非經(jīng)典帕金森綜合征

AtypicalParkinsonism北京天壇醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科馮濤1非典型帕金森病第1頁非經(jīng)典帕金森綜合征臨床表現(xiàn)：有一些PD樣臨床表現(xiàn)，但同時有經(jīng)典PD所不含有特征病理：其病變部位不但限于黑質(zhì)細胞，在其它多巴胺受體所在神經(jīng)細胞（比如紋狀體）也存在退行性病變。左旋多巴反應(yīng)性：非經(jīng)典帕金森綜合征不像經(jīng)典PD一樣對于左旋多巴有良好療效反應(yīng)。2非典型帕金森病第2頁非經(jīng)典帕金森綜合征臨床分類在廣義上包含帕金森疊加綜合征繼發(fā)性帕金森綜合征：藥品性、血管性在國外文件中非經(jīng)典帕金森綜合征主要指帕金森疊加綜合征最常見是PSP，其次是MSA3非典型帕金森病第3頁非經(jīng)典帕金森綜合征病理分類：

基于包涵體內(nèi)成份4非典型帕金森病第4頁非經(jīng)典帕金森綜合征vs.帕金森疊加綜合征

（pubmedncbi檢索:近5年）AtypicalParkinsonism:近年更慣用Title:32Abstract/title:185ParkinsonismplussyndromeTitle:0Abstract/title:445非典型帕金森病第5頁α-突觸核蛋白病

MSA和DLB6非典型帕金森病第6頁多系統(tǒng)萎縮

MultipleSystemAtrophy

7非典型帕金森病第7頁概念MSA是散發(fā)、逐步進展神經(jīng)變性疾病。MSA是錐體外系、錐體系、小腦和自主神經(jīng)功效障礙組合（AAN1998）。8非典型帕金森病第8頁多系統(tǒng)萎縮vs.多系統(tǒng)變性在Pubmed上檢索近10年英文文件題目中有“multiplesystematrophy”文件有644篇題目中有“multiplesystemdegeneration”文件有3篇9非典型帕金森病第9頁概述MSA運動障礙經(jīng)常表現(xiàn)為帕金森綜合征、小腦共濟失調(diào)、肢體肌張力障礙、肌陣攣和錐體束病變。部分MSA患者主要表現(xiàn)為少動和強直，另有部分患者主要表現(xiàn)為小腦共濟失調(diào)，對應(yīng)地分別被定義為MSA帕金森型或小腦型(MSA-P,MSA-C)。自主神經(jīng)功效障礙（包含泌尿生殖功效障礙和體位性低血壓）是兩種MSA亞型共同特征。10非典型帕金森病第10頁MSA病理改變11非典型帕金森病第11頁MSA病理主要表現(xiàn)是在CNS許多部位出現(xiàn)神經(jīng)元和少突膠質(zhì)細胞缺失。小腦、小腦中腳和小腦下腳、橋腦、延髓和殼核后外側(cè)萎縮，黑質(zhì)色素缺失。紋狀體、黑質(zhì)、藍斑、下橄欖核、橋核、小腦Purkinje細胞、迷走神經(jīng)運動核、脊髓中間帶外側(cè)柱、和Onuf核出現(xiàn)包涵體少突膠質(zhì)細胞胞漿包涵體出現(xiàn)提醒病變主要累及白質(zhì)。少突膠質(zhì)細胞對神經(jīng)元軸突營養(yǎng)功效障礙造成繼發(fā)性神經(jīng)元損傷。12非典型帕金森病第12頁病理大致觀上圖示MSA:小腦半球旁正中位截面顯示小腦萎縮，尤其是齒狀核和白質(zhì)萎縮。下列圖示正常對照。13非典型帕金森病第13頁MSA病理改變標志

少突膠質(zhì)細胞胞漿包涵體（GCIs）少突膠質(zhì)細胞胞漿包涵體GCIs之外有廣泛髓鞘退行性改變14非典型帕金森病第14頁皮層下白質(zhì)中GCIs

突觸核蛋白免疫組化染色陽性15非典型帕金森病第15頁流行病學患病率：2-15/100,000平均發(fā)病年紀：52.5-55歲。病程：1-18年，平均存活期6.2-9.5年。性別比：男性多發(fā)，女：男約為1:3-9。終末期：48%死于支氣管肺炎，21%猝死。16非典型帕金森病第16頁MSA臨床表現(xiàn)17非典型帕金森病第17頁病程大多數(shù)MSA在40歲以后出現(xiàn)臨床表現(xiàn)并快速進展。自主神經(jīng)和/或泌尿系統(tǒng)功效障礙通常首先發(fā)展。有帕金森綜合征表現(xiàn)MSA通常對于左旋多巴治療沒有良好反應(yīng)?？赡艹霈F(xiàn)皮質(zhì)脊髓束受損表現(xiàn)但不是主要。18非典型帕金森病第18頁歐洲MSA登記數(shù)據(jù)庫資料匯總

Lancetneurology19非典型帕金森病第19頁自主神經(jīng)功效障礙自主神經(jīng)功效障礙在41-74%患者中為首發(fā)表現(xiàn)，最終在99%患者出現(xiàn)癥狀性自主神經(jīng)功效衰竭。女性患者最常見首發(fā)表現(xiàn)為泌尿功效障礙，男性患者最常見首發(fā)癥狀是ED。共同表現(xiàn)是體位性低血壓。20非典型帕金森病第20頁自主神經(jīng)障礙

（歐洲MSA登記數(shù)據(jù)庫）21非典型帕金森病第21頁體位性低血壓75%%MSA有體位性低血壓59%收縮壓和舒張壓在體位改變時差異20/10mmg46%收縮壓和舒張壓在體位改變時差異30/15mmg體位性低血壓提醒自主神經(jīng)功效衰竭，能夠是癥狀性或者非癥狀性。癥狀性體位性低血壓常發(fā)生于ED和泌尿癥狀之后。低灌注造成OH癥狀可能發(fā)生暈厥。19%%MSA有體位性暈厥22非典型帕金森病第22頁體位性低血壓體位性低血壓合并臥位高血壓60%MSA在體位性低血壓之外還合并仰臥位高血壓，后者有時比較嚴重(>190/110mmHg)使得體位性低血壓治療復雜化。體位性低血壓易合并飲食后低血壓對降壓或者升壓藥品過分反應(yīng)23非典型帕金森病第23頁體位性低血壓很可能MSA診療要求在臥位后3分鐘內(nèi)收縮壓降低最少30mmHg或者舒張壓降低最少15mmHg。這個標準比美國自主神經(jīng)功效協(xié)會AAS和AAN對于體位性低血壓定義共識要高。24非典型帕金森病第24頁體位性低血壓判別PD合并體位性低血壓姿勢性心動過緩綜合征在臥位改立位后心率增加40bpm而保持血壓。DM自主神經(jīng)病等可合并OH25非典型帕金森病第25頁泌尿生殖功效障礙ED是MSA常見早期癥狀，累及84%男性MSA。ED患病率隨年紀增加，可能缺乏特異性勃起功效正常提醒MSA可能性低排尿障礙老年人中排尿障礙常見尿失禁（73%MSA發(fā)生，尤其是在男性發(fā)生）和膀胱排空不完全（48%MSA）等提醒MSA診療。慢性便秘見于33%MSA26非典型帕金森病第26頁自主神經(jīng)障礙試驗室檢驗心血管和汗液分泌等檢驗有利于判別MSA和其它散發(fā)性小腦性共濟失調(diào)以及PD等。應(yīng)用超聲測定殘余尿容積顯示大于100毫升不完全膀胱排空。伴隨MSA進展，殘余尿容積傾向于增加。心肌神經(jīng)MIBGSPECT顯像顯示MSA交感神經(jīng)節(jié)后神經(jīng)保留與PD交感神經(jīng)節(jié)后病變不一樣；近期研究發(fā)覺MSA嚴重心臟失神經(jīng)病變。27非典型帕金森病第27頁Parkinsonism可能是46%MSA首發(fā)癥狀，最終出現(xiàn)在91%患者.強直和少動是主要表現(xiàn)，姿勢不穩(wěn)較早出現(xiàn)震顫8-9%MSA中出現(xiàn)經(jīng)典搓丸樣靜止性震顫最少29％患者出現(xiàn)靜止性震顫常合并肌陣攣

28非典型帕金森病第28頁Parkinsonism多巴反應(yīng)性大部分MSA對左旋多巴治療無明確療效反應(yīng)。大約28-29%MSA對左旋多巴反應(yīng)很好，但反應(yīng)衰退較快，只有13％能維持這種良好反應(yīng)。早發(fā)MSA(年紀小于49歲)有左旋多巴反應(yīng)良好傾向。UPDRS運動評分下降速率PD患者每年下降不超出10%MSA則到達20%以上29非典型帕金森病第29頁Cerebellardysfunction只有5％MSA以小腦癥狀或體征為首發(fā)表現(xiàn)。小腦型MSA（MSA-C）以步態(tài)和肢體共濟失調(diào)為最常見表現(xiàn)震顫、錐體系表現(xiàn)和肌陣攣比較少見30非典型帕金森病第30頁錐體束征和腱反射活躍

在MSA中并不常見，也不作為診療依據(jù)

錐體束征28%MSA巴氏征陽性43%MSA腱反射活躍31非典型帕金森病第31頁神經(jīng)精神癥狀和睡眠障礙

（歐洲MSA登記數(shù)據(jù)庫）32非典型帕金森病第32頁MSA結(jié)構(gòu)影像學33非典型帕金森病第33頁輔助檢驗MRI:可顯示殼核、橋腦和小腦中腳（MCP）萎縮1.5TMRIT2加權(quán)像上可見殼核后部低信號，殼核外緣高信號，十字征，小腦中腳高信號。MRS、彌散加權(quán)MRI，MR彌散張量現(xiàn)象，MR磁擴展影像，MR基于像素形態(tài)學測量MRDWI可顯示早期MSA-P在殼核和MCP彌散系數(shù)上不一樣于PD表現(xiàn)34非典型帕金森病第34頁MSAMRI特征（幕下）：

橋腦十字征和小腦中腳異常信號腦橋核及其發(fā)出經(jīng)過小腦中腳抵達小腦纖維變性橋橫纖維和小腦中腳變性和神經(jīng)膠質(zhì)增生使其含水量增加，形成MRIT2加權(quán)像腦橋十字形高信號35非典型帕金森病第35頁MR:小腦中腳病變判別Case1：OPCA,T2WI示雙側(cè)小腦中腳萎縮并有對稱高信號，橋腦有十字征，小腦顯著萎縮。Case2：腎上腺腦白質(zhì)營養(yǎng)不良癥，T2加權(quán)MRI示雙側(cè)小腦中腳、橋腦錐體束和小腦白質(zhì)對稱高信號，小腦有萎縮，四腦室有輕度擴大。Case3：Wilson病，T2加權(quán)MRI示雙側(cè)小腦中腳對稱高信號，橋腦數(shù)個高信號，小腦輕度萎縮。36非典型帕金森病第36頁MR:小腦中腳病變判別Case4：低血糖昏迷，T2加權(quán)MR示輕度雙側(cè)小腦中腳高信號，DWI示雙側(cè)小腦中腳高信號，第二天復查時這些改變均消失！Case5：腦梗塞，見雙側(cè)小腦中腳對稱高信號，同時見左側(cè)小腦前下動脈分布區(qū)腦梗塞和橋腦腔梗。37非典型帕金森病第37頁MSAMRI特征（幕上）：可能早于幕下病變出現(xiàn)T2加權(quán)像：殼核外緣線樣高信號T1加權(quán)像：殼核低信號、殼核萎縮38非典型帕金森病第38頁MSA分子影像學39非典型帕金森病第39頁功效影像檢驗18F脫氧葡萄糖PET可見MSA紋狀體或者腦干低代謝。在有帕金森樣表現(xiàn)但沒有共濟失調(diào)臨床表現(xiàn)患者中，小腦低代謝提醒MSA-P而不是PD。黑質(zhì)紋狀體多巴胺能系統(tǒng)分子顯像在小腦性共濟失調(diào)但沒有帕金森樣表現(xiàn)患者，功效影像顯示黑質(zhì)紋狀體多巴胺能退行性變提醒MSA-C診療123IMIBG心肌顯像心肌交感神經(jīng)節(jié)后影像顯示PD失神經(jīng)改變，但在MSA中不常見不過11CHEDPET檢驗也可能顯示MSA廣泛失神經(jīng)改變。40非典型帕金森病第40頁葡萄糖代謝顯像用于判別診療

PD與MSAFDG代謝比較PD（左）紋狀體代謝最高，丘腦相對較低，兩側(cè)不對稱，首發(fā)癥狀對側(cè)顯著。黑質(zhì)病變繼發(fā)蒼白球內(nèi)側(cè)部相對易化，丘腦受到過分抑制MSA-P（右）紋狀體代謝最低，丘腦相對較高，呈對稱性。紋狀體病變是上述特征基礎(chǔ)，丘腦被易化41非典型帕金森病第41頁MSA：多巴胺受體即出現(xiàn)降低氟多巴顯像紋狀體攝取下降D2受體顯像：紋狀體D2下降DAT顯像：紋狀體DAT下降42非典型帕金森病第42頁心肌MIBG顯像用于判別MSA和PD病理研究顯示PD有心臟交感神經(jīng)節(jié)后失神經(jīng)，心神經(jīng)叢常見路易體和α突觸核蛋白免疫組化陽性。在合并體位性低血壓PD患者中心肌TH免疫組化陽性神經(jīng)纖維顯著降低MSA則沒有心臟交感神經(jīng)節(jié)后失神經(jīng)表現(xiàn)。43非典型帕金森病第43頁心肌MIBG顯像用于判別MSA和PD多項研究顯示在幾乎全部PD患者都有心肌MIBG攝取下降（即使沒有自主神經(jīng)功效衰竭表現(xiàn)時也有類似表現(xiàn)。）MSA基本無心肌MIBG攝取下降心肌MIBG閃爍顯像技術(shù)在判別PD和MSA方面敏感度和特異度超出90%。44非典型帕金森病第44頁心肌MIBG顯像判別PD、MSA和健康對照45非典型帕金森病第45頁MSA診療標準共識

《Neurology》年版46非典型帕金森病第46頁從1998年標準到年標準1998年召開國際會議上提出了MSA診療共識將MSA分為帕金森為主型（MSA-P）和小腦共濟失調(diào)為主型（MSA-C）。對診療可靠性按照可能、很可能和確診三個水平。其中確診需要病理診療。47非典型帕金森病第47頁修訂必要性該標準使用分開特征和診療標準不輕易操作。對1998年版MSA診療標準共識確實診性研究發(fā)覺對于診療陽性預測率較高，不過敏感度欠佳，尤其是在疾病早期。近年關(guān)于MSA臨床、試驗室、神經(jīng)病理和生化研究文件較多。所以在年在《neurology》發(fā)表了新MSA診療標準共識。48非典型帕金森病第48頁可能MSA診療標準一個散發(fā)性、進展性、30歲以上成年人發(fā)病疾病，其特征表現(xiàn)為帕金森綜合征（運動遲緩合并肌強直、震顫或者姿勢不穩(wěn)）或者小腦性綜合征（步態(tài)性共濟失調(diào)合并小腦性構(gòu)音障礙、肢體性共濟失調(diào)或者小腦性動眼障礙）和最少一個特征提醒自主神經(jīng)功效障礙（無法用其它原因解釋尿急、尿頻或者不完全膀胱排空、勃起障礙或者顯著體位性低血壓未到達很可能MSA中標準）和最少以下一個附加特征

49非典型帕金森病第49頁可能MSA診療附加特征50非典型帕金森病第50頁可能MSA診療附加特征可能MSA-P或者MSA-C巴氏征陽性伴腱反射活躍喘鳴可能MSA-C帕金森綜合征（運動遲緩解肌強直）MRI上可見殼核、小腦中腳或者橋腦萎縮FDG-PET上可見殼核低代謝SPECT或者PET上可見突觸前黑質(zhì)紋狀體代謝障礙51非典型帕金森病第51頁可能MSA診療附加特征可能MSA-P快速進展帕金森綜合征左旋多巴反應(yīng)不良在運動癥狀出現(xiàn)3年內(nèi)有姿勢不穩(wěn)步態(tài)性共濟失調(diào)，小腦性構(gòu)音障礙，肢體共濟失調(diào)或者小腦性動眼障礙運動癥狀出現(xiàn)5年內(nèi)吞咽障礙MRI上可見殼核、小腦中腳、橋腦或者小腦萎縮FDG-PET上可見殼核、腦干或者小腦低代謝52非典型帕金森病第52頁很可能MSA診療標準共識一個散發(fā)性、進展性、30歲以上成年發(fā)病疾病，特征表現(xiàn)為左旋多巴反應(yīng)不良帕金森綜合征（運動遲緩合并肌強直、震顫或者姿勢不穩(wěn)）或者小腦綜合征（步態(tài)性共濟失調(diào)合并小腦性構(gòu)音障礙、肢體共濟失調(diào)或者小腦性動眼障礙）和自主神經(jīng)功效障礙累及尿失禁（男性合并ED）或者體位性低血壓（站立3M內(nèi)收縮壓下降最少30mmHg或者舒張壓下降最少15mmHg）53非典型帕金森病第53頁MSA判別診療54非典型帕金森病第54頁MSAandPAFBradbury等1925年首次將原發(fā)性低血壓診療為PAFPAF診療標準在沒有錐體外系、錐體系和小腦功效障礙基礎(chǔ)上自主神經(jīng)系統(tǒng)障礙。55非典型帕金森病第55頁病理MSA在自主神經(jīng)系統(tǒng)中樞受累PAF在自主神經(jīng)系統(tǒng)外周受累輔助檢驗血漿去甲腎上腺素過低提醒PAF。傾斜試驗中血管加壓素反應(yīng)提醒PAF。進展速度MSA進展比PAF快，預后更差。56非典型帕金森病第56頁MSA與PSP判別PSP臨床表現(xiàn)可能類似于MSA。垂直眼動檢驗有利于判別PSP和MSA。出現(xiàn)自主神經(jīng)功效障礙是PSP排除標準。57非典型帕金森病第57頁MSAvs.CBDCBD單側(cè)起病，受累肢體顯著強直－肌張力障礙。CBD皮層表現(xiàn)：失用，異己肢征，皮層感覺缺失，皮層反射性肌陣攣，在MSA罕見。58非典型帕金森病第58頁成年起病小腦共濟失調(diào)判別診療有進行性共濟失調(diào)患者時應(yīng)考慮各種可造成成年起病進行性共濟失調(diào)。顯性遺傳脊髓小腦性共濟失調(diào)SCAs可造成散發(fā)疾病即使是陰性家族史，仍有15%到20%SCAs多谷氨酰胺突變機會（尤其是SCAs1、2、3、6和7等）。家族史陽性不支持MSA-C診療；而應(yīng)該考慮SCA。但今年也發(fā)覺家族性MSA可能是常染色體隱性遺傳，尸檢證實MSA中也發(fā)覺異常SCA3型基因等位基因異常擴展。在小腦性共濟失調(diào)但沒有帕金森樣表現(xiàn)患者，功效影像顯示黑質(zhì)紋狀體多巴胺能退行性變提醒MSA-C診療59非典型帕金森病第59頁散發(fā)性成年起病共濟失調(diào)當結(jié)構(gòu)影像學提醒小腦和腦干萎縮時，可診療為散發(fā)性成年起病共濟失調(diào)，也稱為特發(fā)性晚發(fā)小腦共濟失調(diào)或者散發(fā)橄欖橋腦小腦萎縮。這種疾病原因不明，大多數(shù)不發(fā)展為MSA。60非典型帕金森病第60頁治療強直－少動藥品治療左旋多巴劑量可到達800-1000mg/day多巴胺受體激動劑可作為二線藥品金剛烷胺可作為三線藥品局灶性肌張力障礙肉毒素A注射61非典型帕金森病第61頁體位性低血壓夜間床頭抬高穿彈力襪提升鹽攝取量氟氫可松0.1-0.3mg/day鹽酸米多君2.5-10mg,t.i.d.療效呈劑量依賴性多潘立酮可治療OH62非典型帕金森病第62頁路易體癡呆63非典型帕金森病第63頁1984年Kosaka等首先報道路易體癡呆。在一些癡呆患者腦皮層發(fā)覺了以往在帕金森病患者腦干發(fā)覺嗜酸性胞漿包涵體，而不是在AD常見淀粉樣斑塊和神經(jīng)原纖維纏結(jié)。1996年國際路易體癡呆協(xié)作組發(fā)表指南中明確了路易體癡呆關(guān)鍵特征。路易體癡呆在癡呆中是僅次于AD病理類型。85歲以上人群中被認為最少有5%患有路易體癡呆，在癡呆中約占22%。64非典型帕金森病第64頁DLB病理65非典型帕金森病第65頁路易體癡呆病理A:黑質(zhì)色素細胞中成熟路易體（泛素免疫組化）路易體是包含有突觸核蛋白沉積細胞胞漿內(nèi)嗜酸性包涵體。B:皮層神經(jīng)元中路易體（泛素免疫組化）C:皮層神經(jīng)元中路易體（H-E染色）D:神經(jīng)原纖維圓形纏結(jié)和路易體比較66非典型帕金森病第66頁病理AD經(jīng)典表現(xiàn)頂葉、顳葉和頂枕葉皮層分布淀粉樣斑塊和神經(jīng)原纖維纏結(jié)PD主要表現(xiàn)為皮層下區(qū)域尤其是中腦黑質(zhì)和藍斑區(qū)路易體分布。路易體癡呆某種程度上AD與PD二者之間獨特病理類型在皮層（額顳皮層）和皮層下區(qū)路易體分布以及淀粉樣斑塊分布，而神經(jīng)原纖維纏結(jié)則少見。67非典型帕金森病第67頁從生化角度分析，路易體癡呆含有乙酰膽堿和多巴胺雙重缺失。所以從臨床、病理和生化角度上，路易體癡呆可能介于AD到PD之間疾病譜中間。68非典型帕金森病第68頁DLB臨床表現(xiàn)69非典型帕金森病第69頁癡呆定義為進行性認知下降造成正常生活或者職業(yè)能力受損是很可能DLB診療所必須。癡呆應(yīng)在有帕金森樣表現(xiàn)1年內(nèi)發(fā)生。早期常無記憶力障礙，而注意力、執(zhí)行功效和視空間方面障礙更顯著。70非典型帕金森病第70頁認知障礙波動性路易體癡呆患者中50-75%有波動性認知障礙。這種波動可能是以數(shù)分鐘、數(shù)小時或者數(shù)天（更常見）為周期其出現(xiàn)尤其有利于判別路易體癡呆和AD。波動性認知狀態(tài)非?？拷谧d妄狀態(tài)，所以被稱為“假性譫妄”。問詢病史和檢驗應(yīng)該從家眷或者看護者處獲取患者認知狀態(tài)信息。醫(yī)生不能只依賴一次檢驗，因為患者認知狀態(tài)可能從正常波動到嚴重意識混亂。71非典型帕金森病第71頁Mayo波動成份量表四個波動性特征非常有利于判別AD和路易體癡呆：日間困倦和嗜睡日間睡眠時間超出2h長時間凝視空中發(fā)作性無結(jié)構(gòu)語言假如看護者對Mayo波動成份量表中三個以上問題回答為“是”則可診療為很可能DLB。這些特征中出現(xiàn)3或者4個見于63%路易體癡呆患者只見于12%AD患者72非典型帕金森病第72頁視幻覺路易體癡呆患者中80%有幻覺?；颊叱＝?jīng)歷復發(fā)性、生動、彩色、三維人物或者動物視幻覺。視幻覺常是良性。因為路易體癡呆患者可能反抗精神病藥品產(chǎn)生嚴重反應(yīng)，需要認識這種幻覺可能是疾病一個表現(xiàn)而不提醒合并精神疾病。73非典型帕金森病第73頁帕金森樣表現(xiàn)帕金森綜合征發(fā)生于75%DLB患者。癡呆與帕金森樣表現(xiàn)在次序上差異在帕金森癡呆患者中，運動癥狀在癡呆之前多年就發(fā)生。路易體癡呆患者，癡呆和帕金森癥狀可能發(fā)生相隔時間不超出1年，二者都可能成為首發(fā)癥狀路易體癡呆和PDD中運動遲緩、強直和跌倒都比較常見路易體癡呆中靜止性震顫少見路易體癡呆中在以下方面比PD更顯著更早中線偏倚，伴有嚴重姿勢不穩(wěn)、步態(tài)障礙和面具臉自主神經(jīng)癥狀，尤其是體位性低血壓和尿失禁路易體癡呆患者不像PDD患者對左旋多巴反應(yīng)那么顯著。74非典型帕金森病第74頁快速動眼期（REM）睡眠行為障礙快速動眼期睡眠行為障礙是DLB提醒特征REM期行為疾病在REM期沒有肌肉失張力，主要表現(xiàn)為生動夢境（夢境常表現(xiàn)為對于想像攻擊行為自衛(wèi)行為），伴有單純或者復雜快速動眼期運動行為疾病（在睡夢中出現(xiàn)大聲喊叫和走動現(xiàn)象）患者在覺醒期不能回想這些，需要問詢看護者。REM期睡眠行為障礙可見于50%DLB患者常在癡呆癥狀前發(fā)生。75非典型帕金森病第75頁其它特征對氟哌啶醇等D2受體阻滯劑等神經(jīng)安定劑過敏。自主神經(jīng)功效障礙、抑郁、非視覺性幻覺、重復跌倒和暈厥、短暫性意識喪失都是DLB主要支持特征。自主神經(jīng)功效障礙在疾病中早期出現(xiàn)，可出現(xiàn)OH、尿失禁、便秘、ED和吞咽障礙。40%患者出現(xiàn)抑郁發(fā)作。76非典型帕金森病第76頁診療DLB診療主要依賴于臨床,沒有確定試驗室或者診療試驗。DLB診療標準共識在1996年首次發(fā)表，為了提升敏感度在年進行了修訂，該版本DLB診療標準包含中心、關(guān)鍵、提醒和支持四個分類。當前文件中慣用是1996年版本。有時需借助初步生物學標識物。77非典型帕金森病第77頁路易體癡呆診療標準共識

（1996年版本，年修訂）78非典型帕金森病第78頁DLB診療路徑79非典型帕金森病第79頁路易體癡呆與AD/PD判別80非典型帕金森病第80頁DLBvs.PDD基于臨床表現(xiàn)1年分界限D(zhuǎn)LB先癡呆后運動障礙帕金森樣運動出現(xiàn)后1年內(nèi)出現(xiàn)癡呆PDD先帕金森樣運動障礙,間隔1年以上才癡呆上述標準與病理診療一致性不高還需借助各種輔助檢驗81非典型帕金森病第81頁DLB結(jié)構(gòu)影像學82非典型帕金森病第82頁DLB與AD判別：

內(nèi)側(cè)顳葉和海馬是否萎縮83非典型帕金森病第83頁DLB與CJD、HIV腦病判別84非典型帕金森病第84頁DLB分子影像學85非典型帕金森病第85頁DLB經(jīng)典枕葉FDG低代謝86非典型帕金森病第86頁AD與DLB腦代謝SPECT比較上：AD正中矢狀位下：路易體癡呆正中矢狀位示枕葉低代謝87非典型帕金森病第87頁AD與DLB腦FDG-PET比較

AD:枕葉代謝正常DLB:枕葉代謝降低88非典型帕金森病第88頁與額顳葉癡呆FTD判別89非典型帕金森病第89頁FTD—FDGPET90非典型帕金森病第90頁DLB治療91非典型帕金森病第91頁治療目標包含運動障礙、認知障礙、精神癥狀、抑郁癥、睡眠障礙、行為疾病、自主神經(jīng)功效障礙等。需明確最影響患者生活質(zhì)量癥狀。因為有些治療是矛盾。如治療癡呆膽堿酯酶抑制劑可能加重帕金森癥狀、流涎加重和姿勢不穩(wěn)等。92非典型帕金森病第92頁個體化行為、環(huán)境和藥品治療常被用于緩解癥狀和支持治療。膽堿酯酶抑制劑對于路易體癡呆效果要優(yōu)于對AD效果，當前被認為是治療DLB一線藥品。反抗帕金森藥品反應(yīng)較差。應(yīng)防止抗膽堿能藥品，因為可加重癡呆癥狀。傳統(tǒng)抗精神病藥品可能造成嚴重反應(yīng)，使路易體癡呆患者死亡率增加2-3倍。93非典型帕金森病第93頁有顯著視幻覺患者比其它類型癡呆對膽堿酯酶抑制劑有更加好反應(yīng)這些藥品改進波動性認知、幻覺、無欲、焦慮和睡眠障礙。在120例路易體癡呆患者進行艾斯能與撫慰劑對照研究顯示在20周時顯著行為改進。依據(jù)偱證醫(yī)學綜述，假如路易體癡呆患者有行為或者精神癥狀，服用艾斯能有效，前提是能耐受。除了胃腸道不良反應(yīng)，服用膽堿酯酶抑制劑可能增加流涎、體位性低血壓和跌倒等。94非典型帕金森病第94頁路易體癡呆患者應(yīng)防止服用經(jīng)典D2受體拮抗劑為主抗精神病藥品如氟哌啶醇、氯丙嗪。在病例中應(yīng)注明，同時告之護理者。假如服用這些藥品，其中二分之一可能出現(xiàn)致死性不良反應(yīng)，表現(xiàn)為意識含糊、肌強直、姿勢不穩(wěn)、跌倒、意識混亂和神經(jīng)安定劑惡性綜合癥。不經(jīng)典抗精神病藥品能夠小劑量試用，但一樣可能造成類似反應(yīng)并增加卒中危險。95非典型帕金森病第95頁假如給予抗帕金森病藥品，需給予最小劑量，不要合并其它藥品。對帕金森癥狀療效可能不如經(jīng)典帕金森病，潛在不良反應(yīng)包含視幻覺、錯覺、體位性低血壓和胃腸道不適等?？古两鹕Y狀藥品治療目標是在不誘發(fā)或者加重精神癥狀同時改進運動。REM期睡眠障礙疾病能夠用氯硝安定，睡前服用0.5毫克到1毫克，但可能造成共濟失調(diào)和晨起困倦。對于REM期睡眠障礙治療能夠改進認知波動并提升生活質(zhì)量。96非典型帕金森病第96頁藥品治療97非典型帕金森病第97頁Tau蛋白病98非典型帕金森病第98頁進行性核上性麻痹PSP99非典型帕金森病第99頁概述進行性核上性麻痹(progressivesupranuclearpalsy,PSP)是由多倫多Steele,Richardson和Olszewski于1964年首先匯報。因本病有核上性眼球運動麻痹而命名臨床病理研究提醒PSP可能是非經(jīng)典帕金森綜合征中最多一個100非典型帕金森病第100頁流行病學患病率：5.3/10萬,伴隨年紀增加而增加。性別比：男女比為2.4∶1。發(fā)病年紀：45～73歲。病程：2～11年(平均5.6年)。帕金森綜合征患者中約有4%為PSP。101非典型帕金森病第101頁PSP神經(jīng)病理學102非典型帕金森病第102頁神經(jīng)病理學PSP是一個tau蛋白病PSPNFT分布特征與CBD不一樣。主要病變部位：在蒼白球內(nèi)側(cè)部、丘腦底核、紅核、黑質(zhì)、藍斑、上丘、楔狀核、橋腦被蓋、下橄欖核、小腦齒狀核等。主要病理特點：神經(jīng)細胞消失、神經(jīng)原纖維纏結(jié)(NFT)出現(xiàn)，顆粒空泡變性及神經(jīng)膠質(zhì)增生,在小腦齒狀核可見到粘液變性。103非典型帕金森病第103頁PSP臨床表現(xiàn)104非典型帕金森病第104頁運動障礙步態(tài)障礙和姿勢反射障礙：步態(tài)不穩(wěn)。以凍僵足或奇異動作(kinesiaparadoxale)為特征,極少出現(xiàn)帕金森病樣小碎步行走者。從病初就常向后方傾倒。頸部肌張力異常:是PSP特征性表現(xiàn),初診時僅有21%患者頸部肌張力異常，最終也只有46%患者出現(xiàn)。肌強直:常表現(xiàn)為越靠近軀干越顯著,而手在早期多呈肌張力低下。動作遲緩:無震顫,為單純運動不能癥(pureakinesia)。105非典型帕金森病第105頁眼球運動障礙眼球運動障礙為本病關(guān)鍵癥狀。主訴：視物含糊、閱讀困難、復視、眼干等。查體：主要為核上性眼球運動障礙，核間性眼肌麻痹。眼球運動障礙出現(xiàn)時間：20%病例在初發(fā)癥狀同時伴發(fā)40%于發(fā)病第3年出現(xiàn)30%發(fā)病11年出現(xiàn)少數(shù)一直未出現(xiàn)視力、視野及瞳孔對光反射仍保留。106非典型帕金森病第106頁認知障礙和精神癥狀皮質(zhì)下癡呆智能障礙缺乏如失語、失用及失認等大腦皮質(zhì)性癥狀智能障礙發(fā)生率：1年內(nèi)為52%,至晚期可達69%。普通智能障礙程度較輕精神癥狀主要有抑郁、欣快、易激惹、情感失控、夜間譫妄,伴有幻覺妄想等。107非典型帕金森病第107頁判別PSP與PD、DLB、MSA和VP臨床特征——視幻覺、藥品誘發(fā)異動和自主神經(jīng)損傷少見于PSP108非典型帕金森病第108頁NINDS-SPSP診療標準很可能PSP：進行性加重40歲后起病垂直性核上性眼肌麻痹在癥狀第一年內(nèi)姿勢不穩(wěn)重復跌倒無引發(fā)上述表現(xiàn)其它疾病證據(jù)109非典型帕金森病第109頁可能PSP：病情進行性加重40歲后起病以下之一：垂直性核上性眼肌麻痹在癥狀出現(xiàn)后第一年內(nèi)姿勢不穩(wěn)重復跌倒無引發(fā)上述表現(xiàn)其它疾病證據(jù)

110非典型帕金森病第110頁確診PSP：臨床診療很可能或可能PSP組織學表現(xiàn)經(jīng)典PSP改變111非典型帕金森病第111頁PSP排除標準體征：異己手綜合征皮層性感覺缺失非多巴類藥品治療引發(fā)幻覺皮層性癡呆小腦癥狀自主神經(jīng)功效障礙帕金森體征嚴重不對稱性神經(jīng)影像學:相關(guān)結(jié)構(gòu)異常證據(jù)(基底節(jié)或腦干梗死,腦葉萎縮);Whipple病:必要可經(jīng)PCR證實。組織學:腦炎后改變112非典型帕金森病第112頁PSP影像學113非典型帕金森病第113頁MRI示PSP中腦“峰鳥征”

T1加權(quán)像上中腦正中矢狀位顯示中腦上緣平坦或凹選114非典型帕金森病第114頁PSP:中腦被蓋長T2信號

A:正常；B:異常115非典型帕金森病第115頁MRI判別PSP與PD診療價值MRI影像學特征敏感度特異度中腦上緣特征68%88.8%中腦被蓋T2加權(quán)高信號28%100%中腦萎縮68%77.7%116非典型帕金森病第116頁PSP中腦萎縮定量指標

正中矢狀位中腦面積、中腦面積/橋腦面積均下降在正中矢狀位上中腦截面面積：PSP：56mm2PD：103mm2MSA：97mm2年紀匹配健康對照：118mm2在正中矢狀面上中腦與橋腦截面面積比值PSP：0.124PD：0.208MSA：0.266年紀匹配健康對照：0.237117非典型帕金森病第117頁PSP與對照比較：

中腦上緣萎縮、中腦截面減小118非典型帕金森病第118頁PSPFDGPET特征

初級運動皮層對應(yīng)額葉區(qū)域和腦干顯著低代謝119非典型帕金森病第119頁PSP亞型PSP診療基于特征性臨床表現(xiàn)。一些病理診療為PSP患者沒有出現(xiàn)這些經(jīng)典表現(xiàn)，提醒非經(jīng)典PSP。經(jīng)典臨床表現(xiàn)患者（核上性眼動麻痹、早期跌倒和癡呆）占病理診療PSP1/3。120非典型帕金森病第120頁PSP亞型在103例病理診療PSP中，發(fā)覺有兩個以上臨床亞型：Richardson‘s綜合征（54%）帕金森型PSP（32%）PSP-Parkinsonism,PSP-P。無法歸類（14%）121非典型帕金森病第121頁Richardson‘s綜合征早期出現(xiàn)姿勢不穩(wěn)和跌倒、核上性垂直眼動麻痹和認知障礙。2/3是男性，平均病程5.9年，死亡年紀72.1歲Tau蛋白病變更廣泛地累及黑質(zhì)-紋狀體-丘腦和皮層PSP-P不對稱起病，震顫，左旋多巴治療起始階段有療效，與PD類似。平均病程9.1年，死亡年紀75.5歲Tau蛋白病變相對局限122非典型帕金森病第122頁PSP治療123非典型帕金森病第123頁無明確有效治療多巴胺能藥品對部分患者有一定程度改進可能與PSP異質(zhì)性相關(guān)124非典型帕金森病第124頁皮質(zhì)基底節(jié)變性

CBD125非典型帕金森病第125頁概念皮質(zhì)基底節(jié)變性（CBD）：病理定義1967年Rebeiz等首先報道為神經(jīng)元染色不良性皮質(zhì)齒狀核黑質(zhì)變性，由Gibb等提出皮質(zhì)基底節(jié)變性（CBD）這一名稱。是一個tau蛋白病，曾經(jīng)被認為是罕見病，不過因為診療標準拘泥于經(jīng)典臨床綜合征而可能低估了發(fā)病率(parietoperceptuomotorsyndrome).126非典型帕金森病第126頁皮質(zhì)基底節(jié)綜合征(CBS)：臨床定義近年有學者提出CBD不只是一個神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病，而是一個綜合征，進而提出CBS這一廣義概念，指臨床表現(xiàn)為進行性癡呆、帕金森綜合征、肢體失用等，而病理上可能是異源性。127非典型帕金森病第127頁CBGD病理學128非典型帕金森病第128頁病理學皮質(zhì)變性：非對稱額頂部皮質(zhì)變性是CBD經(jīng)典特征，顳部普通幸免。顯微鏡下可見神經(jīng)元缺失、膠質(zhì)細胞增生。神經(jīng)元去染色質(zhì)：氣球樣及去染色神經(jīng)元（腫脹神經(jīng)元）是CBD第二個特點。皮質(zhì)下變性：在基底節(jié)、丘腦、中腦導水管周圍灰質(zhì)、紅核、齒狀核可見神經(jīng)元缺失、膠質(zhì)細胞增生。tau相關(guān)免疫學改變：tau蛋白免疫組化陽性星形細胞斑塊退變神經(jīng)元內(nèi)NFT展現(xiàn)tau蛋白免疫組化陽性129非典型帕金森病第129頁130非典型帕金森病第130頁CBGD臨床表現(xiàn)131非典型帕金森病第131頁發(fā)病年紀40－70歲，平均60.9歲。病程4－8年。性別無差異散在發(fā)病。普通隱襲起病，遲緩進展。多先出現(xiàn)一側(cè)肢體障礙癥狀，雙側(cè)癥狀體征可不對稱。

132非典型帕金森病第132頁CBD臨床表現(xiàn)運動障礙（少動、強直、肢體肌張力障礙、局灶性放射性肌陣攣、姿勢/動作性正常和姿勢不穩(wěn)等）腦皮層障礙特征（皮層感覺缺失、失用、異已肢征、額葉釋放征、癡呆和失語），其它特征（皮層脊髓束征、眼動障礙、眼瞼運動障礙、構(gòu)音障礙和失語等）。133非典型帕金森病第133頁臨床表現(xiàn)錐體外系受損：幾乎都有運動降低、動作遲緩、肌強直等帕金森綜合征表現(xiàn)。多巴藥品治療無效?？砂橛凶藙莘瓷湔系K，步態(tài)障礙，行走困難，易跌倒，平衡不穩(wěn)。部分病人可見肌陣攣。額、頂葉高級神經(jīng)功效障礙：可表現(xiàn)為失用，皮質(zhì)性感覺障礙，失語，認知功效障礙，人格改變，行為異常，最終出現(xiàn)癡呆。核上性眼球運動障礙：垂直性或水平性眼球運動障礙，但以垂直性眼球運動障礙為主。錐體束受損

134非典型帕金森病第134頁異己手綜合征(alienhandsyndrome,AHS)

定義：患手不受患者意愿支配，或誤把患肢當做外人肢體，以及非意愿性肢體活動為主要特征臨床綜合征。CBD中大約15%-50%患者存在AHS。肢體外來感：患肢活動被視其為外來或外人肢體，可表現(xiàn)為忽略綜合征（當視線移開時，不能識別患肢歸屬）。自主運動行為：運動誘發(fā)有固定形式或節(jié)律運動，或無目標強握探索、強迫操縱工具，甚至自傷行為。135非典型帕金森病第135頁雙手協(xié)同障礙：包含鏡像運動和鏡像書寫。鏡像運動表現(xiàn)為一手自主地摹仿另一手動作。手間沖突當一手干擾另一手行為由患手觸發(fā)時稱之為手間沖突;由健手活動觸發(fā)者稱斜對失用。手間運動傳遞障礙嚴重者則引發(fā)