愈深，發(fā)生肺癌的危險性愈大結論吸煙是肺癌死亡的主要危險因素研究實例

吸煙與肺癌的關系（Doll和Hill）目前五頁\總數九十三頁\編于點66目前六頁\總數九十三頁\編于點7第一節(jié)概述第二節(jié)研究實例第三節(jié)設計與實施第四節(jié)資料的整理與分析第五節(jié)偏倚及其控制第六節(jié)優(yōu)缺點目前七頁\總數九十三頁\編于點8

概述一、病因研究步驟二、基本概念三、基本原理四、特點五、目的六、分類目前八頁\總數九十三頁\編于點9一、病因研究步驟分析性研究驗證病因假設描述性研究提出病因線索形成病因假設病因推斷推斷暴露和疾病之間的因果關系流行病學實驗隊列研究病例對照研究第一節(jié)概述目前九頁\總數九十三頁\編于點10

二、基本概念暴露(exposure)

指接觸過某種物質、具備某種特征或處于某種狀態(tài)

隊列(cohort)

有共同經歷或有共同暴露特征的一群人

分為固定隊列和動態(tài)隊列第一節(jié)概述目前十頁\總數九十三頁\編于點11固定隊列

FixedCohort研究開始研究結束出現結局未出現結局第一節(jié)概述失訪目前十一頁\總數九十三頁\編于點12動態(tài)隊列

DynamicCohort研究開始研究結束出現結局失訪第一節(jié)概述目前十二頁\總數九十三頁\編于點13根據研究對象是否暴露于某研究因素或其不同水平將研究對象分成暴露組與非暴露組隨訪一定時間，比較兩組之間所研究結局(outcome)發(fā)生率的差異，研究暴露因素與研究結局之間的關系三、基本原理第一節(jié)概述目前十三頁\總數九十三頁\編于點14目標人群

代表性樣本時間順序

暴露組非暴露組是否暴露隊列研究的結構模式圖第一節(jié)概述NoYesNo結局YesNoYesNo目前十四頁\總數九十三頁\編于點15四、特點觀察法設立對照由因到果，符合時間順序確證暴露和結局因果關系第一節(jié)概述目前十五頁\總數九十三頁\編于點16五、目的檢驗病因假設(hypothesis)評價預防效果(effectofprevention)研究疾病自然史(natural

historyofdisease)第一節(jié)概述目前十六頁\總數九十三頁\編于點17六、分類前瞻性隊列研究歷史性隊列研究雙向性隊列研究第一節(jié)概述目前十七頁\總數九十三頁\編于點1818時間順序

過去（2001）

研究開始（2011）

將來（2021）

歷史性隊列雙向性隊列前瞻性隊列回顧性收集已有的歷史資料回顧性收集已有的歷史資料繼續(xù)前瞻性收集資料前瞻性收集資料隊列研究類型示意圖目前十八頁\總數九十三頁\編于點19前瞻性隊列研究

ProspectiveCohortStudy研究隊列的確定是現在(concurrent)根據研究對象現在暴露分組需要隨訪(follow-up)結局在將來某時刻出現第一節(jié)概述目前十九頁\總數九十三頁\編于點20優(yōu)點時間順序增強病因推斷可信度直接獲得暴露與結局資料，結果可信能獲得發(fā)病率缺點所需樣本量大，花費大，時間長影響可行性第一節(jié)概述-前瞻性隊列研究目前二十頁\總數九十三頁\編于點21歷史性隊列研究

Historical(Retrospective)CohortStudy根據研究開始時研究者掌握的有關研究對象在過去某時刻的暴露情況的歷史材料分組不需要隨訪，研究開始時結局已出現第一節(jié)概述-歷史性隊列研究目前二十一頁\總數九十三頁\編于點22雙向性隊列研究

Mixed(Ambispective)CohortStudy研究隊列的確定是過去根據研究對象過去某時刻的暴露情況分組需要隨訪結局可能已出現第一節(jié)概述-雙向性隊列研究目前二十二頁\總數九十三頁\編于點2323美國學者于1948年在弗明漢鎮(zhèn)(馬薩諸塞州波士頓以西25公里）建立了一個由5209人組成的研究隊列，并通過體檢和生活方式調查收集了基線資料。Framinhamheartstudy

弗明漢心臟病研究目前二十三頁\總數九十三頁\編于點2424

Framinhamheartstudy

healthoutcomeStudybegins高血壓無高血壓目前二十四頁\總數九十三頁\編于點2525從1948年開始,所有研究對象每2年進行一次詳細的發(fā)病情況調查，并進行相應的體檢和實驗室檢查。目前二十五頁\總數九十三頁\編于點26261948研究開始1957高血壓可以增加患冠心病的風險（3倍）1970高血壓可以增加患卒中的風險………大部分心血管危險因素來源于

弗明漢心臟病研究目前二十六頁\總數九十三頁\編于點2727歷史性隊列研究

Historical(Retrospective)CohortStudy根據研究開始時研究者掌握的有關研究對象在過去某時刻的暴露情況的歷史材料分組。研究開始時結局已出現。目前二十七頁\總數九十三頁\編于點2828實例：接觸溫石棉女工惡性腫瘤死亡的隊列研究

——國際流行病學傳染病學雜志，2006.調查對象：1960年1月1日至1980年12月31日曾經從事家庭內溫石棉手工紡織作業(yè)一年以上的女工。方法：

歷史性隊列研究目前二十八頁\總數九十三頁\編于點2929N=5681目前二十九頁\總數九十三頁\編于點3030結論：接觸溫石棉的女性紡織工人有明顯的肺癌死亡高發(fā)傾向。目前三十頁\總數九十三頁\編于點31研究實例二硫化碳長期低劑量的暴露與冠心病的關系目前三十一頁\總數九十三頁\編于點32目前三十二頁\總數九十三頁\編于點33二硫化碳（CS2）神經系統(tǒng)毒物，抑制酶的活性，影響脂蛋白代謝，造成心血管疾病長期接觸低濃度二硫化碳可引起慢性中毒，引起精神病、多發(fā)性神經炎、動脈粥樣硬樣等短時間接觸高濃度的二硫化碳蒸氣可急性中毒第一節(jié)研究實例目前三十三頁\總數九十三頁\編于點34

20世紀60年代芬蘭職業(yè)衛(wèi)生研究所Hernberg和Tolonen教授所做的5年前瞻性隊列研究確定了二硫化碳長期低劑量暴露與冠心病的因果關系第一節(jié)研究實例目前三十四頁\總數九十三頁\編于點35一、確定研究因素

研究因素長期低劑量的CS2暴露

定義有CS2暴露，在不引起急性中毒的車間工作至少5年以上第一節(jié)研究實例目前三十五頁\總數九十三頁\編于點36二、確定研究結局

心肌梗死血壓變化

心電圖改變

心絞痛發(fā)作第一節(jié)研究實例目前三十六頁\總數九十三頁\編于點37三、確定研究現場和人群

暴露組

1942~1967年間某粘纖廠25至64歲，至少有5年CS2暴露史的所有工人（343名，男性）對照組年齡相差不超過3歲，出生地區(qū)相同，工種的體力消耗相當，在同一城市的造紙廠隨機選擇的343名男性工人第一節(jié)研究實例目前三十七頁\總數九十三頁\編于點38四、資料收集

查閱檔案記錄

用藥情況、既往車間CS2的濃度等詢問

姓名、性別、年齡、工種及工作年限、吸煙、業(yè)余時間的體力活動情況實驗室檢查

血糖、血脂、血清膽固醇水平、血壓、心電圖、心臟大小、體重及車間CS2濃度的動態(tài)變化

第一節(jié)研究實例目前三十八頁\總數九十三頁\編于點39五、質量控制

采用國際通用的標準和規(guī)定事先校準各種儀器和設備重復測量和分析某些指標

第一節(jié)研究實例目前三十九頁\總數九十三頁\編于點40六、資料分析CS2暴露組發(fā)生心肌梗死的相對危險度為3.57，兩組致死性心肌梗死發(fā)生率和總的心肌梗死發(fā)生率差異有顯著性（表1）CS2在不同臨床類型冠心病的發(fā)生中作用程度不同（表2）第一節(jié)研究實例目前四十頁\總數九十三頁\編于點41暴露組和對照組的心機梗死發(fā)生率及相對危險度第一節(jié)研究實例目前四十一頁\總數九十三頁\編于點42表2CS2與不同臨床類型冠心病的

RR與AR比較臨床類型RRAR心肌梗塞3.575.25致死性心肌梗塞4.693.21非致死性心肌梗塞2.742.04心絞痛1.8911.6心電圖冠心樣改變1.46.1第二節(jié)研究實例目前四十二頁\總數九十三頁\編于點43七、結論

長期低劑量（20~30ppm）CS2暴露與冠心病的發(fā)病和死亡存在因果關系CS2所致的冠心病，以致死性心肌梗死表現突出，其他類型也有不同程度的表現措施

芬蘭當局已于1972年把CS2的車間最高容許濃度從20ppm降至10ppm

第二節(jié)研究實例目前四十三頁\總數九十三頁\編于點44一、確定研究因素二、確定研究結局三、確定研究現場和研究人群四、確定隊列大小五、資料收集與隨訪六、質量控制設計和實施目前四十四頁\總數九十三頁\編于點45主要暴露因素

在描述性研究和病例對照研究的基礎上確定一、確定研究因素可能影響結局暴露因素

混雜因素人口學特征等

暴露測量1.性質定性(quality)

定量(quantity)2.方法

訪談實驗室檢查查閱記錄第三節(jié)設計與實施目前四十五頁\總數九十三頁\編于點46結局是研究隊列中預期結果事件

發(fā)病或死亡某些血清指標分子標志的變化定性或定量二、

確定研究結局目前四十六頁\總數九十三頁\編于點47一次研究可有多個結局慢性支氣管炎冠心病肺癌吸煙

目前四十七頁\總數九十三頁\編于點48結局的測量

采用國際或國內通用的標準目前四十八頁\總數九十三頁\編于點491.有足夠符合條件的研究對象2.領導重視、群眾支持3.醫(yī)療條件較好，交通較便利4.發(fā)病率較高三、確定研究現場和人群研究現場目前四十九頁\總數九十三頁\編于點50從目標人群中抽出的具有代表性的人群未患所研究疾病分為暴露人群和非暴露人群研究人群目前五十頁\總數九十三頁\編于點51暴露人群的選擇1.職業(yè)人群

(occupationalexposure)2.特殊暴露人群3.一般人群(generalpopulation)4.有組織的人群團體目前五十一頁\總數九十三頁\編于點52非暴露（對照）人群的選擇1.內對照(internalcontrols)

一群研究對象內部2.外對照(externalcontrols)

一群研究對象外部3.總人口對照整個地區(qū)現成的發(fā)病或死亡資料4.多重對照(multiplecontrols)

兩種或以上的形式目前五十二頁\總數九十三頁\編于點53影響樣本大小因素1.抽樣方法2.暴露組與非暴露組的比例3.失訪四、確定隊列樣本大小目前五十三頁\總數九十三頁\編于點54影響樣本含量參數

1.非暴露人群或全人群中所研究疾病發(fā)病率p02.暴露人群與對照中疾病發(fā)病率之差3.第一類錯誤概率α4.把握度(power)1-β目前五十四頁\總數九十三頁\編于點55公式法樣本大小的計算條件暴露組和對照組樣本含量相等：兩個發(fā)病率的平均值P1：暴露組預期發(fā)病率P0：對照組預期發(fā)病率目前五十五頁\總數九十三頁\編于點56五、資料收集與隨訪基線資料隨訪資料收集目前五十六頁\總數九十三頁\編于點57基線(base-line)資料暴露的資料個體的其他信息目前五十七頁\總數九十三頁\編于點58隨訪(follow-up)隨訪對象、內容和方法隨訪間隔隨訪者觀察終點觀察終止時間目前五十八頁\總數九十三頁\編于點59觀察終點（end-point）

研究對象出現了預期的結果觀察終止時間整個研究工作截止的時間目前五十九頁\總數九十三頁\編于點601.查閱紀錄2.調查詢問3.健康或疾病檢查4.環(huán)境監(jiān)測等資料收集方式目前六十頁\總數九十三頁\編于點6161隨訪方法：對暴露組和對照組應采取相同的隨訪方法在整個隨訪過程中，隨訪方法應保持不變隨訪隨訪內容：

研究因素的暴露情況與發(fā)病或死亡相關的情況整個人群人口變動情況目前六十一頁\總數九十三頁\編于點6262隨訪終止時間：是指整個研究工作截止的時間隨訪隨訪終止時間取決于：暴露因素與疾病的聯系強度疾病的潛伏期

目前六十二頁\總數九十三頁\編于點631.調查員選擇2.調查員培訓3.制定調查員手冊4.監(jiān)督六、質量控制目前六十三頁\總數九十三頁\編于點64資料的整理和分析一、資料整理表二、人時的計算三、率的計算四、暴露與疾病關聯程度目前六十四頁\總數九十三頁\編于點65一、資料整理表病例非病例合計暴露組aba+b非暴露組cdc+d合計a+cb+da+b+c+d暴露組發(fā)病率=a/(a+b)對照組發(fā)病率=c/(c+d)目前六十五頁\總數九十三頁\編于點66二、人時的計算精確法近似法壽命表法目前六十六頁\總數九十三頁\編于點6767

壽命表法：

Lx=Ix＋1/2(Nx－Dx－Wx)

Ix+1=Ix＋Nx－Dx－Wx其中：Lx為x時間內暴露人年數；

Ix為x時間開始時的人數；

Nx為x時間內進入隊列的人數；Dx為x時間內出現終點結局的人數；

Wx為x時間內失訪的人數

觀察時間(年)（X）年初人數（Ix）年內進入人數（Nx）年內發(fā)病人數（Dx）年內失訪人數（Wx）暴露人年數（Lx）11403794301425.521448452111464.03148060381504.5合計94394第1年暴露人年數為：L1=I1+1/2(N1-D1-W1)=1403+1/2(79-4-30)=1425.5第2年年初人數為：

I2=I1+N1-D1-W1=1403+79-4-30=1448第2年暴露人年數為：L2=1448+1/2(45-2-11)=1464以此類推，計算總人年。目前六十七頁\總數九十三頁\編于點68三、率的計算累積發(fā)病率發(fā)病密度標化死亡比目前六十八頁\總數九十三頁\編于點69

變化范圍

0~1

適用條件

樣本大，人口穩(wěn)定，整齊的資料1、累積發(fā)病率

(cumulativeincidence)目前六十九頁\總數九十三頁\編于點702、發(fā)病密度

(incidencedensity)

變化范圍

0~∞

適用條件

觀察時間長，人口不穩(wěn)定，存在失訪，資料不很整齊目前七十頁\總數九十三頁\編于點71713.標化死亡比（standardizedmortalityratio,SMR）研究對象數目較少，結局事件的發(fā)生率較低時以全人口發(fā)病（死亡）率作為標準人群理論死亡數=暴露人口數×

全人口死亡率目前七十一頁\總數九十三頁\編于點7272例：已知某廠20～24歲組工人500名，某年內其中2人死于肺癌，該年全人口該年齡組工人肺癌死亡率為1.8‰，求SMR。意義：該廠20～24歲組工人死于肺癌的危險是一般人群的2.22倍目前七十二頁\總數九十三頁\編于點73四、暴露與疾病的關聯程度相對危險度（relativerisk,RR)歸因危險度(attributablerisk,AR)歸因危險度百分比AR%人群歸因危險度（PAR）人群特異危險度百分比（PAR%）目前七十三頁\總數九十三頁\編于點741.相對危險度RR（relativerisk）暴露組發(fā)病或死亡的危險是非暴露組的多少倍；RR值越大，暴露的效應越大，暴露與結局關聯強度越大。

Ie：暴露組率Io：非暴露組率目前七十四頁\總數九十三頁\編于點75RR與關聯強度RR關聯強度0.9~1.01.0~1.1

無0.7~0.81.2~1.4弱0.4~0.61.5~2.9中0.1~0.33.0~9.9強＜0.110~很強目前七十五頁\總數九十三頁\編于點762.歸因危險度(attributablerisk,AR)又稱特異性危險度，率差，是指暴露組發(fā)病率與非暴露組發(fā)病率之差的絕對值，AR反映發(fā)病歸因于暴露因素的程度。意義：由暴露所致的發(fā)病率或死亡率AR=︱Ie-I0︱AR=I0（RR-1）如吸煙與肺癌關系研究表明：AR=0.89‰說明吸煙所致肺癌的發(fā)病率是0.89‰。目前七十六頁\總數九十三頁\編于點7777RR與AR意義的差別RR說明暴露對于個體增加發(fā)生危險的倍數；AR是對暴露人群來說，暴露增加的超額危險度。疾病吸煙者不吸煙者RRAR(1/10萬人年)(1/10萬人年)(1/10萬人年)肺癌48.334.4910.843.84心血管疾病294.67169.541.7125.13RR具有病因學的意義。

AR更具有疾病預防和公共衛(wèi)生上的意義。目前七十七頁\總數九十三頁\編于點78783.歸因危險度百分比（attributableriskpercent,AR%)

：也稱病因分值（EF）暴露者中由暴露所致的發(fā)病率或死亡率（Ie–Io

）占暴露者發(fā)病率或死亡率（Ie

）的百分比:如吸煙與肺癌關系研究表明：AR%=90.7%，說明吸煙者中的肺癌90.7%歸因于吸煙。AR%=（Ie–Io

）/Ie=(RR-1)/RR目前七十八頁\總數九十三頁\編于點79794.人群歸因危險度（PAR）

全人群中由于暴露于某因素所致的發(fā)病或死亡率。

PAR=It–Io5.人群特異危險度百分比（PAR%）

全人群中由于暴露于某因素所致發(fā)病或死亡占全人群發(fā)病或死亡的百分比。

PAR%=（It–Io）/It×100%目前七十九頁\總數九十三頁\編于點8080RR=Ie/Io=0.96‰÷0.07‰=13.7某吸煙與肺癌的隊列研究資料中,已知：吸煙者肺癌年死亡率Ie=0.96‰，非吸煙者肺癌年死亡率Io=0.07‰，全人群中肺癌年死亡率It=0.56‰吸煙者發(fā)生肺癌的危險性是非吸煙者的13.7倍。AR=Ie－Io=0.96‰－0.07‰=0.89‰吸煙所致肺癌的發(fā)病率是0.89‰。AR%=(Ie－Io)÷Ie×100%=0