解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥000002第1頁/共46頁第九章解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥是一類具有解熱、鎮(zhèn)痛,大多數(shù)還有顯著抗炎抗風(fēng)濕作用的藥物其抗炎作用與甾類激素不同,又稱非甾類抗炎藥(NSAIDs)Antipyretic,analgesic,andanti-inflammatorydrugs第2頁/共46頁藥理作用

1.解熱作用降低發(fā)熱者的體溫，對正常人體溫?zé)o影響。發(fā)熱原因：病原體刺激中性粒細(xì)胞→內(nèi)熱原（IL-1）→C.N.S→體溫調(diào)節(jié)中樞的PG合成與釋放↑→體溫調(diào)節(jié)點(diǎn)↑→發(fā)熱。

解熱機(jī)制：NSAIDs抑制PG合成酶（環(huán)氧酶）→

PG合成↓第3頁/共46頁細(xì)菌毒素內(nèi)熱源（白介素-1）

AH/POACOXPG合成

體溫中樞產(chǎn)熱中樞散熱中樞AH：anteriorhypothalamusPOA：preopticareaCOX：cyclo-oxygenaseNSAIDs第4頁/共46頁

2.鎮(zhèn)痛作用解熱鎮(zhèn)痛藥的鎮(zhèn)痛作用不如嗎啡等成癮性鎮(zhèn)痛藥。對各種創(chuàng)傷性劇痛及內(nèi)臟平滑肌絞痛無效，但對頭痛、牙痛、神經(jīng)痛、肌肉痛、關(guān)節(jié)痛、月經(jīng)痛等慢性鈍痛有較好的鎮(zhèn)痛效果。久用無耐受性和成癮性，不抑制呼吸。

作用部位：主要在外周。

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當(dāng)組織損傷或發(fā)炎時，局部合成和釋放某些致痛物質(zhì)如緩激肽、PGE、組胺、5-羥色胺等，引起疼痛。其中PGE既是一種致痛物質(zhì)，又能使痛覺感受器對緩激肽等致痛物質(zhì)的敏感性增高，痛覺增敏。解熱鎮(zhèn)痛藥能抑制PG的合成與釋放，從而消除其致痛和痛覺增敏的雙重效應(yīng)而發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用。第6頁/共46頁鎮(zhèn)痛機(jī)制局部炎癥局部致炎致痛物質(zhì)痛覺感受器PGs直接作用或放大第7頁/共46頁Bradykinin緩激肽

doner

receiver第8頁/共46頁3.抗炎作用除苯胺類外均有此作用。PG是參與炎癥反應(yīng)的重要活性物質(zhì)，抑制PG合成具有抗炎作用。

NSAIDs的作用機(jī)制：抑制環(huán)氧酶使PG合成減少

環(huán)氧酶（cyclo-oxygenase,COX）有二個亞型COX1

和COX2，第9頁/共46頁前列腺素E2(PGE2)前列腺素（PG）前列環(huán)素PGI2第10頁/共46頁不良反應(yīng)COX有兩種同工酶COX1保護(hù)穩(wěn)定細(xì)胞,保護(hù)粘膜等COX2存在于炎癥組織,致炎致痛NSAIDs對其多無選擇性,易致較多不良反應(yīng):消化道、腎臟、心血管第11頁/共46頁

水楊酸類包括乙酰水楊酸鈉（阿斯匹林）水楊酸鈉：刺激性大，僅作外用第12頁/共46頁第13頁/共46頁阿斯匹林（aspirin）－乙酰水楊酸（acetylsalicacid）〔體內(nèi)過程〕

吸收：迅速，大部分在小腸上段吸收。

分布：水解產(chǎn)物乙酸和水楊酸，水楊酸鹽與蛋白結(jié)合率80%～90%，分布到各個組織，進(jìn)入關(guān)節(jié)腔、c.s.f、乳汁，通過胎盤。第14頁/共46頁

代謝：水解能力有限，口服小劑量（0.6g）按一級動力學(xué)消除，t1/2短，2～3h；大劑量時，按零級動力學(xué)消除，t1/2延長，可達(dá)15～30h。

排泄：經(jīng)腎臟排泄，堿化尿液加速排泄。第15頁/共46頁〔作用及應(yīng)用〕

1.

解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎抗風(fēng)濕阿司匹林有較強(qiáng)的解熱鎮(zhèn)痛作用，常與其他解熱鎮(zhèn)痛藥配成復(fù)方制劑。用于感冒發(fā)熱、頭痛、肌肉痛、神經(jīng)痛、關(guān)節(jié)痛和月經(jīng)痛等各種鈍痛。較大劑量時（成人每日3~4g）抗炎抗風(fēng)濕作用增強(qiáng)，用于治療急性風(fēng)濕熱和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，可使急性風(fēng)濕熱病人24~48h內(nèi)退熱，關(guān)節(jié)紅腫及劇痛緩解，血沉下降。對類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎可使炎癥消退，并迅速止痛，減輕關(guān)節(jié)損傷，目前仍為首選藥。第16頁/共46頁

2.抑制血小板聚集，防止血栓形成阿司匹林抑制血小板聚集的作用機(jī)制，與抑制PG合成酶（環(huán)加氧酶），減少血栓素A2生成有關(guān)。當(dāng)血小板受到各種聚集誘導(dǎo)劑刺激時，磷脂酶活化，血小板磷脂在該酶的作用下，降解為花生四烯酸，后者又在環(huán)加氧酶的作用下，生成血栓素A2（TXA2），TXA2可促使血小板聚集，形成血栓。小劑量阿司匹林（每日口服75mg）即可抑制環(huán)加氧酶，從而抑制TXA2的生成，可防止血栓形成。第17頁/共46頁

臨床用于防止血栓形成，對穩(wěn)定型、不穩(wěn)定型心絞痛及進(jìn)展性心肌梗塞能降低病死率及再梗塞率。對一過性腦缺血發(fā)作，服小劑量可防止腦血栓形成。阿司匹林在高濃度時（每日0.6g以上），可抑制血管壁中的PG合成酶，使前列環(huán)素（PGI2）合成減少。PGI2是TXA2的生理對抗劑，PGI2合成減少，可促進(jìn)血栓形成。因此，阿司匹林用于預(yù)防血栓形成，必須應(yīng)用小劑量。第18頁/共46頁〔藥物相互作用〕

將某些與血漿蛋白結(jié)合率高的藥物從結(jié)合部位置換出來→游離型↑→作用↑：

與香豆素合用

→抗凝作用↑→出血；

與甲磺丁脲合用→降糖作用↑→低血糖；

與腎上腺皮質(zhì)激素合用→抗炎作用↑→誘發(fā)潰瘍。

與呋噻米合用競爭腎小管分泌部位→水楊酸排泄↓→蓄積中毒；

與甲氨蝶呤合用防礙其從腎小管分泌→毒性↑

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〔不良反應(yīng)〕1.胃腸道反應(yīng)

最為常見。口服對胃粘膜有直接刺激作用，可引起上腹部不適、惡心、嘔吐。使用較大劑量時可刺激延髓催吐化學(xué)感受器，也可致惡心、嘔吐，并可誘發(fā)胃潰瘍及胃出血。這與阿司匹林抑制PG合成有關(guān)，因?yàn)镻G能使胃酸分泌減少，對胃粘膜有保護(hù)作用。當(dāng)PG合成減少時，胃酸分泌增多，胃粘膜缺血；同時PG的前體物質(zhì)花生四烯酸堆積，對局部胃粘膜有刺激作用，也增加了對胃粘膜的損害。胃出血與抑制血小板聚集也有關(guān)。同服抗酸藥或服用腸溶阿司匹林可以減輕。對胃潰瘍病人應(yīng)慎用或禁用。第20頁/共46頁2、對凝血系統(tǒng)的影響一般劑量的阿司匹林可抑制血小板聚集，延長出血時間；大劑量（每日5g以上）還能抑制凝血酶原的生成，導(dǎo)致低凝血酶原血癥引起出血，可用維生素K防治。嚴(yán)重肝損害、維生素K缺乏、低凝血酶原血癥病人禁用，手術(shù)前一周也應(yīng)停用。第21頁/共46頁3、水楊酸反應(yīng)劑量過大（5g/日）出現(xiàn)，有頭痛、旋暈、惡心、嘔吐、耳鳴、聽力障礙，是中毒的表現(xiàn)，嚴(yán)重者有過度換氣、酸堿平衡障礙、高熱、精神錯亂，立即停藥。一旦出現(xiàn)此反應(yīng)，應(yīng)立即停藥并給予碳酸氫鈉等治療。第22頁/共46頁

4、過敏反應(yīng)及“阿斯匹林哮喘”

少數(shù)患者可出現(xiàn)皮疹、血管神經(jīng)性水腫、過敏性休克。某些哮喘患者服用阿司匹林等解熱鎮(zhèn)痛藥可誘發(fā)哮喘，稱為“阿司匹林哮喘”。該哮喘不是以抗原-抗體反應(yīng)為基礎(chǔ)的過敏反應(yīng)，其與抑制PG合成有關(guān)，腎上腺素對“阿司匹林哮喘”無效。因此，哮喘、鼻息肉及慢性蕁麻疹病人禁用。第23頁/共46頁二、苯胺類第24頁/共46頁對乙酰氨基酚（acetaminophen）又名撲熱息痛（paractamol）是非那西丁的活性代謝產(chǎn)物，毒性小于非那西丁。解熱鎮(zhèn)痛作用強(qiáng)，抗炎抗風(fēng)濕作用很弱，臨床用于止鈍痛。不良反應(yīng)較少，偶見皮疹、蕁麻疹、藥熱、粒細(xì)胞減少。中毒可致肝、腎損害。

第25頁/共46頁〔體內(nèi)過程〕口服吸收迅速，血藥濃度30~60min達(dá)高峰，在肝內(nèi)代謝，60%與葡萄糖醛酸結(jié)合，有35%與硫酸結(jié)合后由尿排出；有極少部分去乙?；兂蓪Π被?，然后再氧化成亞氨基醌，后者可致高鐵血紅蛋白血癥。第26頁/共46頁[作用和用途]對乙酰氨基酚的解熱作用與阿司匹林相似，鎮(zhèn)痛作用較弱，幾無抗炎抗風(fēng)濕作用。用于發(fā)熱、頭痛、牙痛、神經(jīng)痛等。[不良反應(yīng)]對胃腸刺激性小，可見厭食、惡心、嘔吐等。偶可引起高鐵血紅蛋白血癥。劑量過大可致肝腎損害，甚至肝及腎乳頭壞死。3歲以下兒童及新生兒因肝腎功能發(fā)育不全，應(yīng)避免應(yīng)用。第27頁/共46頁貝諾酯(benorilate)又名撲炎痛。對乙酰氨基酚與阿司匹林的酯化產(chǎn)物，是一新型的解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥。口服后吸收迅速，t1/2為1h,主要在肝內(nèi)代謝。適用于風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、風(fēng)濕熱、感冒發(fā)燒、頭痛、神經(jīng)痛及術(shù)后疼痛等。可引起惡心、嘔吐、便秘、嗜睡及頭暈等。用量過大可致耳鳴、耳聾。禁用于肝腎功能不全及阿司匹林過敏者。第28頁/共46頁三、吡唑酮類安乃近(metamizolesodium)又名諾瓦精。為氨基比林和亞硫酸鈉相結(jié)合的化合物。其解熱鎮(zhèn)痛抗風(fēng)濕作用快而強(qiáng)，其解熱作用尤為突出。主要用于退熱、頭痛、風(fēng)濕痛、神經(jīng)能、牙痛、肌肉痛等。[不良反應(yīng)]注射局部可產(chǎn)生紅腫、疼痛，數(shù)天后可消退。較長時間應(yīng)用可引起粒細(xì)胞減少，血小板減少性紫癜，嚴(yán)重者可發(fā)生再生障礙性貧血甚至死亡。也可發(fā)生過敏反應(yīng)，如皮疹、蕁麻疹、過敏性休克，嚴(yán)重者可發(fā)生剝脫性皮炎、大皰性表皮松懈癥。偶致出汗過多而虛脫。第29頁/共46頁四、其他類甲芬那酸和氯芬那酸甲芬那酸(mefenamicacid)又名甲滅酸。氯芬那酸(chlorfenamicacid)又名氯滅酸。均為鄰氨苯甲酸的衍生物。二者均可抑制PG合成酶而具有解熱鎮(zhèn)痛和抗炎抗風(fēng)濕作用。臨床一般不作解熱鎮(zhèn)痛藥用。主要用于風(fēng)濕及類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，風(fēng)濕熱等。氯芬那酸不良反應(yīng)較少，可見頭痛、頭暈。甲芬那酸不良反應(yīng)較多，臨床少見。常見有嗜睡、眩暈、頭痛、惡心、腹瀉。也可發(fā)生胃腸潰瘍及出血等。連續(xù)用藥不宜超過一周。肝腎功能損害及孕婦慎用。第30頁/共46頁

吲哚美辛（indomethacin，消炎痛）[體內(nèi)過程]口服吸收迅速而完全，3h血藥濃度達(dá)高峰，90%與血漿蛋白結(jié)合，大部分在肝內(nèi)代謝，隨尿，膽汁，大便排泄，少部分原形自腎排出，t1/2為2~3h。第31頁/共46頁〔作用及應(yīng)用〕抑制環(huán)氧酶作用強(qiáng)，抗炎、解熱作用顯著，對炎性疼痛效果明顯。1、可用于急、慢性風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎及癌性疼痛；2、也可用于滑囊炎、腱鞘炎及關(guān)節(jié)囊炎等。能抗血小板聚集，故可防止血栓形成，但療效不如乙酰水楊酸。3、治療Ｂｅｈｃｅｔ綜合征，退熱效果好；用于Ｂａｔｔｅｒ綜合征，療效尤為顯著。4、用于膽絞痛、輸尿管結(jié)石引起的絞痛有效；對偏頭痛也有一定療效，也可用于月經(jīng)痛。第32頁/共46頁〔不良反應(yīng)及注意事項〕1.常見的不良反應(yīng)有胃腸道反應(yīng)（惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉、潰瘍，有時并引起胃出血及穿孔）。飯后服用本品膠囊劑，可減少胃腸道反應(yīng)。2.中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀（頭痛、眩暈等）的發(fā)生率也不低（２０％～５０％），若頭痛持續(xù)不減，應(yīng)停藥。3.可引起肝功能損害（出現(xiàn)黃疸、轉(zhuǎn)氨酶升高）。4.抑制造血系統(tǒng)（粒細(xì)胞減少等，偶有再生障礙性貧血）。第33頁/共46頁〔不良反應(yīng)及注意事項〕

5.過敏反應(yīng)：常見的有皮疹、哮喘。與乙酰水楊酸有交叉過敏性，對后者過敏者本品忌用。

6.有報道，與氨苯喋啶合用可引起腎功能損害。7.潰瘍病、震顫麻痹、精神病、癲癇、支氣管哮喘病人，腎功能不全者以及孕婦忌用；兒童對本品較敏感，有用本品后因激發(fā)潛在性感染而死亡者，故忌用。8.外用軟膏只適用于無破損皮膚表面，忌用于皮膚損傷或開放性創(chuàng)口處。

第34頁/共46頁[藥物相互作用]（1）本品與對乙酰氨基酚長期合用，可增加腎臟毒副作用。與其他非甾體消炎藥合用時，消化道潰瘍的發(fā)病率增高。（2）與阿司匹林或其他水楊酸鹽同時應(yīng)用，不能增加療效，而腸胃道副作用明顯增多，并可增加出血傾向。（3）飲酒或與皮質(zhì)激素、促腎上腺皮質(zhì)激素同用，可增加胃腸道潰瘍或出血傾向。（4）與肝素、口服抗凝藥、溶栓藥合用時，有增加出血傾向的潛在危險。（5）與氨苯蝶啶合用時可致胃功能減退。（6）與秋水仙堿、磺吡酮合用時可增加胃腸潰瘍和出血危險。第35頁/共46頁

布洛芬(ibuprofen)又名異丁洛芬、異丁苯丙酸，為苯丙酸的衍生物。[體內(nèi)過程]口服吸收迅速，1~2h血漿濃度達(dá)高峰，t1/2為2h，99%與血漿蛋白結(jié)合，可緩慢進(jìn)入滑膜腔，并在其中保持較高的濃度，大部分以代謝物形式自尿排出。第36頁/共46頁[作用和用途]具有解熱鎮(zhèn)痛和抗炎作用，也有一定的抗血小板聚集作用。主要用于治療風(fēng)濕性及類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，療效與阿司匹林相似。其主要特點(diǎn)是胃腸反應(yīng)較少，病人易于耐受。不良反應(yīng)有消化不良、皮疹、偶見視力模糊及中毒性弱視，出現(xiàn)視力障礙者應(yīng)立即停藥。胃、十二指腸潰瘍病人慎用。第37頁/共46頁萘普生(naproxen)又名消痛靈。[體內(nèi)過程]口服吸收迅速而完全，2~4h血藥濃度達(dá)高峰，99%與血漿蛋白結(jié)合，t1/2為12~14h，95%自尿中以原形及代謝產(chǎn)物（去甲基萘普生）排出。[作用和用途]為一高效低毒的解熱鎮(zhèn)痛藥。其解熱作用約為阿司匹林的22倍，鎮(zhèn)痛作用約為7倍，抗炎作用也很強(qiáng)。適用于風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊椎炎、痛風(fēng)、痛經(jīng)、運(yùn)動系統(tǒng)（關(guān)節(jié)、肌肉）的慢性變性疾病及術(shù)后疼痛等。也可用于不能耐受阿司匹林、吲哚美辛的病人。第38頁/共46頁[不良反應(yīng)]長期服用，耐受良好。偶見惡心、嘔吐、消化不良、便秘、胃腸道出血。中樞神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)為嗜睡、頭痛、眩暈、出汗。極少數(shù)出現(xiàn)皮疹、蕁麻疹等。與阿司匹林有交叉過敏性，故對阿司匹林過敏者禁用，妊娠期、授乳婦專用，潰瘍病病人慎用。第39頁/共46頁吡羅昔康(piroxicam)又名炎痛喜康?？诜胀耆?，2~4h血藥濃度達(dá)高峰，t1/2為36~45h，一日1次用藥即可維持療效，在肝內(nèi)代謝為羥化產(chǎn)物，與葡萄糖醛酸結(jié)合，由尿排出。[作用和用途]吡羅昔康為強(qiáng)效抗炎鎮(zhèn)痛藥。適用于風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊椎炎、急性肌肉骨骼損傷及急性痛風(fēng)