降尿酸藥物的選擇降尿酸藥物的選擇第1頁(yè)CKD患者高尿酸血癥治療時(shí)機(jī)和靶目標(biāo)降尿酸藥品作用機(jī)制及指南推薦非布司他循證醫(yī)學(xué)主要內(nèi)容213降尿酸藥物的選擇第2頁(yè)依據(jù)流行病學(xué)資料，高尿酸血癥（HUA）定義為正常嘌呤飲食下，非同日兩次空腹血尿酸水平男性＞420μmol/L，女性＞360μmol/L。（血尿酸1mg/dL≈60umol/L）生化定義高尿酸血癥流行病學(xué)定義不論性別和年紀(jì)血尿酸值超出7mg/dL男性(和絕經(jīng)期女性)>7.0mg/dL；女性(絕經(jīng)前>6.0mg/dL))

高尿酸血癥定義1.中國(guó)腎臟疾病高尿酸血癥診治實(shí)踐指南(）中華醫(yī)學(xué)雜志,97(25):1927-1936降尿酸藥物的選擇第3頁(yè)CKD高尿酸血癥治療時(shí)機(jī)和治療目標(biāo)1.中國(guó)腎臟疾病高尿酸血癥診治實(shí)踐指南(）中華醫(yī)學(xué)雜志,97(25):1927-1936降尿酸藥物的選擇第4頁(yè)CKD患者治療高尿酸血癥治療時(shí)機(jī)和靶目標(biāo)降尿酸藥品作用機(jī)制及指南推薦非布司他循證醫(yī)學(xué)主要內(nèi)容213降尿酸藥物的選擇第5頁(yè)/非布司他苯溴馬隆降尿酸藥品作用機(jī)制比較降尿酸藥物的選擇第6頁(yè)dTTPdCTP嘌呤合成過(guò)程次黃嘌呤核糖PRPPAMPIMP（-）肌苷（-）黃嘌呤尿酸（-）隨尿排出RNA&DNA合成AMPGMP鳥(niǎo)嘌呤黃嘌呤氧化酶HGPRTPNP嘧啶合成過(guò)程谷氨酸鹽+CO2+2ATP氨甲酰磷酸乳清酸鹽OMPUMPUDPDNA合成天冬氨酸鹽別嘌呤醇非布司他別嘌醇PNP:嘌呤核苷磷酸化酶OPRTOMPDC:乳清酸核苷酸脫羧酶OMPDC非布司他PNP黃嘌呤氧化酶非布司他作用機(jī)制降尿酸藥物的選擇第7頁(yè)上海華山醫(yī)院提供照片別嘌醇引發(fā)皮疹降尿酸藥物的選擇第8頁(yè)別嘌醇非布司他排泄路徑腎臟腎臟49%+肝臟51%依據(jù)eGFR調(diào)整劑量是/否？是否CKD患者使用非布司他或別嘌醇安全性對(duì)比降尿酸藥物的選擇第9頁(yè)MitchellUh,MD,etal.JournalofClinicalRheumatology,Vol17,No4(June),:204-206.XOMo6+XOMo4+O2H2O2O2-別嘌呤醇羥基嘌呤醇Oxypurinol尿酸Uricacid非布司他Febuxostat黃嘌呤XanthineXO（黃嘌呤氧化酶）活性部位經(jīng)過(guò)鉬促進(jìn)底物（黃嘌呤）氧化。只有氧化型（Mo6+）XO能夠催化此反應(yīng)。別嘌呤二醇僅能與Mo4+態(tài)結(jié)合。Mo4+態(tài)酶易自發(fā)轉(zhuǎn)化為Mo6+。非布司他與Mo4+和Mo6+均能結(jié)合非布司他與黃嘌呤氧化酶結(jié)合位點(diǎn)多于別嘌醇降尿酸藥物的選擇第10頁(yè)日本德國(guó)臺(tái)灣新加坡中國(guó)苯溴馬隆上市國(guó)家或地域：中國(guó)大陸、中國(guó)臺(tái)灣、日本、德國(guó)苯溴馬隆已上市國(guó)家或地域降尿酸藥物的選擇第11頁(yè)CFDA：苯溴馬隆肝損害問(wèn)題突出降尿酸藥物的選擇第12頁(yè)**#*ClinRheumatolDOI10.1007/s10067-014-2806-9*P<0.05,治療前vs.治療后;#P<0.05,XOIsvs.苯溴馬隆XOIs：黃嘌呤氧化酶抑制劑Ccr：內(nèi)生肌酐去除率黃嘌呤氧化酶抑制劑降尿酸療效和腎臟保護(hù)優(yōu)于苯溴馬隆降尿酸藥物的選擇第13頁(yè)最新一代黃嘌呤氧化酶抑制劑，ACR指南推薦一線(xiàn)降尿酸藥品口服后1h吸收率到達(dá)85%，半衰期8h，天天一次給藥51%經(jīng)過(guò)肝臟代謝，49%經(jīng)腎臟排泄，對(duì)輕中度CKD（eGFR30-90ml/min/1.73m2)患者，輕中度肝功效異常者不需要減量，安全有效適合用于不宜使用苯溴馬隆腎結(jié)石患者、對(duì)別嘌醇不耐受（過(guò)敏）患者、eGFR<30ml/min重度腎功效不全患者非布司他（Febuxostat）降尿酸藥物的選擇第14頁(yè)KhannaD,etal.rthritisCareRes(Hoboken).Oct;64(10):1431-46.ACR指南推薦非布司他為一線(xiàn)降酸藥品美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)(ACR)指南推薦降尿酸藥物的選擇第15頁(yè)RichetteP,etal.AnnRheumDis.Jul25.pii:annrheumdis--209707.[Epubaheadofprint]第8條推薦意見(jiàn)細(xì)則(共11條)：非布司他降尿酸效果優(yōu)于別嘌呤醇?xì)W洲風(fēng)濕病聯(lián)盟(EULAR)指南推薦降尿酸藥物的選擇第16頁(yè)中華內(nèi)科雜志,55(11):892-899中國(guó)痛風(fēng)診療指南提議：非布司他在非布司他在有效性和安全性方面較別嘌醇更具優(yōu)勢(shì)推薦意見(jiàn)9：痛風(fēng)患者在進(jìn)行降尿酸治療時(shí)，抑制尿酸生成藥品，提議使用別嘌醇（2B）或非布司他（2B）；促進(jìn)尿酸排泄藥品，提議使用苯溴馬隆（2B）對(duì)抑制尿酸生成藥品，非布司他在有效性和安全性方面較別嘌醇更具優(yōu)勢(shì)。對(duì)促進(jìn)尿酸排泄藥品，苯溴馬隆和丙磺舒均可用于慢性期痛風(fēng)患者。苯溴馬隆在有效性和安全性方面優(yōu)于丙磺舒。使用別嘌醇時(shí)，應(yīng)從低劑量開(kāi)始，腎功效正常者起始劑量為0.1g/d，腎功效不全時(shí)劑量應(yīng)更低，逐步增加劑量，親密監(jiān)視有沒(méi)有超敏反應(yīng)出現(xiàn)。使用苯溴馬隆時(shí)，應(yīng)從低劑量開(kāi)始，過(guò)程中增加飲水量，堿化尿液，防止與其它肝損害藥品同時(shí)使用。醫(yī)生應(yīng)依據(jù)患者詳細(xì)情況，有針對(duì)性使用以上降尿酸藥品，并在用藥過(guò)程中警覺(jué)可能出現(xiàn)肝、腎毒性和其它副反應(yīng)。中國(guó)痛風(fēng)診療指南推薦降尿酸藥物的選擇第17頁(yè)中國(guó)腎臟疾病高尿酸血癥診治實(shí)踐指南

抑制尿酸生成藥品促進(jìn)尿酸排泄藥品別嘌醇非布司他苯溴馬隆CKD非透析期提議HLA-B5801基因檢測(cè)，起始劑量100mg/d，逐步增加劑量，劑量依據(jù)eGFR調(diào)整起始劑量20-40mg/d，最大劑量80mg/d，輕中度腎功效減退患者無(wú)需調(diào)整劑量腎功效正常推薦劑量50-100mg/deGFR30-60推薦劑量50mg/deGFR30慎用透析起始劑量隔天100mg，透析后使用起始劑量5-10mg/d,最大劑量40mg/d禁用腎移植依據(jù)血清尿酸水平和肌酐水平調(diào)整劑量eGFR>30時(shí)無(wú)需調(diào)整劑量腎功效正?；蚩拷Ｒ浦彩苷撸墒褂媒谜邮樟蜻蜞堰?巰嘌呤治療腎結(jié)石和急性尿酸性腎病1.中國(guó)腎臟疾病高尿酸血癥診治實(shí)踐指南(）中華醫(yī)學(xué)雜志,97(25):1927-1936降尿酸藥物的選擇第18頁(yè)中國(guó)慢性腎臟病患者合并高尿酸血癥診治教授共識(shí)中華腎臟病雜志,33（6）:463-469.降尿酸藥物的選擇第19頁(yè)CKD患者高尿酸血癥治療時(shí)機(jī)和靶目標(biāo)降尿酸藥品作用機(jī)制及指南推薦非布司他循證醫(yī)學(xué)主要內(nèi)容213降尿酸藥物的選擇第20頁(yè)試驗(yàn)?zāi)繕?biāo)：評(píng)價(jià)痛風(fēng)患者長(zhǎng)久服用非布司他進(jìn)行降尿酸治療對(duì)于腎功效影響評(píng)價(jià)指標(biāo)：入組患者在服用非布司他進(jìn)行降尿酸治療后，血尿酸和腎功效較基線(xiàn)改變情況納入116例患者，平均尿酸值582μmol/L（7.7-16.1）；平均eGFR：65.8ml/min；肌酐平均值1.3mg/dl(0.8-1.9)；其中76例有超出5年痛風(fēng)史隨訪(fǎng)5年非布司他劑量依次遞增為40/80/120mg,使患者血尿酸維持在180μmol/L<血尿酸<360μmol/LJClinRheumatol.Volume17,Number1,January

評(píng)價(jià)痛風(fēng)患者長(zhǎng)久使用非布司他腎功效臨床研究（FOCUS研究）降尿酸藥物的選擇第21頁(yè)JClinRheumatol.Volume17,Number1,January

Table2.腎臟功效及SUA

SUA,SUA相對(duì)基線(xiàn)eGFRbyeGFRbysCr,

mg/dL改變百分比MDRD,mL/minCKD-EPI,mL/min

mg/dl基線(xiàn)(n=116)9.7(1.5)--65.8(13.0)66.6(14.2)1.3(0.2)第1年a(n=115)5.1(1.3)-46.6(13.4)

65.7(13.2)66.4(14.5)1.2(0.2)第2年(n=84)

5.1b(1.5)-46.7b(17.2)

66.0(11.7)

66.7(13.3)

1.2(0.1)第3年(n=71)5.0(1.3)

-47.8(15.4)63.2(11.6)

63.7(13.1)

1.3(0.2)第4年(n=67)4.7b(1.1)-51.3b(13.9)64.2(12.2)64.6(13.7)1.3(0.2)第5年(n=60)4.8(1.4)

-49.7(15.1)65.0(12.6)65.4(14.3)

1.3(0.2)值取標(biāo)準(zhǔn)差平均值a第1年不包含試驗(yàn)初始28天35b一名參加者第2年和第4年沒(méi)有SUA值.受試者SUA,eGFR和sCr情況降尿酸藥物的選擇第22頁(yè)JClinRheumatol.Volume17,Number1,January

表3.sUA自基線(xiàn)改變對(duì)eGFR改變影響sUA自基線(xiàn)平均改變(mg/dL)

≤3>3to≤4>4to≤5>5to≤6>6

nMean(95%CI)SDnMean(95%CI)SDnMean(95%CI)

SDnMean(95%CI)

SDnMean(95%CI)

SD基線(xiàn)eGFR,1967.315.311771.114.073265.7

9.182167.913.392659.513.10ml/min改變第1年

19-2.2(-4.8to0.4)5.3917-0.4(-5.5to4.8)10.0232

0.5(-2.1to3.1)

7.2021-1.4(-6.4to3.6)

10.96262.0(-1.3to5.3)8.19第2年11-3.6(-8.7to1.4)7.5411-4.8(-9.2to0.4)6.59242.8(0.2to5.4)

6.1918-3.7(-9.1to1.8)10.98194.3(0.5to8.2)

8.01第3年

8-4.6(-11.3to2.1)8.038-2.8(-6.8to1.3)4.8022-1.5(-4.6to1.7)7.09

16-6.7(-14.6to1.3)14.9017-0.3(-5.2to4.6)9.54第4年

7-8.4(-18.4to1.5)10.778-0.5(-6.3to5.3)6.9721-1.7(-5.5to2.2)10.5214-2.9(-6.5to0.8)6.40162.3(-2.5to7.0)8.83第5年

5-10.8(-19.6to-2.0)7.058-2.0(-7.9to3.9)7.0119-1.5(-6.6to3.5)10.52140.6(-5.7to7.0)11.04140.5(-4.5to5.5)8.59受試者△eGFR和△sUA相關(guān)性降尿酸藥物的選擇第23頁(yè)JClinRheumatol.Volume17,Number1,January

eGFR自基線(xiàn)平均改變（mL/min）基線(xiàn)第1年第2年第3年第4年第5年GFR正常生理性下降平均3＜ΔSUA≤4mg/dL，n=17平均5＜ΔSUA≤6mg/dL，n=21平均ΔsUA≤3mg/dL，n=19平均4＜ΔsUA≤5mg/dL，n=32平均ΔsUA＞6mg/dL，n=26受試者△eGFR和△sUA相關(guān)性對(duì)于痛風(fēng)合并CKD人群，尿酸下降幅度越大，eGFR下降幅度越小，腎臟保護(hù)越好降尿酸藥物的選擇第24頁(yè)非布司他III期臨床試驗(yàn)（CONFIRMS）試驗(yàn)?zāi)繕?biāo)：比較非布司他與別嘌呤醇療效及安全性，尤其對(duì)輕、中度腎損害病人（占病例數(shù)65%）臨床療效及安全性試驗(yàn)終點(diǎn)：比較三組受試者（包含輕中度CKD患者）在試驗(yàn)結(jié)束時(shí)尿酸值＜360μmol/l患者百分比納入尿酸值≥480μmol/l2269例痛風(fēng)患者，隨訪(fǎng)6個(gè)月隨機(jī)分為3組：非布司他40mg組非布司他80mg組別嘌呤醇組：300mg（輕中度腎損害病人減量為200mg）Beckeretal.ArthritisResearch&Therapy,12:R63降尿酸藥物的選擇第25頁(yè)非布司他III期臨床試驗(yàn)結(jié)果（全部患者）非布司他III期臨床試驗(yàn)結(jié)果（CKD患者)對(duì)于輕中度CKD患者，非布司他40mg組降尿酸達(dá)標(biāo)率顯著優(yōu)于別嘌呤醇組

ArthritisResearch&Therapy,12:R63非布司他III期臨床試驗(yàn)（CONFIRMS）降尿酸藥物的選擇第26頁(yè)非布司他對(duì)痛風(fēng)結(jié)節(jié)影響——與別嘌呤醇對(duì)照TheAnnalsofPharmacotherapy:Vol.40,No.12,pp.2187-2194研究對(duì)象：760例，其中156例有痛風(fēng)結(jié)節(jié)，血尿酸水平≥480umol/L隨機(jī)分為3組：-別嘌呤醇300mg組-非布司他80mg組-非布司他120mg組隨訪(fǎng)52周FebuxostatversusAllopurinolControlledTrial非布司他III期臨床試驗(yàn)–FACT研究降尿酸藥物的選擇第27頁(yè)非布司他比別嘌呤醇組痛風(fēng)結(jié)節(jié)縮小更顯著別嘌呤醇300mg非布司他80mg非布司他120mg隨訪(fǎng)28周時(shí)28.629.549.5*隨訪(fǎng)52周時(shí)49.765.5*83.4**痛風(fēng)結(jié)節(jié)縮小程度（%）

注：*P<0.05，**P<0.01SUA水平a

（mg/dl）FACTStudy（1年）：全部患者a

在48-52周時(shí)SUA平均測(cè)量值FACT研究最終四星期依據(jù)SUA平均測(cè)量值需要治療痛風(fēng)發(fā)作病人百分比非布司他III期臨床試驗(yàn)–FACT研究TheAnnalsofPharmacotherapy:Vol.40,No.12,pp.2187-2194降尿酸藥物的選擇第28頁(yè)使用雙源CT評(píng)價(jià)非布司他治療前后對(duì)痛風(fēng)結(jié)石作用

UA(μmol/l)T(aea)S(area)L(area)