基因變異與疾病基因變異與疾病第1頁4/26/20232性狀：指生物所含有形態(tài)、功效或生化特點。 生物世代相傳不是性狀，而是決定性狀基因。變異：遺傳信息在傳遞過程中假如基因組成或結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，將引發(fā)生物性狀改變，即變異。 基因變異是生物界普遍存在現(xiàn)象?；蜃儺惻c疾病第2頁4/26/20233基因變異是人類遺傳病產(chǎn)生根源生殖系突變：遺傳病體細(xì)胞突變：引發(fā)腫瘤主要原因基因變異與疾病第3頁4/26/20234第一節(jié)基因變異基礎(chǔ)概念基因變異與疾病第4頁4/26/20235

基因變異：DNA序列組成或結(jié)構(gòu)在遺傳信息傳遞過程中發(fā)生了改變，也稱為基因突變?；蜃儺惻c疾病第5頁4/26/20236一、基因變異包含DNA多態(tài)性和致病突變?nèi)梭w基因組中大約每隔200~500bp即有一次DNA序列發(fā)生變異。人群中個體間不一樣身高、相貌特征差異，其分子基礎(chǔ)能夠了解為遺傳多態(tài)性。遺傳多態(tài)性是指在給定基因座位上，存在著多個（一個以上）正常等位基因，或表現(xiàn)為不一樣單核苷酸多態(tài)性（SNP）；任何等位基因或SNP在人群中頻率大于1%?；蜃儺惻c疾病第6頁4/26/20237單核苷酸多態(tài)性（SNP）：給定人群中基因組給定位點發(fā)覺單核苷酸變異，人群中出現(xiàn)頻率大于1%。拷貝數(shù)變異（CNV）：人類基因組中大小從大于1Kb到超出Mb不等DNA片段拷貝數(shù)變異，人群中出現(xiàn)頻率大于1%。基因變異與疾病第7頁4/26/20238致病突變是指那些造成人類遺傳病發(fā)生基因變異，這類基因突變主要發(fā)生在人類基因組結(jié)構(gòu)基因上；致病突變頻率通常很低。發(fā)生在結(jié)構(gòu)基因上基因突變?nèi)舨挥绊懟蚬πВQ為中性突變?；蜃儺惻c疾病第8頁4/26/20239多態(tài)性著重說明DNA序列在人群中不一樣個體、不一樣等位基因間差異性，而致病突變則強調(diào)遺傳變異會引發(fā)基因功效顯著改變?；蜃儺惻c疾病第9頁4/26/202310二、人基因組中有各種類型基因突變依據(jù)DNA序列變異物理形態(tài)及其對基因功效影響，人類基因變異大致能夠分為：點突變大片段突變短串聯(lián)重復(fù)突變拷貝數(shù)變異基因變異與疾病第10頁4/26/202311基因變異與疾病第11頁4/26/202312基因變異與疾病第12頁4/26/202313動態(tài)突變 指DNA中核苷酸（主要為三核苷酸）重復(fù)序列拷貝數(shù)發(fā)生擴增而產(chǎn)生突變。 動態(tài)突變伴伴隨世代傳遞而不停積累，重復(fù)序列拷貝數(shù)逐步增多，所以，由動態(tài)突變所致遺傳病，將伴隨重復(fù)序列拷貝數(shù)增多，表現(xiàn)出逐代增加發(fā)病率或致病嚴(yán)重性特點。基因變異與疾病第13頁4/26/202314

動態(tài)突變發(fā)生是一個多步驟過程。首先包含重復(fù)拷貝數(shù)或堿基組成發(fā)生低頻率、少許改變，從而產(chǎn)生相對不穩(wěn)定數(shù)量完全重復(fù)序列。伴隨重復(fù)拷貝數(shù)深入增加，這些含重復(fù)序列等位基因?qū)⒆兊貌环€(wěn)定。在動態(tài)突變疾病病例中,存在發(fā)病年紀(jì)與重復(fù)序列拷貝數(shù)關(guān)系?；蜃儺惻c疾病第14頁4/26/202315

脆性X綜合征基因(FMR-1)分離及其特征研究表明，在其5’非編碼區(qū)有一段不穩(wěn)定DNA序列，由(CGG)n三核苷酸串聯(lián)重復(fù)序列組成。在正常群體中，正常X染色體(CGG)n拷貝數(shù)為6～54；高于此拷貝數(shù)而又未發(fā)病者稱為攜帶者，其拷貝數(shù)為60～200；患者為200～。基因變異與疾病第15頁4/26/202316

動態(tài)突變類型除了三核苷酸重復(fù)擴增以外，其它類型重復(fù)堿基片段擴增也可致病。比如,已發(fā)覺脆性位點FRA16B產(chǎn)生是因為一段三十三核苷酸長富含AT小衛(wèi)星DNA重復(fù)所致。現(xiàn)已發(fā)覺其它小衛(wèi)星DNA重復(fù)也與疾病相關(guān)，如可變數(shù)串聯(lián)重復(fù)(VNTR)與糖尿病發(fā)生等。基因變異與疾病第16頁4/26/202317

當(dāng)前,發(fā)覺有近20種遺傳病和脆性位點與動態(tài)突變相關(guān)，脆性X綜合征(FraX)

遺傳性脊髓小腦型共濟失調(diào)肌強直性肌萎縮(DM)Huntington舞蹈病(HD)

脊髓小腦共濟失調(diào)I型(SCAl)

脊髓小腦共濟失調(diào)III型(SCA3)

脆性X染色體E(FRAXE)

齒狀核紅核蒼白球丘腦下部核萎縮(DRPLA)

脊髓延髓肌萎縮(SBMA)這種新突變機制發(fā)覺明確了早現(xiàn)和不完全外顯分子機制。基因變異與疾病第17頁4/26/202318座位異質(zhì)性

不一樣基因座位上突變引發(fā)同一個遺傳病現(xiàn)象，稱為座位異質(zhì)性。

即表現(xiàn)型一致個體或同種疾病臨床表現(xiàn)相同，但可能含有不一樣基因型。由于遺傳基礎(chǔ)不一樣，它們遺傳方式、發(fā)病年紀(jì)、病程進展、病情嚴(yán)重程度、預(yù)后以及復(fù)發(fā)風(fēng)險等都可能不一樣。

基因變異與疾病第18頁4/26/202319比如兩個先天聾啞患者婚配，生出并不聾啞孩子，原因是因為父母聾啞基因并不在同一基因座位所致。PaaBBXAAbb

聾啞聾啞F1AaBb

正常同是先天聾啞，由不一樣基因所致，可見先天聾啞含有高度異質(zhì)性?；蜃儺惻c疾病第19頁4/26/202320

等位基因異質(zhì)性：指同一基因座位上相同基因不一樣突變方式能夠引發(fā)不一樣疾病現(xiàn)象。 如人β-珠蛋白基因突變，有引發(fā)鐮狀細(xì)胞貧血，有造成β-地中海貧血?；蜃儺惻c疾病第20頁4/26/202321基因組印記 哺乳類基因組中一些等位基因可因來自父方或母方不一樣而展現(xiàn)差異性表示，這種現(xiàn)象稱為基因組印記（genomicimprinting）?；蜃儺惻c疾病第21頁4/26/202322依據(jù)孟德爾遺傳定律，當(dāng)一個性狀從親代傳給子代，不論攜帶這個性狀基因或染色體是來自父方或母方，所產(chǎn)生表型效應(yīng)是相同。不過當(dāng)前發(fā)覺同一個染色體（或基因）改變因為不一樣性別親代傳給兒女時能夠引發(fā)不一樣疾病。一些常染色體顯性遺傳病發(fā)病年紀(jì)和病情輕重似乎與傳遞基因親本相關(guān)?；蜃儺惻c疾病第22頁4/26/202323比如：慢性進行性舞蹈病患者,發(fā)病年紀(jì)普通在30-50歲，但有5％-10％患者在20歲以前發(fā)病，且病情嚴(yán)重，這些患者致病基因均由父親遺傳。而母親遺傳者，兒女發(fā)病年紀(jì)多在40-50歲。這種現(xiàn)象極難用經(jīng)典孟德爾定律來解釋，也不能用性連鎖遺傳、線粒體遺傳及多基因遺傳往返答?；蜃儺惻c疾病第23頁4/26/202324

多年來，揭示了一個新遺傳現(xiàn)象，即基因組印記，亦稱遺傳印記，是指來自雙親基因或染色體存在著功效上差異，因而兒女中來自父方與來自母方基因表示能夠不一樣。這是因為基因在生殖細(xì)胞分化過程中受到不一樣修飾結(jié)果。 換言之,遺傳印記是一個依賴于配子起源一些等位基因修飾現(xiàn)象。一些基因在精子生成過程中被印記，另一些基因在卵子生成過程中被印記，被印記了基因，它們表示受到抑制?；蜃儺惻c疾病第24頁4/26/202325

遺傳印記現(xiàn)象已在哺乳動物和人類中被確認(rèn)，但對印記現(xiàn)象機理依然了解極少。據(jù)推測DNA甲基化可能是遺傳印記分子機制之一。 在精子和卵子中一些基因甲基化程度不一樣，高度甲基化（被印記）基因不表示或表示程度降低，當(dāng)胚胎發(fā)育過程中發(fā)生去甲基化時，這些基因即開始表示。

基因變異與疾病第25頁4/26/202326基因組印記證據(jù):

（1）首先取自鼠合子原核移植試驗，假如從受精卵中移去雄性原核而代之以雌性原核，結(jié)果胚胎不能正常發(fā)育；一樣，假如移去雌性原核而代之以雄性原核，胚胎發(fā)育也是異常。 反之，含有來自雙親移植原核合子卻能夠正常發(fā)育。基因變異與疾病第26頁4/26/202327試驗結(jié)果說明，父系基因組與母系基因組含有胚胎發(fā)育所需要不一樣信息，小鼠正常胚胎發(fā)育需要分別來自雄性和雌性雙方一套染色體。近期研究表明，父源遺傳信息對維持胚胎十分必要，而母源遺傳信息對于受精卵早期發(fā)育是關(guān)鍵?；蜃儺惻c疾病第27頁4/26/202328

（2）人類一些情況:如葡萄胎往往并不表現(xiàn)染色體異常，但實際上含有一樣兩條父源性染色體，因為缺乏母源染色體，造成嚴(yán)重滋養(yǎng)層細(xì)胞增生，而胚胎細(xì)胞缺如；卵巢畸胎瘤通常是二倍體，然而染色體均為母源性，所以也發(fā)育異常。事例表明，一些基因表示依賴于提供這些基因起源雙親性別，正常胚胎發(fā)育需要來自父母雙方平衡一組基因?；蜃儺惻c疾病第28頁4/26/202329

1984年McCrath等用人工單性生殖方法產(chǎn)生了兩種特殊類型小鼠胚胎，一個小鼠胚胎全部染色體來自雄性親本，另一個小鼠胚胎全套染色體全部來自雌性親本。兩類小鼠均在發(fā)育期死亡?；蜃儺惻c疾病第29頁4/26/202330

單親二體(uniparentaldisomy)是指一個個體含有正常二倍體染色體，但只是繼承了雙親一方一對同源染色體，或者是來自父母一方染色體片段被另一方同源個別取代。基因變異與疾病第30頁4/26/202331（3）人類一些染色體異常與畸變?nèi)旧w親緣相關(guān)。

在人類中發(fā)覺基因組印記證據(jù)是對Prader-Willi綜合征(PWS，又稱低肌張力－低智能－性發(fā)育低下－肥胖綜合征)和Angelman綜合征(AS，曾稱愉快木偶綜合征)兩種罕見綜合征研究?；蜃儺惻c疾病第31頁4/26/202332

PWS和AS發(fā)生含有相同病因：15號染色體長臂缺失，del(15)(q11－q13)。當(dāng)患兒缺失第15號染色體來自父親，則表現(xiàn)為PWS；若來自母親，則表現(xiàn)為AS。即PWS患者缺失了父源15號染色體缺失片段上基因。AS患者缺失了母源15號染色體缺失片段上基因。這兩種綜合征缺失片段父母起源顯著差異，提醒由印記所致相同基因不一樣表示可能性?；蜃儺惻c疾病第32頁4/26/202333基因變異與疾病第33頁4/26/202334PWSAS基因變異與疾病第34頁4/26/202335基因變異與疾病第35頁4/26/202336

遺傳印記普通發(fā)生在哺乳動物配子形成期，而且是能夠逆轉(zhuǎn)。它不是一個突變，也不是永久改變。印記連續(xù)在一個個體一生中，在下一代配子形成時，舊印記能夠消除，而且發(fā)生新印記。

基因變異與疾病第36頁4/26/202337基因變異與疾病第37頁4/26/202338

因印記效應(yīng)，有些單基因遺傳病表現(xiàn)度和外顯率受到突變基因親代起源影響。如Huntington舞蹈病基因假如由父親傳遞來，則多數(shù)家系兒女發(fā)病年紀(jì)比父親發(fā)病年紀(jì)提前，有些兒女發(fā)病年紀(jì)可提前到24歲左右(多數(shù)發(fā)病年紀(jì)在35～40歲之間)；如該病致病基因由母親傳遞,則其兒女發(fā)病年紀(jì)與母親發(fā)病年紀(jì)相同。

基因變異與疾病第38頁4/26/202339

遺傳病基因組印記效應(yīng)——————————————————————————————————————————————————

疾病染色體定位印記效應(yīng)——————————————————————————————————————————————————Huntington舞蹈病4父源傳遞發(fā)病年紀(jì)提前脊髓小腦性共濟失調(diào)6父源傳遞發(fā)病年紀(jì)提前強直性肌萎縮19母源傳遞癥狀嚴(yán)重、發(fā)病提前神經(jīng)纖維瘤I17母源傳遞癥狀加重神經(jīng)纖維瘤II22母源傳遞發(fā)病年紀(jì)提前——————————————————————————————————————————————————基因變異與疾病第39頁4/26/202340基因變異與疾病第40頁4/26/202341第二節(jié)

基因變異生物學(xué)效應(yīng)基因變異與疾病第41頁4/26/202342一、DNA變異可使基因功效減弱單倍型不足一個配子中全部染色體總和為單倍體；人體二倍體細(xì)胞中成對染色體中一條染色體全部基因組可稱做單倍型。一條染色體上緊密連鎖一組SNP位點組成基因單位稱作單倍型。單倍型不足是指給定基因兩個拷貝中一個等位基因發(fā)生突變或缺失，另一個拷貝表示產(chǎn)物不足以維持正常細(xì)胞功效?；蜃儺惻c疾病第42頁4/26/202343HDR是一個常染色體顯性遺傳綜合癥，癥狀為家族性甲狀旁腺低功，感覺神經(jīng)性耳聾以及腎發(fā)育不良。對不一樣HDR家族患者遺傳分析發(fā)覺關(guān)鍵是染色體10p一個區(qū)域（命名為HDR1）半合子狀態(tài)。深入研究將HDR片段縮至包含GATA3基因一個200kb區(qū)域內(nèi)。在患者中發(fā)覺了該區(qū)域缺失或單個核苷酸改變。有可能GATA3對甲狀旁腺，聽覺系統(tǒng)以及腎臟胚胎發(fā)育及其主要?；蜃儺惻c疾病第43頁4/26/202344基因變異與疾病第44頁4/26/202345基因變異與疾病第45頁4/26/202346兒童遺傳性白內(nèi)障

HSF4基因突變；HSF4基因產(chǎn)物是熱休克蛋白轉(zhuǎn)錄因子，能夠調(diào)控HSP70，HSP90a和HSP27基因表示。

HSF基因錯義突變會造成HSF4蛋白DNA結(jié)合模體發(fā)生改變，使得該蛋白與DNA分子結(jié)合能力降低，從而下調(diào)HSP基因轉(zhuǎn)錄水平?；蜃儺惻c疾病第46頁4/26/202347基因變異與疾病第47頁4/26/202348基因變異與疾病第48頁4/26/202349基因變異與疾病第49頁4/26/202350遺傳性長Q-T間期綜合癥抑癌基因變異相關(guān)腫瘤發(fā)生機制：野生型等位基因拷貝存在并表示情況下，抑癌基因編碼突變體蛋白經(jīng)過抑制野生型蛋白活性而產(chǎn)生顯性負(fù)效應(yīng)?；蜃儺惻c疾病第50頁4/26/202351二、DNA變異可使基因功效增強轉(zhuǎn)錄增強作用一個別調(diào)整序列變異會增強基因轉(zhuǎn)錄，使基因表示水平提升，產(chǎn)生異常表型。一些轉(zhuǎn)錄因子與一些DNA特異序列結(jié)合，可抑制基因轉(zhuǎn)錄活性。假如該轉(zhuǎn)錄因子編碼基因發(fā)生變異或者與之結(jié)合DNA特異序列產(chǎn)生突變，都會影響其結(jié)合性能，從而使該調(diào)整基因?qū)ζ湔{(diào)整下游靶基因失去轉(zhuǎn)錄抑制作用，從而產(chǎn)生轉(zhuǎn)錄增強效應(yīng)?；蜃儺惻c疾病第51頁4/26/202352基因變異與疾病第52頁4/26/202353劑量效應(yīng)基因拷貝數(shù)變異是使基因功效增強主要機制之一?；蛑貜?fù)可造成基因過分表示。如腓骨肌萎縮?。–MT）中CMT1A型就是由基因重復(fù)而造成常染色體顯性遺傳病?；騽┝啃?yīng)也是解釋腫瘤發(fā)生機制基礎(chǔ)理論基礎(chǔ)之一?；蜃儺惻c疾病第53頁4/26/202354基因變異與疾病第54頁4/26/202355基因變異與疾病第55頁4/26/202356復(fù)雜性狀疾病基礎(chǔ)原理基因變異與疾病第56頁4/26/202357一、微效基因與數(shù)量性狀位點（QTL）（一）多原因遺傳基礎(chǔ)模式

1.累加模式 多基因遺傳性狀稱為數(shù)量性狀，控制數(shù)量性狀基因位點，稱為數(shù)量性狀位點（QTL）。 復(fù)雜性狀疾病遺傳方式屬于多原因遺傳，其表型受到兩對或兩對以上基因控制。 單個基因?qū)Ρ硇陀绊懞芪⑿?，稱為微效基因（minorgene）。若干對基因作用累加在一起時，就會對表型形成一個顯著累加效應(yīng)，各體之間性狀展現(xiàn)出數(shù)量上差異，數(shù)量性狀分布在群體中為正態(tài)分布，即多原因遺傳累加模式。

基因變異與疾病第57頁4/26/202358例：膚色遺傳

設(shè)：膚色加深基因—Ａ、Ｂ普通基因—Ａ'、Ｂ'P

純黑人

AABB×A'A'B'B'

白人ABA'B'F1

稍黑

AA'BB'×AA'BB'

稍黑

AAB'B'2AA'BBA'A'BB2AA'B'B'AABB2AABB'

4AA'BB'2A'A'BB'A'A'B'B'

純黑深黑稍黑淺黑白人

1/164/166/164/161/16F2基因變異與疾病第58頁4/26/202359基因變異與疾病第59頁4/26/202360

多基因遺傳特點①兩個極端變異（純種）個體雜交后，子1代大個別為中間型，在環(huán)境影響下，含有一定變異范圍。

AABBXaabb基因變異與疾病第60頁4/26/202361②兩個中間型子1代雜交后，子2代大個別為中間型，但其變異范圍要比子1代廣泛，也可出現(xiàn)極端個體。這除環(huán)境原因外，基因分離和組合也有作用。

中間型AaBbXAaBb③在隨機雜交群體中，變異范圍很廣，然而大多數(shù)個體靠近中間型，極端個體極少，環(huán)境與遺傳原因都起作用?；蜃儺惻c疾病第61頁4/26/2023622.閾值模式 數(shù)量性狀表示不但受到兩對或兩對以上基因控制，而且還受環(huán)境原因影響。遺傳原因和環(huán)境原因相互作用，決定了一個個體發(fā)生多基因遺傳病可能性，即易患性大小。

基因變異與疾病第62頁4/26/202363

在一個群體中，大個別個體易患性都靠近于平均值，易患性很低或很高個體都極少。當(dāng)個體易患性到達(dá)一定程度，個體即將患病，這個易患性程度稱為閾值。 在一定環(huán)境條件下，閾值代表患病所必需最低致病基因數(shù)量?；蜃儺惻c疾病第63頁4/26/202364基因變異與疾病第64頁4/26/202365

群體易患性平均值與閾值關(guān)系

群體易患性平均值與閾值相距越遠(yuǎn)(越近)，則易患性平均值越低（越高）；閾值越高(越低)，發(fā)病率越低(越高)。

易患性平均值閾值易患性低高閾值低高

發(fā)病率2.3%發(fā)病率0.13%基因變異與疾病第65頁4/26/202366（二）復(fù)雜性狀疾病易感基因 與復(fù)雜性狀疾病發(fā)生相關(guān)功效基因稱為疾病易感基因?；蜃儺惻c疾病第66頁4/26/202367二、環(huán)境與基因相互作用1.遺傳率概念與雙生子研究 遺傳原因在決定疾病表型中所起作用大小，稱為遺傳率或遺傳度，即一個性狀總變異中，由遺傳原因決定個別。普通用百分率表示。

遺傳度高（70～80%）:控制環(huán)境原因較難控制發(fā)病；遺傳度低（30～40%）:控制環(huán)境原因較輕易控制發(fā)病 ?；蜃儺惻c疾病第67頁4/26/202368一些常見多基因病遺傳度

病名