醫(yī)學科研設(shè)計與統(tǒng)計學思維

醫(yī)學科研設(shè)計與統(tǒng)計學思維專家講座第1頁

醫(yī)學統(tǒng)計學要說它簡單吧，其實也挺簡單，常見統(tǒng)計方法也就十余種，在教科書上都能找到，只要熟練掌握了，雖不敢夸下?？谡f能夠“以秋風掃落葉氣概橫掃四海之內(nèi)雜志”，但足以輕車熟路地應(yīng)付普通科學研究。要說它復(fù)雜吧，也挺復(fù)雜，毫不夸大地說，絕大部分國內(nèi)期刊，甚至在SCI雜志上，亂用統(tǒng)計學現(xiàn)象多如牛毛。很多人在學習醫(yī)學統(tǒng)計課時，都在埋怨自己極難走出“一學就會，一會就用，一用就錯，一錯就懵”怪圈。究其原因，主要是我們在學習醫(yī)學統(tǒng)計課時都抱著一副“依葫蘆畫瓢”態(tài)度，試圖“套用統(tǒng)計學方法”來處理自己面臨問題，而不去仔細思索統(tǒng)計學方法本身特點。醫(yī)學科研設(shè)計與統(tǒng)計學思維專家講座第2頁

沒有設(shè)計臨床干預(yù)試驗

1685年搶救英國國王查理二世（CharlesII，1630-1685）：

“一品脫（0.568L）血從右臂放出，半品脫血從左肩放出，服下催吐劑、兩付湯藥和一個由15成份灌腸劑。刮國王頭部，直到起一個大泡。再服打噴嚏藥粉和更多催吐劑。繼續(xù)放血，加服止痛劑。把瀝青和鴿子糞混合后敷于腳上。服一個含有10種成份草藥。最終服人頭蓋骨粉制成40滴糖漿，外敷牛黃。然后，國王陛下死了?！贬t(yī)學科研設(shè)計與統(tǒng)計學思維專家講座第3頁

有設(shè)計臨床干預(yù)試驗

1747年5月20日，英國J.Lind醫(yī)生將12名病情相同似患者帶到一艘船上。患者主要癥狀是牙齦潰爛，皮膚有出血點，雙膝無力。Lind將12名患者分為6組，分別給予以下主要干預(yù)：A組：天天飲1夸脫（1.136L）蘋果汁；B組：服25滴硫酸丹劑（elixirvitriol），天天3次；C組：服2匙醋，天天3次；D組：天天飲約半品脫海水，服緩解瀉藥；E組：天天食2個桔子，一個檸檬；F組：天天服由大蒜、芥子等成份組成干藥。

當6月16日船返回英國Plymouth港時，全部患者病情都有好轉(zhuǎn)，其中E組恢復(fù)最快、最好，其中一人到第6天就能夠工作了。B組也有一人比登船時健康。Lind醫(yī)生試驗并沒有得出明確結(jié)論，直到160年后，經(jīng)過動物試驗才真正從科學意義上解釋了E組療效最好真正原因。醫(yī)學科研設(shè)計與統(tǒng)計學思維專家講座第4頁J.Lind醫(yī)生研究有二點符合統(tǒng)計學設(shè)計：1、設(shè)置了對照（相互對照）；2、質(zhì)量控制（消除了一些混雜）。假如我們今天重復(fù)J.Lind研究，在統(tǒng)計設(shè)計上還需要做到以下幾點：1、研究對象定義與納入標準和排除標準2、足夠多觀察對象3、效應(yīng)指標選擇4、結(jié)論是否能外推醫(yī)學科研設(shè)計與統(tǒng)計學思維專家講座第5頁統(tǒng)計學方法用于干預(yù)試驗1835年，法國醫(yī)生P.C.A.Louis對當初流行“放血”療法治療肺炎效果進行了比較，發(fā)覺“放血”療效不象預(yù)期那么好，而且早期“放血”和晚期“放血”組比較，患者診療、病情、病程、年紀等方面差異很大，比較平均治愈時間意義不大。因為晚期“放血”組平均治愈時間長，但該組患者病情重、病程長、年紀大。Louis對醫(yī)學研究方法學作出了很大貢獻：

（1）用數(shù)字方法表示不一樣疾病患者特征和預(yù)后；

（2）提出了臨床療效對比前瞻性標準；

（3）提出抽樣誤差和混雜（confounding）概念。其中前瞻性研究和降低混雜，分別成為當今臨床試驗和流行病學研究基本研究方法；

（4）在J.Gavarret幫助下，Louis數(shù)字方法發(fā)展為“概率框架”，Gavarret也于1840年在巴黎出版了世界第一部醫(yī)學統(tǒng)計學教科書。醫(yī)學科研設(shè)計與統(tǒng)計學思維專家講座第6頁

“非常痛心地看到，因為數(shù)據(jù)分析缺點和錯誤，那么多好生物研究工作面臨著被葬送危險”

F.Yates，M.J.R.Healy醫(yī)學論文中統(tǒng)計問題

統(tǒng)計知識利用

撰寫論文：匯報自己觀察或試驗研究結(jié)果

閱讀論文：吸收新知識，了解學術(shù)進展1996年，對申報科技結(jié)果4586篇科研論文分析，統(tǒng)計方法使用率為76%。

醫(yī)學論文中統(tǒng)計利用錯誤，除了影響論文科學性，還可能造成嚴重倫理學問題。

醫(yī)學科研設(shè)計與統(tǒng)計學思維專家講座第7頁“調(diào)查結(jié)果反應(yīng)了醫(yī)學論文作者統(tǒng)計知識和統(tǒng)計水平低下，也再次強調(diào)了生物統(tǒng)計學者不是令人生畏檢驗官。恰恰相反，生物統(tǒng)計學者是我們可貴盟友。生物統(tǒng)計學不是遠離我們數(shù)學，而是當代醫(yī)學一門基本學科，就像大廈中一個支柱”---JAMA編輯部60年代到80年代，國外醫(yī)學雜志調(diào)查結(jié)果：有統(tǒng)計錯誤論文20%~72%。1984年對《中華醫(yī)學雜志》、《中華內(nèi)科雜志》、《中華外科雜志》、《中華婦產(chǎn)科雜志》、《中華兒科雜志》595篇論文調(diào)查結(jié)果：

相對數(shù)誤用為11.2%

抽樣方法誤用15.9%

統(tǒng)計圖表誤用11.7%1996年對4586篇論文統(tǒng)計（中華醫(yī)學會系列雜志占6.9%），數(shù)據(jù)分析方法誤用達55.7%。醫(yī)學科研設(shè)計與統(tǒng)計學思維專家講座第8頁

科學容不得半點虛假，造假者一旦被揭露就背上了永遠洗脫不掉恥辱

。偽造統(tǒng)計數(shù)據(jù)違反科學道德

據(jù)1976年NewScience雜志關(guān)于科研舞弊行為調(diào)查74%調(diào)查表反應(yīng)有不正當修改數(shù)據(jù)情況，其中，17%拼湊試驗結(jié)果，7%憑空捏造數(shù)據(jù)，2%有意曲解結(jié)果。

就統(tǒng)計學本身來說，正確試驗設(shè)計得出統(tǒng)計結(jié)果，是用P值作為“重現(xiàn)性”概率確保。P<0.05，就是說試驗結(jié)果顯示差異是機遇所致可能性不足5%，或者說，他人在一樣條件下重復(fù)一樣試驗，得出相反結(jié)論可能性不足5%。

醫(yī)學科研設(shè)計與統(tǒng)計學思維專家講座第9頁總體樣本抽取部分觀察單位

統(tǒng)計量

參

數(shù)

統(tǒng)計推斷統(tǒng)計推斷statisticalinference如：樣本均數(shù)

樣本標準差S

樣本率

P如：總體均數(shù)

總體標準差

總體率內(nèi)容：參數(shù)預(yù)計(estimationofparameters)

包含：點預(yù)計與區(qū)間預(yù)計2.假設(shè)檢驗（testofhypothesis)醫(yī)學科研設(shè)計與統(tǒng)計學思維專家講座第10頁總體樣本抽取部分觀察單位

統(tǒng)計量

參

數(shù)

統(tǒng)計推斷抽樣誤差如：樣本均數(shù)

樣本標準差S

樣本率

P如：總體均數(shù)

總體標準差

總體率

抽樣誤差

（samplingerror)：因為個體差異造成樣本統(tǒng)計量與總體參數(shù)間差異。醫(yī)學科研設(shè)計與統(tǒng)計學思維專家講座第11頁

統(tǒng)計結(jié)論是推斷而不是證實，正確統(tǒng)計結(jié)論必須建立在科學設(shè)計和適當統(tǒng)計方法上，不然得到是不恰當或是錯誤結(jié)論。1、搜集數(shù)據(jù)方法（研究假說、調(diào)查或試驗設(shè)計、誤

差和偏倚控制等）2、分析數(shù)據(jù)方法（變量類型、數(shù)據(jù)分布、研究

目標和原因等）3、結(jié)論外推（統(tǒng)計結(jié)論是否適合全部研究對象）醫(yī)學科研設(shè)計與統(tǒng)計學思維專家講座第12頁1.采取統(tǒng)計學方法，發(fā)覺不確定現(xiàn)象背后隱藏規(guī)律。

變異（variation）是社會和生物醫(yī)學中普遍現(xiàn)象。

變異使得試驗或觀察結(jié)果含有不確定性，如每個人身高、體重、血壓等各有不一樣。

一、為何要學統(tǒng)計學？醫(yī)學科研設(shè)計與統(tǒng)計學思維專家講座第13頁

最大值=6.18,最小值=3.29,極差=2.89。

算術(shù)均數(shù)=4.72，標準差=0.57。醫(yī)學科研設(shè)計與統(tǒng)計學思維專家講座第14頁案例一：兩個指標診療疾病問題路人甲做了一個研究，意在比較兩個指標（A和B）對肝癌診療價值。路人甲以A和B參考范圍上限作為診療界值，得出了A和B在該界值下對應(yīng)診療敏感性和特異性。結(jié)果表明，A診療敏感性為0.80，特異性為0.90；B診療敏感性為0.85，特異性為0.87。路人甲很快撰寫論文報道了自己研究結(jié)果，指出B診療肝癌敏感性高于A，而特異性低于A。

路人乙是這篇文章審稿人，當他看見這個結(jié)論后，毫不猶豫地在審稿意見中寫道：就敏感性而言，B高于A；就特異性而言，A高于B。診療敏感性和特異性與所采取界值親密相關(guān)，作者得出敏感性和特異性僅僅代表了一個診療界點下面診療效能，無法從全局上反應(yīng)A和B診療價值。文章結(jié)論到底是想說明A優(yōu)異還是B優(yōu)異呢Reject!這個例子說明：統(tǒng)計指標選錯了，統(tǒng)計出來東西往往難以“自圓其說”。醫(yī)學科研設(shè)計與統(tǒng)計學思維專家講座第15頁稿件被退了，路人甲有些許郁悶。經(jīng)過認真學習科研設(shè)計與統(tǒng)計學知識后，路人甲終于明白了一個問題：兩個指標診療性能比較是不能比較敏感性和特異性，而應(yīng)該比較ROC曲線下面積，因為曲線下面積才是衡量整體診療效率最正確指標。路人甲很快繪制了ROC曲線，統(tǒng)計結(jié)果表明，A曲線下面積為0.80，B曲線下面積為0.82。路人甲欣喜若狂，趕快動筆寫論文，而且理直氣壯地給文章定了一個結(jié)論：B診療效率是優(yōu)于A，其理由就是因為B曲線下面積大于A。

路人丙是這篇文章審稿人，當他看見這個結(jié)論后，臉色鐵青，毫不猶豫地在審稿意見中寫道：從表面上看，B曲線下面積高于A，不過造成這種差異原因有兩種，一個是隨機誤差，一個是試驗效應(yīng)，即B確實是高于A。你怎么能確定這不是抽樣誤差呢？在統(tǒng)計學上，要確定0.82是否高于0.80，就一定要經(jīng)過統(tǒng)計學檢驗。又Reject!

這個例子說明：在醫(yī)學科研中，沒有經(jīng)過統(tǒng)計學檢驗結(jié)論雜志社多半認為是不科學。醫(yī)學科研設(shè)計與統(tǒng)計學思維專家講座第16頁稿件又被退了，路人甲很是郁悶。他吸收了經(jīng)驗教訓，自學了很多統(tǒng)計學理論，終于搞清楚了采取何種方法去比較曲線下面積。接下來事情就是改稿，然后另選雜志繼續(xù)投稿。路人甲在文稿中尤其注明了，曲線下面積是經(jīng)過了統(tǒng)計學檢驗，B曲線下面積（0.82）與A曲線下面積（0.80）之間差異是有統(tǒng)計學意義，而且還大搖大擺地在后面加了個括號，寫明P=0.01。路人甲仰天長嘆了一口氣，很鄭重地給自己研究下了結(jié)論：本研究表明B診療效率是優(yōu)于A。

路人丁是這篇文章審稿人，當他看見這個結(jié)論后，臉色鐵青，毫不猶豫地在審稿意見寫道：B是常見診療指標，其檢測結(jié)果并不對臨床醫(yī)師設(shè)盲，在很大程度上能夠檢測影響臨床醫(yī)師對疾病診療。A是新進發(fā)覺診療指標，其結(jié)果完全對臨床醫(yī)師設(shè)盲，不可能影響醫(yī)生診療。所以作者結(jié)論（B比A優(yōu)異）是不可靠。再說得通俗點，假如把A和B分別了解成法庭上原稿和被告，那B無疑既充當了辯護律師，又充當了法官角色。在這種情況下，A輸?shù)袅斯偎臼鞘终！＜偃鐡Q一個公平、獨立法官來斷案，B能否勝出就不好說了。再一次Reject!

這個例子說明：實（試）驗設(shè)計有缺點，即便是統(tǒng)計學方法準確也于事無補。醫(yī)學科研設(shè)計與統(tǒng)計學思維專家講座第17頁稿件又一次被退了，路人甲心情極度郁悶。思來想去，決定把試驗重做一遍，讓A和B在一個公平環(huán)境中比較（為便于描述，此處忽略醫(yī)學倫理學問題）。在新開展研究中，A和B都是對臨床醫(yī)生設(shè)盲，不可能影響金標準。這下A和B比較結(jié)果應(yīng)該比較可靠了吧，路人甲又仰天長嘆了一口氣，感覺自己如釋重負了?？蒲刑垓v人了，太不輕易了！統(tǒng)計結(jié)果很快出來，A曲線下面積是0.80，B曲線下面積則變成了0.77，經(jīng)過統(tǒng)計學檢驗后發(fā)覺，A診療效能確實是高于B。整個研究試驗設(shè)計滴水不漏，統(tǒng)計學過程天衣無縫，我就不信還有些人敢拒這篇稿件，路人甲心中開始暗喜。醫(yī)學科研設(shè)計與統(tǒng)計學思維專家講座第18頁路人戊是這篇文章審稿人，當他看見這個結(jié)論后，臉色鐵青，毫不猶豫地在審稿意見寫道：A和B檢測并不矛盾，他們之間關(guān)系不應(yīng)該是競爭關(guān)系，而應(yīng)該是合作關(guān)系。讀者最關(guān)心問題顯然不是A和B“孰強孰弱”問題，即使這個問題有一定專業(yè)價值。假如我是坐診醫(yī)生，我會說：A和B誰強誰弱關(guān)我什么事？總之來一個病人我就A和B都檢測，我患者都不差錢！作者研究重點應(yīng)該是明確A和B能否互補，聯(lián)合使用是否能有利于提升診療準確性問題，而非A和B“孰強孰弱”問題。簡單地說，就是明確1+1是否大于1問題。還是被Reject!（作者吐血）這個例子說明：研究方向錯了，即使是無懈可擊實（試）驗設(shè)計和天衣無縫統(tǒng)計方法，也是無濟于事。這四個例子說明：醫(yī)學科研是很痛苦，不重視統(tǒng)計學和科研設(shè)計，會走很多彎路。醫(yī)學科研設(shè)計與統(tǒng)計學思維專家講座第19頁2.

用統(tǒng)計學思維方式考慮相關(guān)醫(yī)學研究中問題

“陽性”結(jié)果是否是虛假聯(lián)絡(luò)？

某感冒藥治療1周后，治愈率為90%，能否說該感冒藥十分有效？

以前許多研究表明，血清甘油三酯含量與冠心病危險性相關(guān)，即甘油三酯含量越高，患冠心病危險性就越大。有醫(yī)生以此篩選危險人群？

冠心病甘油三酯膽固醇+高密度脂蛋白虛假聯(lián)絡(luò)醫(yī)學科研設(shè)計與統(tǒng)計學思維專家講座第20頁案例二，怎樣對待統(tǒng)計學結(jié)果路人甲經(jīng)歷數(shù)十年研究，動用了各種高精尖研究伎倆，發(fā)覺了一個新蛋白（命名為蛋白A）。在肝癌患者中展開研究表明，蛋白A和甲胎蛋白（AFP）有很好相關(guān)性，其相關(guān)程度之好，幾乎能夠用“一塌糊涂”來形容，相關(guān)系數(shù)到達了0.99（P<0.0001）。路人甲欣喜若狂，盡管蛋白A檢測過程還十分繁瑣，檢測費用還十分高，不過路人甲還是把持不住內(nèi)心激動，日夜兼程地撰寫論文，宣稱自己找到了一個新肝癌標志物。

路人乙是這篇文章審稿人，當他看見這個結(jié)論后，臉色鐵青，毫不猶豫地在審稿意見寫道：統(tǒng)計結(jié)果表明蛋白A和AFP相關(guān)性十分顯著。假如是這么，在臨床實踐中，經(jīng)過檢測AFP完全就能夠得知蛋白A濃度了，蛋白A在肝癌中臨床價值完全能夠被AFP代替，還不說蛋白A檢測過程繁瑣，費用太高問題，你說蛋白A還有什么價值？Reject!這個例子說明：統(tǒng)計學陽性結(jié)果未必是“好結(jié)果”。醫(yī)學科研設(shè)計與統(tǒng)計學思維專家講座第21頁

如：當專業(yè)上有一定聯(lián)絡(luò)兩個變量之間改變呈“S型”或“倒S型”曲線趨勢時，若錯誤地用直線方程去描述，從統(tǒng)計學角度看效果也很好，但在專業(yè)上是解釋不通。再比如，某兩個統(tǒng)計量（如均值、率等）之間差異在統(tǒng)計學上有顯著性意義，有時在專業(yè)上并無實用價值。如某種新降壓藥，平均降低血壓2mmHg，若樣本含量較大，誤差又較小，統(tǒng)計檢驗可能會得到“P＜0.05”結(jié)果，但在臨床上卻認為此新藥療效沒有多大提升。另外，在利用統(tǒng)計學中，稍有不慎都可能犯這么或那樣錯誤。所以，統(tǒng)計結(jié)論可靠性仍需經(jīng)過實踐去檢驗。所以，應(yīng)該切記：利用統(tǒng)計課時必須結(jié)合醫(yī)學實際，才能真正發(fā)揮統(tǒng)計學應(yīng)有作用。組別N基線血壓(mmHg)治療后血壓(mmHg)標準差(mmHg)P值95%CI(mmHg）統(tǒng)計學意義臨床意義治療組2001601426<0.050.8~3.2有無對照組2001601446有統(tǒng)計學（差異）意義，并不代表有生物學、臨床意義醫(yī)學科研設(shè)計與統(tǒng)計學思維專家講座第22頁案例三，降糖藥研究、學生自殺事件某醫(yī)生長久從事降糖藥研究，最近他發(fā)覺了一個藥品，能夠降低患者血糖。為了評價該藥降糖效果，路人甲費盡心機地設(shè)計了一個看似完美隨機對照試驗（RCT），為了確保結(jié)果可靠，路人甲嚴格恪守RCT設(shè)計準則，包含隨機、雙盲、撫慰劑對照等辦法。研究結(jié)果表明，試驗組和對照組在接收藥品治療前血糖濃度均值都是10mmol/L，差異無統(tǒng)計學意義，表明兩組研究對象基線特征含有可比性。對照組未經(jīng)任何藥品治療（為便于描述，此處忽略醫(yī)學倫理學問題），血糖濃度還是10mmol/L；試驗組經(jīng)過藥品干預(yù)后，血糖濃度變成了9mmol/L，統(tǒng)計學檢驗結(jié)果表明，試驗組和對照組治療后血糖濃度差異是有統(tǒng)計學意義（P<0.01）。路人甲趕快撰寫論文，并毫不客氣地給研究下了個結(jié)論：該藥能夠降低患者血糖。醫(yī)學科研設(shè)計與統(tǒng)計學思維專家講座第23頁路人乙是這篇文章審稿人，當他看見這個結(jié)論后，臉色鐵青，毫不猶豫地在審稿意見寫道：卻要確實能夠降低血糖，不過一個只能降低1mmol/L降糖藥有何臨床價值？Reject!

這個例子說明：有統(tǒng)計學意義不一定有專業(yè)意義。醫(yī)學科研設(shè)計與統(tǒng)計學思維專家講座第24頁某CDC做了一個調(diào)查，同處一地A和B兩所中學，各有1000名學生，過去一年，A校有5名學生自殺（自殺率為0.5%），B校沒有學生自殺（自殺率為0%）。統(tǒng)計學結(jié)果表明，兩校自殺率差異無統(tǒng)計學意義（P=0.07，F(xiàn)isher確切概率法）。于是寫論文得出結(jié)論：A和B兩校自殺率是沒有統(tǒng)計學上差異，A校5名學生自殺純屬小概率事件。路人乙是這篇文章審稿人，當他看見這個結(jié)論后，臉色鐵青，毫不猶豫地在審稿意見寫道：5個鮮活生命就這么沒有了，5個家庭就這么毀了，你卻告訴我這純屬小概率事件，你就不怕“人神共憤”嗎？Reject!

這個故事說明：有專業(yè)意義不一定有統(tǒng)計學意義。這兩個故事說明：統(tǒng)計學只是方法學，醫(yī)學科研中需要借助統(tǒng)計學方法來發(fā)覺事物規(guī)律性，但不能死磕統(tǒng)計。醫(yī)學科研設(shè)計與統(tǒng)計學思維專家講座第25頁例：某醫(yī)生用一個新治療某病療法（簡稱治療組），用現(xiàn)在公認療法作為對照（簡稱對照組），經(jīng)臨床試驗,對照組和治療組療效分別為P1=75%與P2=95％。問：能認為這兩個有效率之間差異有顯著性意義嗎？答：這兩個有效率之間差異可能有統(tǒng)計學意義，也可能沒有統(tǒng)計學意義。因為其結(jié)論不但取決于二者之差絕對值大小，更主要是取決于隨機誤差大小和樣本大小，千萬不可輕率地作出統(tǒng)計推斷?，F(xiàn)假定這兩個有效率分別來自以下甲、乙、丙三批試驗結(jié)果，則含有以下3種不一樣統(tǒng)計檢驗結(jié)果。“陰性”結(jié)果是否是樣本含量不足？

有些人曾對發(fā)表在Lancet,NEnglJMed，JAMA等著名醫(yī)學雜志上71篇陰性結(jié)果論文作過分析，發(fā)覺其中有62篇（93%）可能是因為樣本含量不足造成假陰性。

醫(yī)學科研設(shè)計與統(tǒng)計學思維專家講座第26頁表1、兩個有效率比較甲試驗中，P1與P2之間差異無統(tǒng)計學意義（校正χ2=1.765，P＞0.05）乙試驗中，P1與P2之間差異有統(tǒng)計學意義（χ2＝6.275，0.01＜P＜0.05）；丙試驗中，P1與P2之間差異也有統(tǒng)計學意義（χ2＝9.412，P＜0.01）。醫(yī)學科研設(shè)計與統(tǒng)計學思維專家講座第27頁醫(yī)學科研設(shè)計與統(tǒng)計學思維專家講座第28頁案例四：路人甲創(chuàng)造了兩套診療肺癌方案，分別命名為A和B。為了明確這兩種方到底誰“更勝一籌”，路人甲找了100個肺癌患者和100個疑似肺癌患者（結(jié)核、肺炎等），分別用A、B兩套方案去進行判別診療。在200個研究對象中（100個肺癌和100個非肺癌），方案A正確了100例，準確率50％，方案B僅僅正確了50例，準確率僅為25%?？ǚ綑z驗結(jié)果：方案A和B準確率之間差異有統(tǒng)計學意義（P<0.01）。很顯著，方案A準確性要高于方案B。路人甲趕快發(fā)表論文，指出：方案A診療肺癌準確性優(yōu)于方案B。路人乙是這篇文章審稿人，當他看見這個結(jié)論后，臉色鐵青，毫不猶豫地在審稿意見寫道：假如我（審稿人本人）是坐診醫(yī)生，他就會反著看方案B結(jié)果，凡是方案B認為是肺癌，他就認為病人不是肺癌；反之亦然。這么下來，200個病人中，方案B應(yīng)該能正確識別150個人，準確率為75%，統(tǒng)計學結(jié)果表明，方案B準確率（75%）是高于方案A（50%），所以真實情況是方案B優(yōu)于方案A。實際上，當面對這200名患者時候，隨便到城隍廟找個瞎子來“算命（猜患者是否患?。?，按照統(tǒng)計學理論，準確率也應(yīng)該是50%，方案A價值能夠說是“一無是處”。Reject!這個例子說明：統(tǒng)計學陰性結(jié)果未必是“壞結(jié)果”。醫(yī)學科研設(shè)計與統(tǒng)計學思維專家講座第29頁3.

確保你研究論文能經(jīng)過統(tǒng)計學審查

據(jù)國外60～80年代對不一樣醫(yī)學雜志發(fā)表論文調(diào)查，有統(tǒng)計錯誤論文百分比最高達72%，最低也有20%。

國內(nèi)1984年對《中華醫(yī)學雜志》、《中華內(nèi)科雜志》、《中華外科雜志》、《中華婦產(chǎn)科雜志》、《中華兒科雜志》595篇論文調(diào)查結(jié)果，相對數(shù)誤用為11.2%，抽樣方法誤用15.9%，統(tǒng)計圖表誤用11.7%。某研究者1996年對4586篇論文統(tǒng)計（中華醫(yī)學會系列雜志僅占6.9%），數(shù)據(jù)分析方法誤用達55.7%。醫(yī)學科研設(shè)計與統(tǒng)計學思維專家講座第30頁JAMA，新英格蘭醫(yī)學雜志（NEJM）、英國醫(yī)學雜志、中華醫(yī)學會雜志對來稿都有統(tǒng)計學要求或統(tǒng)計學指導。

國際生物醫(yī)學雜志編輯協(xié)會在其《生物醫(yī)學期刊投稿統(tǒng)一要求》中也包含了統(tǒng)計學要求。UniformRequirementsforManuscripts

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http://醫(yī)學科研設(shè)計與統(tǒng)計學思維專家講座第31頁《中華醫(yī)學雜志》對來稿中統(tǒng)計學處理相關(guān)要求1．統(tǒng)計研究設(shè)計：應(yīng)交代統(tǒng)計研究設(shè)計名稱和主要做法。如調(diào)查設(shè)計(分為前瞻性、回顧性或橫斷面調(diào)查研究)；試驗設(shè)計(應(yīng)交代詳細設(shè)計類型，如本身配對設(shè)計、成組設(shè)計、交叉設(shè)計、析因設(shè)計、正交設(shè)計等)；臨床試驗設(shè)計(應(yīng)交代屬于第幾期臨床試驗，采取了何種盲法辦法等)。主要做法應(yīng)圍繞4個基本標準(隨機、對照、重復(fù)、均衡)概要說明，尤其要交代怎樣控制主要非試驗原因干擾和影響。2．資料表示與描述：用x和s表示近似服從正態(tài)分布定量資料，用M(Q)表示呈偏態(tài)分布定量資料；用統(tǒng)計表時，要合理安排縱橫標目，并將數(shù)據(jù)含義表示清楚；用統(tǒng)計圖時，所用統(tǒng)計圖類型應(yīng)與資料性質(zhì)相匹配，并使數(shù)軸上刻度值標法符合數(shù)學標準；用相對數(shù)時，分母不宜小于2O，要注意區(qū)分百分率與百分比。3．統(tǒng)計分析方法選擇：對于定量資料，應(yīng)依據(jù)所采取設(shè)計類型、資料所具備條件和分析目標，選取適當統(tǒng)計分析方法，不應(yīng)盲目套用t檢驗和單原因方差分析；對于定性資料，應(yīng)依據(jù)所采取設(shè)計類型、定性變量性質(zhì)和頻數(shù)所具備條件以及分析目標，選取適當統(tǒng)計分析方法，不應(yīng)盲目套用χ2

檢驗。對于回歸分析，應(yīng)結(jié)合專業(yè)知識和散布圖，選取適當回歸類型，不應(yīng)盲目套用簡單直線回歸分析，對含有重復(fù)試驗數(shù)據(jù)回歸分析資料，不應(yīng)簡單化處理；對于多原因、多指標資料，要在一元分析基礎(chǔ)上，盡可能利用多元統(tǒng)計分析方法，方便對原因之間交互作用和多指標之間內(nèi)在聯(lián)絡(luò)進行全方面、合理解釋和評價。4．統(tǒng)計結(jié)果解釋和表示：當P<0．05(或P<0．01)時，應(yīng)說明對比組之間差異有統(tǒng)計學意義，而不應(yīng)說對比組之間含有顯著性(或非常顯著性)差異；應(yīng)寫明所用統(tǒng)計分析方法詳細名稱(如：成組設(shè)計資料t檢驗、兩原因析因設(shè)計資料方差分析、多個均數(shù)之間兩兩比較q檢驗等)，統(tǒng)計量詳細值(如t=3．45，X2=4．68，F(xiàn)=6．79等)應(yīng)盡可能給出詳細P值(如P=0.0238)；當包括到總體參數(shù)(如總體均數(shù)

總體率等)時，在給出顯著性檢驗結(jié)果同時，再給出95％置信區(qū)間。醫(yī)學科研設(shè)計與統(tǒng)計學思維專家講座第32頁還是那個AFP與蛋白A例子。路人甲發(fā)覺蛋白A和甲胎蛋白（AFP）之間有很好相關(guān)性，也開始撰寫論文，不過他結(jié)論并不是“蛋白A是診療肝癌標識物”。他認為，既然蛋白A與AFP之間有很強相關(guān)性，那提醒AFP和蛋白A之間可能存在十分親密“調(diào)整”或者“被調(diào)整”關(guān)系。最終，路人甲圍繞“蛋白A與AFP之間調(diào)整或者被調(diào)整關(guān)系”做了很多分子生物學試驗，指出蛋白A是調(diào)整AFP表示唯一（注意“唯一”這兩個字）因子，所以二者之間才會展現(xiàn)如此強烈相關(guān)性。這是一項基礎(chǔ)研究，即使未能直截了當?shù)氐刂赋龅鞍譇臨床價值，不過這個研究形象生動地講述了一個完整分子生物學事件，豐富了我們對于肝癌發(fā)生與發(fā)展分子機制認識。最終，論文“堂而皇之”地accept了。

這個例子說明：同一統(tǒng)計學結(jié)果，從不一樣專業(yè)角度去解釋，結(jié)論是完全不一樣。以上全部案例說明：對統(tǒng)計學結(jié)果解讀一定要結(jié)合專業(yè)！從專業(yè)中來，到專業(yè)中去！醫(yī)學科研設(shè)計與統(tǒng)計學思維專家講座第33頁4.

取得循證醫(yī)學證據(jù)主要伎倆“良好愿望醫(yī)學”（well-meaningmedicine）轉(zhuǎn)入“以證據(jù)為基礎(chǔ)醫(yī)學”

（evidence-basedmedicine，EBM）需要有統(tǒng)計學方法支持。

全世界醫(yī)學期刊每年大約登載600萬學術(shù)論文，但能作為可靠“證據(jù)”論文并不多。

醫(yī)學科研設(shè)計與統(tǒng)計學思維專家講座第34頁

二、

醫(yī)學科研基本要素

醫(yī)學科研由三個基本部分組成，即處理原因（studyfactor）、受試對象（studyobject）和試驗效應(yīng)（experimentaleffect）。比如，觀察流甲丙脯酸對腎性高血壓患者療效。其中，疏甲丙脯酸為處理原因，腎性高血壓患者為受試對象，動脈壓改變?yōu)樵囼炐?yīng)。通常將這三個組成部分稱為醫(yī)學科研基本要素。怎樣正確選擇三個要素，是科研設(shè)計關(guān)鍵問題。

StudyfactorStudyobjectExperimentaleffect醫(yī)學科研設(shè)計與統(tǒng)計學思維專家講座第35頁1、醫(yī)學研究設(shè)計基本原理：降壓藥高血壓病人血壓值TseT+S=e基本模式：T+s1=e1=20mmHgO+s2=e2=5mmHgT-O=e1-e2=20-5Te=15mmHg處理原因作用被單獨顯示統(tǒng)計分析思維：

在排除或控制了一些可能影響試驗效應(yīng)原因后，以概率為基礎(chǔ)計算其差異是否為隨機誤差（偶然性結(jié)果），從而推斷處理因素（或暴露）效應(yīng)是否不為零。處理效應(yīng)（暴露）（目標人群）（發(fā)病風險）處理組：對照組：研究假說：處理效應(yīng)不為零統(tǒng)計假設(shè)：處理效應(yīng)為零醫(yī)學科研設(shè)計與統(tǒng)計學思維專家講座第36頁

醫(yī)學科研類型因為不一樣科研目標，有各種不一樣分類方法。如，按科技活動類型分為基礎(chǔ)研究、應(yīng)用研究和開發(fā)研究（發(fā)展研究）；按照醫(yī)學中各專業(yè)屬性，可分為：基礎(chǔ)醫(yī)學科研、臨床醫(yī)學科研、預(yù)防醫(yī)學科研、社會醫(yī)學科研（包含衛(wèi)生事業(yè)管理學研究和醫(yī)學心理學科）。

普通來說，醫(yī)學科研分類，常按設(shè)計類型不一樣，分為以下幾個基本類型。（圖1-1）醫(yī)學科研設(shè)計與統(tǒng)計學思維專家講座第37頁普查抽樣調(diào)查經(jīng)典調(diào)查橫斷面研究（現(xiàn)況研究）常規(guī)資料分析匯報描述性研究個案調(diào)查（病例、病例家眷、周圍概況)）生態(tài)學研究（相關(guān)研究）病例對照研究（探索性、驗證性）隊列研究（歷史性、同時性）觀察性研究醫(yī)學科研方法巢式病例對照研究病例－病例研究病例隊列研究多階段復(fù)合設(shè)計研究分析性研究

試驗室試驗

臨床試驗

小區(qū)試驗試驗性研究理論性研究（數(shù)學模型研究）圖1-1醫(yī)學科研方法基本類型醫(yī)學科研設(shè)計與統(tǒng)計學思維專家講座第38頁2、

醫(yī)學研究設(shè)計4個基本標準

重復(fù)、隨機、對照、均衡是試驗設(shè)計4個基本標準，在試驗設(shè)計中務(wù)必要嚴格恪守。不然，試驗研究結(jié)果可靠性將大受影響。所謂重復(fù)，就是試驗原因各水平組合下要有足夠樣本含量。因為統(tǒng)計學研究是隨機現(xiàn)象改變規(guī)律性，重復(fù)次數(shù)少，內(nèi)在規(guī)律表現(xiàn)不出來。在統(tǒng)計學上可依據(jù)設(shè)計類型選取對應(yīng)樣本含量估算公式進行計算。所謂隨機，就是每一個試驗單位都有同等機會被分配到任何一個組中去，分組結(jié)果不受人為原因干擾和影響。在統(tǒng)計學上有許多實現(xiàn)隨機化詳細方法，應(yīng)該嚴格實施。千萬不可用“隨便”取代隨機。醫(yī)學科研設(shè)計與統(tǒng)計學思維專家講座第39頁所謂對照，就是要設(shè)置參考物。因為沒有對比，就無法判別優(yōu)劣。比如，要考查一個新抗癌藥療效怎樣，必須設(shè)置一個對照組。在對照組里癌癥患者，能夠什么抗癌藥都不用（稱為空白對照，在臨床上應(yīng)該慎用這種對照），亦能夠用現(xiàn)在公認最好抗癌藥作為對照藥（稱為標準對照）。在研究干預(yù)辦法效果時，直接觀察到往往是各種原因效應(yīng)交織在一起綜合作用，而合理對照能成功地將辦法真實效應(yīng)客觀、充分地識別出來，使研究者得以做出正確評價。普通來說，設(shè)置對照能夠最大可能地防止以下原因或現(xiàn)象對臨床試驗研究結(jié)果影響：①不能預(yù)知結(jié)局（unpredictableoutcome），因為人類認識不足，干預(yù)效應(yīng)受一些當前未被認識潛在未知原因影響。②向均數(shù)回歸（regressiontothemean）在臨床實踐中，有些極端臨床癥狀或體征有向均數(shù)回歸現(xiàn)象。所謂均衡，就是要設(shè)法使各條件（即試驗原因各水平組合）下受試對象受到非試驗原因干擾和影響機會和數(shù)量基本相等。這么一來，由各組受試對象反應(yīng)出來試驗效應(yīng)才能較為客觀地表達出試驗原因取不一樣水平時所產(chǎn)生效果。醫(yī)學科研設(shè)計與統(tǒng)計學思維專家講座第40頁三、統(tǒng)計分析意義:

有些論文中資料十分豐富，現(xiàn)有多原因又有多指標。遺憾是有些作者未對資料作統(tǒng)計分析就作出了結(jié)論；有些即使作了統(tǒng)計分析，但普通僅作單原因分析，而且，所選取分析方法還不完全得當。因為統(tǒng)計軟件日趨普及，人們能夠利用科學統(tǒng)計分析方法，對同一份資料進行更深入分析，這有利于更加好地發(fā)掘資料中所蘊藏信息，揭示資料間相互關(guān)系和內(nèi)在規(guī)律性。對于同一份實際資料，因為研究目標、觀察角度不一樣，所選取統(tǒng)計處理方法也會不盡相同。用各種統(tǒng)計分析方法對資料進行多層次、多側(cè)面綜合處理，盡可能挖掘各方面信息是十分必要，也是完全可能。醫(yī)學科研設(shè)計與統(tǒng)計學思維專家講座第41頁對資料作統(tǒng)計分析時，可從以下幾個方面考慮怎樣合理選擇各種統(tǒng)計分析方法。其一，資料類型與描述統(tǒng)計量選擇。資料普通可分為定量與定性兩大類，定量資料可細分為計量和計數(shù)兩種；定性資料可細分為有序和無序（名義）兩種。描述定量資料慣用統(tǒng)計指標有：平均指標、變異指標、分位數(shù)等；描述定性資料慣用統(tǒng)計指標有絕對數(shù)和相對數(shù)等。按變量測量準確程度由低到高，將數(shù)據(jù)分類為：名義數(shù)據(jù)（如性別、婚姻情況）、有序變量（如療效，類別間差異大小難以度量）、區(qū)間變量（如攝氏體溫，類別間差異有實際意義）、比變量（如身高，除含有區(qū)間變量特征外，還含有真實意義零點。攝氏溫度零點為水結(jié)冰時溫度，并非絕對意義零點，所以它不屬于比變量）

醫(yī)學科研設(shè)計與統(tǒng)計學思維專家講座第42頁其二，資料類型與區(qū)間預(yù)計選擇。慣用于定量資料區(qū)間預(yù)計方法有個體值允許區(qū)間（醫(yī)學上亦稱“正常值范圍”）及總體均值（或其它特定參數(shù)）可信區(qū)間；慣用于定性資料區(qū)間預(yù)計方法是總體率可信區(qū)間。其三，資料類型與統(tǒng)計分析方法選擇。普通來說，當分組變量為定性變量，指標（或結(jié)果）變量為定量變量時，慣用統(tǒng)計分析方法有t檢驗、Z檢驗、方差分析（亦稱F檢驗）和秩和檢驗等；當分組變量和指標（或結(jié)果）變量均為定性變量（包含由定量變量轉(zhuǎn)化而產(chǎn)生）時，慣用統(tǒng)計分析方法有卡方檢驗、秩和檢驗、Ridit分析、線性趨勢檢驗等。其四，處理多原因多元資料常見統(tǒng)計分析方法有多元回歸分析、多元方差和協(xié)方差分析、聚類分析、主成份分析、因子分析、經(jīng)典相關(guān)分析等。醫(yī)學科研設(shè)計與統(tǒng)計學思維專家講座第43頁四、資料統(tǒng)計分析中錯誤:在對實際資料進行分析時，從統(tǒng)計分析角度看，常見錯誤是：對資料未作統(tǒng)計處理就下結(jié)論；多元（或多原因）資料用一元（或單原因）統(tǒng)計分析方法處理，造成資料利用率低，不能反應(yīng)資料整體情況，不能很好地揭示變量之間交互作用和內(nèi)在聯(lián)絡(luò)。醫(yī)學科研設(shè)計與統(tǒng)計學思維專家講座第44頁當暴露變量為一個分類變量時，為單原因設(shè)計，常見設(shè)計類型有單組設(shè)計、兩組成組設(shè)計和配對設(shè)計及多組完全隨機設(shè)計。若滿足參數(shù)檢驗條件，分別選取單樣本t檢驗、成組兩樣本t檢驗、配對t檢驗及單原因多水平方差分析（one-wayANOVA）；若不滿足參數(shù)檢驗條件，分別選取ilcoxon秩和檢驗（或Mann-WhitneyU檢驗）、Wilcoxon符號秩和檢驗或Kruskal-WallisH檢驗。

常見錯誤在做檢驗前，不對結(jié)局變量分布和方差齊性進行檢驗，在不滿足參數(shù)檢驗前提條件下對定量資料盲目套用參數(shù)檢驗方法。

錯誤舉例某項研究評價治療前后膝關(guān)節(jié)功效（表1），從結(jié)果來看，部分指標標準差是均數(shù)2倍，提醒呈偏態(tài)分布，而原作者用單原因方差分析檢驗治療前后功效得分。正確做法是，選取非參數(shù)檢驗方法，這個研究是自身配對設(shè)計，可選取Wilcoxon符號秩和檢驗，或?qū)Y(jié)局變量進行變換，滿足參數(shù)檢驗要求。醫(yī)學科研設(shè)計與統(tǒng)計學思維專家講座第45頁用Pearson卡方檢驗分析有序結(jié)局變量數(shù)據(jù)？某項研究探討原發(fā)性肝癌肝動脈碘油化療栓塞（TACE）和三維適形放療（3DCRT）綜合治療價值（見表5）。原文將不一樣水平療效進行了合并，采取Pearson卡方檢驗比較兩組有效率分別為71%和45%，P值為0.0097，這么合并沒有充分利用資料有序信息；而若用2×C表卡方檢驗，P值為0.0827，沒有考慮療效遞減關(guān)系。所以，應(yīng)選取CMH卡方檢驗行平均得分差分析結(jié)果，P值為0.0160，（或用Ridit檢驗）才能做出正確評價。醫(yī)學科研設(shè)計與統(tǒng)計學思維專家講座第46頁重復(fù)測量數(shù)據(jù)用單原因分析：某研究探討重型顱腦創(chuàng)傷患者硫酸鎂治療與患者血清丙二醛（MDA）含量及預(yù)后關(guān)系。治療組和對照組患者分別在入院時、用藥后24、48和72小時抽取靜脈血，檢測MDA濃度（表3）。原文采取成組t檢驗在不一樣時間點進行兩組比較，割裂了整體設(shè)計，沒有考慮到對于同一觀察對象，不一樣時間點上數(shù)據(jù)是不獨立。該研究可選取重復(fù)測量設(shè)計方差分析。對于較復(fù)雜重復(fù)測量設(shè)計資料，可選擇混合模型（Mixedmodel）或廣義預(yù)計方程（GEE）等方法進行分析。醫(yī)學科研設(shè)計與統(tǒng)計學思維專家講座第47頁不能充分利用數(shù)據(jù)信息，缺乏深入分析（浙江預(yù)防醫(yī)學

年第24卷第4期）男童行為因子均數(shù)比較(x±s)女童行為因子均數(shù)比較(x±s)作者分別對男童和女童每項因子作了t檢驗，沒有很好利用數(shù)據(jù)中隱藏分布信息，另外，屢次重復(fù)t檢驗會增加I型錯誤概率。醫(yī)學科研設(shè)計與統(tǒng)計學思維專家講座第48頁對于這類數(shù)據(jù)能夠考慮采取輪廓分析（ProfileAnalysis)方法：1、平行檢驗2、相合檢驗3、水平檢驗醫(yī)學科研設(shè)計與統(tǒng)計學思維專家講座第49頁筆誤？統(tǒng)計學知識缺乏？或雜志社審稿錯誤？醫(yī)學科研設(shè)計與統(tǒng)計學思維專家講座第50頁

五、多變量分析與單變量分析

多變量分析是對m個反應(yīng)變量進行一次假設(shè)檢驗（HotellingT2檢驗或MANOVA），對組間差異作出推斷。在大多數(shù)情況下，多變量假設(shè)檢驗結(jié)論與對m個反應(yīng)變量進行m次單變量假設(shè)檢驗（t檢驗或ANOVA）結(jié)論是一致，即多變量假設(shè)檢驗拒絕H0，m次單變量假設(shè)檢驗最少有一次拒絕H0，SPSS、SAS等統(tǒng)計軟件也是先給出多變量假設(shè)檢驗結(jié)果，再給出單變量假設(shè)檢驗結(jié)果，作為多變量分析補充。醫(yī)學科研設(shè)計與統(tǒng)計學思維專家講座第51頁例:某婦幼保健院將孕婦隨機分兩組，一組接收孕期保健教育，另一組作為對照。表14-3是同一日出生13名順產(chǎn)嬰兒體重和身長，問孕期保健教育對嬰兒生長發(fā)育有沒有促進作用？

表中用兩個指標反應(yīng)嬰兒生長發(fā)育情況，經(jīng)過孕期保健教育組和對照組嬰兒樣本均數(shù)比較，推論兩組總體均數(shù)μ1