多發(fā)性骨髓瘤病腎病第一頁，共73頁。英文名稱multiplemyelomarelatednephropathy第二頁，共73頁。別名myelomacastnephropathy；骨髓瘤管型腎?。籰ightchainnephropathy；赫珀特病腎??；赫珀特氏病腎??；輕鏈腎病第三頁，共73頁。類別腫瘤科/腹部腫瘤/腎臟腫瘤

第四頁，共73頁。ICD號N16.2*第五頁，共73頁。概述多發(fā)性骨髓瘤病腎病系指骨髓瘤細胞浸潤及其產(chǎn)生的大量異常免疫球蛋白從尿液排出而引起的腎臟病變。多發(fā)性骨髓瘤病腎病以腎小管管型形成導(dǎo)致腎功能衰竭最常見，因此又稱骨髓瘤管型腎病(myelomacastnephropathy,MCN)。臨床表現(xiàn)以溢出性蛋白尿為主，可出現(xiàn)慢性或急性腎功能不全、腎病綜合征和Fanconi綜合征等。多發(fā)性骨髓瘤(multipiemyeloma，MM)是漿細胞異常增生的惡性腫瘤，故又稱漿細胞骨髓瘤或漿細胞瘤(plasmacytoma)。第六頁，共73頁。概述病變時異常漿細胞即骨髓瘤細胞侵犯骨髓及骨質(zhì)，引起骨骼破壞，血液出現(xiàn)單克隆免疫球蛋白，尿內(nèi)出現(xiàn)Bence-Jones蛋白(BJP，凝溶蛋白)和κ型、λ型免疫球蛋白輕鏈。在臨床上表現(xiàn)為骨痛、病理性骨折、貧血、出血、腎功能損害及反復(fù)感染。多發(fā)性骨髓瘤引起的腎功能損害稱為多發(fā)性骨髓瘤腎病。第七頁，共73頁。流行病學(xué)MM病人在整個病程中遲早會出現(xiàn)腎損害的臨床表現(xiàn)。其中約半數(shù)病人以蛋白尿或腎功能不全為最先主訴，而后發(fā)生骨髓損害及貧血等癥狀，臨床上易誤診或漏診，此類病人常誤診為慢性腎小球腎炎。印度Sakhuja等回顧分析204例MM病人，隨訪10年，發(fā)現(xiàn)腎損害占55例(27%)，其中絕大多數(shù)病人(94.5%)表現(xiàn)為腎衰，7.3%的病人出現(xiàn)腎病綜合征。發(fā)生腎衰的MM病人中有53%可明確發(fā)現(xiàn)有誘發(fā)因素包括脫水(33%)、高鈣血癥(24%)、腎毒性藥物(16%)、敗血癥(9%)、近期手術(shù)(5%)和使用造影劑(2%)。第八頁，共73頁。病因MM病因尚未完全闡明。動物實驗與臨床觀察表明可能與遺傳因素、病毒感染、電離輻射、慢性抗原刺激等因素有關(guān)。近年研究發(fā)現(xiàn)，C-myc基因重組，部分有高水平的H-ras基因蛋白產(chǎn)物，淋巴因子特別是白介素-6分泌的調(diào)節(jié)異常，與MM發(fā)病有關(guān)。

MM引起腎損害的相關(guān)因素有：

1.大量輕鏈蛋白引起腎小管損害骨髓瘤細胞產(chǎn)生大量異常單克隆免疫球蛋白，其中的免疫球蛋白輕鏈因分子量大，能從腎小球濾過，大量進入腎小管，遠遠超過腎小管最大重吸收率，過多的輕鏈蛋白從尿中排出，稱為溢出性蛋白尿。第九頁，共73頁。病因MMN的最大特征是腎小管內(nèi)存在大量輕鏈免疫球蛋白，形成特殊的管型，引起腎小管內(nèi)管型阻塞，另外也可引起腎小管的損害。

2.高鈣性腎病骨瘤細胞除了分泌單克隆免疫球蛋白外，還分泌大量破骨細胞活化因子，其刺激破骨細胞，產(chǎn)生局限性骨質(zhì)溶解，使鈣進入血液增多。此外，骨髓瘤病灶病變部位有成骨細胞活化受抑。上述因素都可導(dǎo)致高鈣血癥、高尿鈣，引起腎組織和腎功能損害。高血鈣和高尿鈣促進鈣鹽在腎小管、間質(zhì)沉著，引起腎鈣沉積病。第十頁，共73頁。病因廣泛的鈣質(zhì)沉積，導(dǎo)致腎濃縮功能減退。高濃度鈣鹽在腎小管內(nèi)與BJP聚合成管型或形成結(jié)石，進一步損傷腎小管功能。因此，高鈣血癥和輕鏈蛋白被認為是MMN的主要發(fā)病因素。

3.尿酸性腎病MM病人由于瘤細胞的破壞，或行化療，核酸分解代謝增強，血尿酸產(chǎn)生過多出現(xiàn)繼發(fā)性高尿酸血癥。長期高尿酸血癥，在低氧、低pH狀態(tài)的腎髓質(zhì)易使尿酸沉積，使小管間質(zhì)受到損害。此外，尿酸鹽結(jié)晶不但損害腎小管上皮細胞，還會阻塞腎小管腔，形成腎內(nèi)梗阻，發(fā)生梗阻性腎病。第十一頁，共73頁。病因

4.瘤細胞浸潤骨髓是產(chǎn)生漿細胞的主要器官，故MM原發(fā)病變主要在骨髓。除骨髓外，淋巴結(jié)、脾臟、消化道、上呼吸道黏膜下淋巴組織同樣也可產(chǎn)生漿細胞，成為原發(fā)病灶。除原發(fā)病變部位外，瘤細胞也可廣泛浸潤其他組織器官，腎、肺、消化道、心、甲狀腺、睪丸、卵巢、子宮、腎上腺、皮下組織也可受累。瘤細胞浸潤腎實質(zhì)，可使腎組織受到破壞。一般認為瘤細胞直接浸潤腎組織者較少見。一旦受累腎體積明顯增大。

5.腎淀粉樣變MM時單克隆免疫球蛋白輕鏈與多糖的復(fù)合物沉積于組織器官，造成淀粉樣變性，引起相應(yīng)的臨床表現(xiàn)，如舌肥大、肝脾大、心臟擴大、外周神經(jīng)病、腎功能損害等。第十二頁，共73頁。病因其可致腎淀粉樣變，淀粉樣纖維主要沉積在腎小球基底膜、系膜、腎小管基底膜及間質(zhì)，最后導(dǎo)致腎功能衰竭。

6.高黏滯血癥骨髓瘤細胞分泌大量單克隆免疫球蛋白，使血黏滯度增加，造成腎臟血流動力學(xué)和微循環(huán)障礙。

7.冷球蛋白血癥異常免疫球蛋白具有冷沉淀特點，易聚集在腎小球毛細血管內(nèi)，導(dǎo)致腎損害。

8.尿路感染MM病人全身抵抗力低下，易伴發(fā)尿路感染。造成全身抵抗力降低的原因，一是免疫缺陷，骨髓瘤細胞分泌某些物質(zhì)，抑制巨噬細胞功能，使其介導(dǎo)的正常免疫球蛋白合成受抑；二是骨髓瘤細胞分泌的異常輕鏈蛋白損害血循壞中粒細胞對細菌的吞噬作用和調(diào)理作用。第十三頁，共73頁。病因此外，導(dǎo)致尿路感染的局部因素有尿管型和尿酸鹽結(jié)晶阻塞腎小管，尿路結(jié)石引起梗阻、尿路黏膜局部抵抗力降低等。第十四頁，共73頁。發(fā)病機制MM的異常蛋白在腎小球沉積的病因仍不清楚。腎病的發(fā)病與MM患者游離輕鏈蛋白的腎毒性、高鈣血癥、高尿酸血癥、高黏滯綜合征及腎淀粉樣變等有關(guān)，其他如腎小管性酸中毒和腎實質(zhì)的漿細胞浸潤亦參與MM腎病的發(fā)病機制。按病變的部位，大體上可將MM腎病分為腎小管損害和腎小球損害。

1.免疫球蛋白輕鏈的腎毒性作用B淋巴細胞或漿細胞異常增生，產(chǎn)生和分泌異常的單克隆免疫球蛋白，由于重鏈和輕鏈合成不平衡，產(chǎn)生過多的游離輕鏈，流經(jīng)腎小球時易被濾過，當(dāng)其濾過量超過腎小管最大重吸收能力時，則由尿中排出，稱為本-周(Bence-Jones)蛋白尿。第十五頁，共73頁。發(fā)病機制

(1)管型阻塞學(xué)說：此學(xué)說認為被腎小球濾過的輕鏈蛋白超過近端腎小管最大重吸收能力時，未被重吸收的輕鏈蛋白到達遠端腎小管，在濃縮的酸性小管液中與Tamm-Horsfall(T-H)蛋白共同形成管型，阻塞了遠端腎小管。這些管型的成分有輕鏈蛋白及T-H蛋白，尚有纖維蛋白原及白蛋白，呈嗜酸性，圍繞有炎性細胞及上皮合胞體(syncytium)，形成巨大管型，使遠端腎小管和(或)集合管完全阻塞，這是骨髓瘤腎的特征。許多管型有特殊性，如微球形、針形、五角形或六角形結(jié)晶，經(jīng)染色證明為T-H蛋白和輕鏈蛋白。第十六頁，共73頁。發(fā)病機制約30%患者未發(fā)現(xiàn)這些特征性管型，因此，許多學(xué)者提出某些輕鏈蛋白可直接損害腎小管細胞。

(2)腎小管毒性學(xué)說：腎小球濾液中的輕鏈蛋白被近曲腎小管重吸收后，在溶酶體內(nèi)降解并產(chǎn)生毒性，引起腎小管損害，輕鏈蛋白在10-4～10-6M濃度時能抑制腎皮質(zhì)腎小管漿膜的Na-K-ATP酶的活性。這說明輕鏈蛋白對腎小管上皮細胞有直接毒性作用，κ輕鏈對腎組織的毒性作用較λ輕鏈的強。輕鏈蛋白的腎毒性的嚴重程度不一，被認為是與輕鏈蛋白變區(qū)的氨基酸組成、所帶的凈電荷及溶解度等理化特性不同有關(guān)。第十七頁，共73頁。發(fā)病機制直接的腎小管損害以帶陽電荷的濾過蛋白最為顯著。尿pH值的變化在輕鏈腎毒性中也起重要作用，酸性尿可增加濾過的輕鏈排泄，而堿性尿則減少其排泄。如果酸化可加重輕鏈蛋白的腎毒性，則管型阻塞學(xué)說較腎小管直接毒性學(xué)說更重要。

(3)輕鏈沉積病(lightchaindepositiondisease)：

MM病人可見到腎小球系膜增生或出現(xiàn)結(jié)節(jié)性硬化，類似糖尿病腎腎病的基-威(Kimmelstiel-Wilson)病變。在腎小球內(nèi)皮下及腎小管基膜外側(cè)，可見無定形顆粒狀物質(zhì)沉積，該物質(zhì)與κ型或λ型輕鏈(主要為κ型)單克隆抗血清起反應(yīng)。第十八頁，共73頁。發(fā)病機制此外，在腎間質(zhì)、腎小管壁、肝血竇及許多臟器的血管壁也可見單克隆輕鏈或其片段。病人常有較多的蛋白尿，可達腎病綜合征的標準，伴有進行性腎功能衰竭。

2.高鈣血癥MM有高鈣血癥者為30%，血鈣通常在～，少數(shù)可大于。這與骨髓瘤細胞分泌大量破骨細胞活化因子(osteoclasticactivatingfactor)，導(dǎo)致骨質(zhì)吸收有密切關(guān)系。在病變部位還有成骨細胞(osteoblast)活化受抑制。由于這些因素致使局限性骨質(zhì)吸收，鈣進入血液，出現(xiàn)高鈣血癥。第十九頁，共73頁。發(fā)病機制血清鈣可區(qū)分為蛋白結(jié)合鈣和非蛋白結(jié)合鈣兩部分，在MM時免疫球蛋白及輕鏈蛋白顯著增加，可導(dǎo)致輕至中度高鈣血癥，此時鈣離子可正常，由于MM時甲狀旁腺激素分泌不增多，可出現(xiàn)高鈣尿癥。當(dāng)血鈣大于3mmol/L時，就能引起腎損害。高鈣血癥引起的腎功能和腎組織損害稱為高鈣血癥腎腎病(hypercalcemicnephropathy)，是MM病人腎功能衰竭的主要因素之一。高血鈣引起的腎損害主要在腎小管和集合管，腎小管細胞線粒體腫脹，有鈣質(zhì)沉著于線粒體、胞質(zhì)及小管基膜，鈣質(zhì)沉著逐漸向小管周圍的間質(zhì)發(fā)展，形成腎鈣沉積病(nephrocalcinosis)。第二十頁，共73頁。發(fā)病機制病變以髓襻升支及髓質(zhì)集合管處最為明顯，腎小球周圍纖維化。臨床上出現(xiàn)尿濃縮功能障礙、腎小管酸中毒及尿路結(jié)石，最后進展為腎功能衰竭。

MM腎病的主要發(fā)病因素是輕鏈蛋白和高鈣血癥，以何者為主尚未定論。兩者均可促使T-H蛋白聚集，在遠端小管及集合管內(nèi)，形成阻塞性管型。所以在骨髓瘤管型腎管型腎病(myelonlacastnephropathy)中，兩者起協(xié)同作用。

3.尿酸腎病由于MM病人核酸分解代謝增強，常有高尿酸血癥，尤其在并發(fā)漿細胞型白血病或化學(xué)治療時，血尿酸增高更明顯，但發(fā)生急性尿酸腎病者不多見。第二十一頁，共73頁。發(fā)病機制長期高尿酸血癥者，在低氧、低pH狀態(tài)下腎髓質(zhì)易使尿酸沉積結(jié)晶，在腎小管內(nèi)形成管型，造成腎內(nèi)阻塞，使腎小管-間質(zhì)受到損害。

4.腎淀粉樣變MM病人6%～15%并發(fā)淀粉樣變性，淀粉樣纖維(amyloidfibril)是由免疫球蛋白輕鏈可變區(qū)的氨基末端片段在酸性環(huán)境中降解而成，故稱為AL蛋白(amyloidlightchainprotein)。這種蛋白的分子量較輕鏈小，在血清電泳上處于α2與β之間，在腎內(nèi)主要沉積于腎小球基底膜、系膜、腎小管基底膜及間質(zhì)，導(dǎo)致腎功能障礙。第二十二頁，共73頁。發(fā)病機制MM并發(fā)腎淀粉樣變時，預(yù)后兇險，生存期往往不超過1年。

5.高黏滯血癥(hyperviscosemia)骨髓瘤細胞分泌大量單克隆免疫球蛋白，促使血液內(nèi)紅細胞聚集形成緡錢狀，血漿外移而使血液濃縮，致使全血黏滯度增高，可引起腎小球毛細血管阻塞，腎血流量顯著降低，出現(xiàn)腎功能不全。此外，高度紅細胞聚集及高黏滯血癥可引起腎靜脈血栓形形形形成，進一步損害腎功能。雖然產(chǎn)生高黏滯綜合征(hyperviscositysyndrome)者不如巨球蛋白血癥病人常見，但當(dāng)IgG或IgM蛋白的分子聚合，且呈高濃度時就可出現(xiàn)高黏滯綜合征。第二十三頁，共73頁。發(fā)病機制這些異常蛋白還可通過免疫反應(yīng)與凝血因子Ⅰ、Ⅱ、Ⅴ、Ⅶ、Ⅷ相結(jié)合，而致出血傾向。

6.腎盂腎炎MM病人由于免疫抗菌能力極度減低，因此感染和敗血癥是病人最常見的死亡原因。腎臟因輕鏈蛋白及高血鈣所致的廣泛管型阻塞腎小管和腎實質(zhì)鈣鹽沉積，局部抗病力顯著降低，故易繼發(fā)腎盂腎炎，可使腎功能加速惡化，甚至出現(xiàn)急性腎功能衰竭。另一方面細菌進入血液造成敗血癥，尤其是革蘭陰性桿菌敗血癥，死亡率很高。

7.脫水和造影劑可誘發(fā)急性腎功能衰竭MM病人即使腎功能正常，由于輕鏈蛋白尿、高黏滯血癥及高尿酸血癥，病人如有脫水，則極易誘發(fā)急性腎功能衰竭。第二十四頁，共73頁。發(fā)病機制造影劑應(yīng)慎用，尤其是大劑量造影劑，可使腎血流量及腎小球濾過率暫時降低，血液黏滯度增高，并促進T-H黏蛋白在腎小管內(nèi)沉淀。造影劑還可增加腎小管分泌尿酸，使小管腔阻塞。MM由造影劑導(dǎo)致急性腎功能衰竭的發(fā)生率為7%。

8.腎組織淋巴樣漿細胞浸潤骨髓瘤細胞直接浸潤腎組織者較少見，即使是晚期病例也不超過30%，此時腎臟體積明顯增大。第二十五頁，共73頁。臨床表現(xiàn)MM能侵犯全身各組織，臨床表現(xiàn)為多系統(tǒng)和多樣化，但主要以貧血、骨骼損害和腎臟病變?yōu)橹?，從腎臟病學(xué)角度，可將其臨床表現(xiàn)歸為腎外表現(xiàn)和腎臟表現(xiàn)兩大類。

1.腎外表現(xiàn)(1)血液系統(tǒng)：早期主要表現(xiàn)為貧血，許多病人以貧血為首發(fā)癥狀。多屬正細胞、正色素型，貧血隨病情加重而逐漸明顯。這是由于骨髓瘤細胞浸潤，破壞紅骨髓所致，可伴有輕度溶血或紅細胞壽命縮短。血涂片上可見紅細胞呈錢串狀。骨髓檢查，漿細胞異常增生超過10%(原、幼漿細胞常見)。第二十六頁，共73頁。臨床表現(xiàn)后期常有全血細胞減少，少數(shù)病人在血液中出現(xiàn)大量骨髓瘤細胞，如果超過2×109/L者稱為漿細胞性白血性白血病。臨床上除出現(xiàn)貧血癥狀之外，尚有出血傾向。以鼻出血及齒齦出血為常見，也可有皮膚紫癜。這是由于血小板減少，M蛋白包裹血小板表面，M蛋白通過免疫作用與凝血因子Ⅰ、Ⅱ、Ⅴ、Ⅶ及Ⅷ相結(jié)合，使其喪失凝血活性等因素所致。部分病人由于血漿M蛋白大量增多，尤其是IgA易聚合成多聚體，產(chǎn)生高黏滯血癥，致使血管內(nèi)血流緩慢，造成組織淤血、缺氧。第二十七頁，共73頁。臨床表現(xiàn)出現(xiàn)頭昏、眩暈、眼花、耳鳴、手指麻木，可致意識障礙及心力衰竭等。少數(shù)病人伴有冷球蛋白血癥，可出現(xiàn)雷諾(Raynaud)現(xiàn)象及指端干性壞死。

(2)骨骼系統(tǒng)：骨痛為MM早期的主要癥狀之一，并隨著病情進展而加重。疼痛部位以骶部及胸部為多見，偶可發(fā)生自發(fā)性骨折。胸、腰椎破壞，壓迫脊髓導(dǎo)致截癱或神經(jīng)根損傷。漿細胞侵犯骨骼也可引起大小不一的腫塊，常見于肋骨、鎖骨、胸骨及顱骨，在胸、肋及鎖骨連接處形成串珠狀結(jié)節(jié)。第二十八頁，共73頁。臨床表現(xiàn)少數(shù)病例僅損害單個骨骼，稱為孤立性骨髓瘤。骨骼破壞主要是異常漿細胞分泌破骨細胞活化因子，引起溶骨性破壞，并抑制成骨細胞功能導(dǎo)致骨質(zhì)疏松和局灶性骨破壞。血清鈣濃度增高，而堿性磷酸酶一般正常。骨骼改變的X線特點有：①典型溶骨性病變?yōu)殍徔讟?、蟲蝕狀或小囊狀破壞性病灶，常見于盆骨、肋骨、顱骨及胸腰椎等處。②骨質(zhì)疏松以脊柱及骨盆為多見。③病理性骨折常發(fā)生在肋骨、脊柱及胸骨等處。第二十九頁，共73頁。臨床表現(xiàn)X線常規(guī)攝片陰性者，CT、ECT等往往可以發(fā)現(xiàn)病變。

(3)其他：漿細胞骨髓外浸潤，可致肝、脾及淋巴結(jié)腫大。也可浸潤其他軟組織。由于正常免疫球蛋白明顯減少，T淋巴細胞亞群失調(diào)及粒細胞減少，極易繼發(fā)感染。常發(fā)生呼吸道感染和尿路感染，甚至敗血癥。Perri及Iggo等認為，繼發(fā)性感染是MM病人的主要死亡原因，尤其在初次化療開始2～3個月內(nèi)感染率約增加4倍。

2.腎臟表現(xiàn)MM病人在整個病程中遲早會出現(xiàn)腎損害的臨床表現(xiàn)。第三十頁，共73頁。臨床表現(xiàn)其中約半數(shù)病人以蛋白尿或腎功能不全為最先主訴，而后發(fā)生骨髓損害及貧血等癥狀，臨床上易誤診或漏診，此類病人常誤診為慢性腎小球腎炎。印度Sakhuja等回顧分析204例MM病人，隨訪10年，發(fā)現(xiàn)腎損害占55例(27%)，其中絕大多數(shù)病人(94.5%)表現(xiàn)為腎衰，7.3%的病人出現(xiàn)腎病綜合征。發(fā)生腎衰的MM病人中有53%可明確發(fā)現(xiàn)有誘發(fā)因素包括脫水(33%)、高鈣血癥(24%)、腎毒性藥物(16%)、敗血癥(9%)、近期手術(shù)(5%)和使用造影劑(2%)。并發(fā)現(xiàn)有腎累及的MM病人更常見嚴重貧血、高鈣血癥、本-周蛋白尿和骨骼破壞。第三十一頁，共73頁。臨床表現(xiàn)復(fù)習(xí)國內(nèi)外文獻，主要臨床表現(xiàn)特點歸結(jié)如下：

(1)單純蛋白尿型：蛋白尿是骨髓瘤腎病早期的表現(xiàn)。部分病人僅表現(xiàn)為蛋白尿，數(shù)年后才出現(xiàn)骨髓瘤的其他癥狀或腎功能不全，故易誤診為腎小球腎炎、無癥狀性蛋白尿或隱匿型腎炎。有人認為骨髓瘤常有20年左右的無癥狀期，稱為骨髓瘤前期，僅有持續(xù)性蛋白尿。這些病例很可能是由原發(fā)性良性單克隆免疫球蛋白病演變而來。尿蛋白的主要成分為輕鏈蛋白，即本-周蛋白。在尿蛋白盤狀電泳上見到明顯的低分子蛋白帶[在分子量～4.4)×104D處]。第三十二頁，共73頁。臨床表現(xiàn)當(dāng)輕鏈蛋白損傷近曲小管后，尿中除輕鏈蛋白外，還出現(xiàn)β2微球蛋白、溶菌酶和白蛋白。待出現(xiàn)較多的中分子蛋白和高分子蛋白，表明病變已累及腎小球。尿蛋白量可多可少，24h尿蛋白從幾克到十多克不等，偶可達20g。國外報告最多者可達70g。

(2)腎病綜合征型：此種臨床類型較少見。如出現(xiàn)腎病綜合征典型表現(xiàn)，多數(shù)伴有腎淀粉樣變、免疫介導(dǎo)的腎小球病或輕鏈誘發(fā)結(jié)節(jié)性腎小球硬化癥。應(yīng)引起注意的是，病人尿中排出大量單克隆輕鏈蛋白，超過，營養(yǎng)較差使血清白蛋白減低，誤診為原發(fā)性腎病綜合征。第三十三頁，共73頁。臨床表現(xiàn)但這些病人的尿液采用尿蛋白試紙浸漬(dipstick)試驗往往陰性，而用醋酸加熱法或考馬斯亮藍法尿蛋白定性3＋～4＋，尿蛋白電泳上白蛋白較少而球蛋白顯著增多。

(3)腎小管功能不全型：

MM病人的腎損害以腎小管最早和最常見。輕鏈蛋白管型阻塞遠端腎小管引起的腎損害，稱為骨髓瘤管型腎管型腎病(Myelomacastnephropathy)。輕鏈蛋白在近曲小管上皮細胞內(nèi)分解引起毒性損害者，又稱輕鏈腎病(lightchainnephropathy)，尿中的輕鏈蛋白主要是κ型。第三十四頁，共73頁。臨床表現(xiàn)在MM的病程中，繼發(fā)的高尿酸血癥、高鈣血癥及淀粉樣變均可導(dǎo)致腎小管功能不全。臨床上常表現(xiàn)為Fanconi綜合征?？稍诠撬枇霭Y狀出現(xiàn)之前數(shù)年發(fā)生，其臨床特點為氨基酸尿、葡萄糖尿、磷酸鹽尿、碳酸氫鹽尿及50kD分子量以下的蛋白尿，同時伴有腎小管酸中毒和抗利尿激素對抗性多尿。此外，尚可發(fā)生腎性佝僂病、骨質(zhì)疏松及低血鉀。也有單獨以Ⅰ型腎小管酸中毒形式出現(xiàn)。

(4)急性腎功能衰：竭在MM病程中約有半數(shù)病人突然發(fā)生急性腎衰，其發(fā)病機制是綜合性的，多非單一因素所致。第三十五頁，共73頁。臨床表現(xiàn)慢性腎小管損害是其基礎(chǔ)，輕鏈蛋白起重要作用。但急性腎功能衰竭中半數(shù)為可逆性。主要的誘發(fā)因素為：①各種原因引起的脫水及血容量不足，如嘔吐、腹瀉或利尿等。②原有高尿酸血癥，化療后血尿酸急排增高，導(dǎo)致急性尿酸腎病。③嚴重感染。④使用腎毒性藥物，如氨基苷類抗生素、解熱鎮(zhèn)痛劑和造影劑等。

(5)慢性腎功能衰竭：骨髓瘤腎病的后期病人都會出現(xiàn)慢性腎衰。骨髓瘤細胞直接浸潤腎實質(zhì)、輕鏈蛋白導(dǎo)致的腎小管及腎小球損害、腎淀粉樣變、高尿酸血癥、高鈣血癥及高黏滯血癥等長期對腎組織的損害，最終均可導(dǎo)致腎小管及腎小球功能衰竭。第三十六頁，共73頁。臨床表現(xiàn)病人出現(xiàn)嚴重貧血、惡心、嘔吐、食欲不振、多尿、夜尿等慢性尿毒癥綜合征。本病的腎損害以腎小管間質(zhì)為主，故在慢性腎衰時常無高血壓，即使有也常不甚嚴重。第三十七頁，共73頁。并發(fā)癥常見并發(fā)癥主要有肺炎、敗血癥、泌尿系感染、發(fā)腎淀粉樣變、腎功能衰竭及腎小管性酸中毒、也可并病理性骨折，本病腎功能損害病人出現(xiàn)慢性腎功能衰竭、高磷酸血癥、高鈣血癥、高尿酸血癥時可形成尿酸結(jié)石。第三十八頁，共73頁。實驗室檢查

1.血液檢查(1)周圍血象：貧血程度輕重不一，晚期常見嚴重貧血。白細胞計數(shù)可以正常、增多或減少。血小板計數(shù)大多減低。血片中紅細胞可形成錢串狀，出現(xiàn)于血漿球蛋白很高的患者，約20%患者可出現(xiàn)少數(shù)骨髓瘤細胞。紅細胞沉降率大多很高。

(2)異常球蛋白測定：①約95%患者出現(xiàn)高球蛋白血癥和M蛋白，血清總蛋白質(zhì)超過正常，球蛋白增多，白蛋白正?；驕p少，白球蛋白比例倒置。應(yīng)用免疫電泳，按M成分的不同，可分為下列各型：

第三十九頁，共73頁。實驗室檢查IgG型占50%～60%；IgA型占20%～25%；凝溶蛋白或輕鏈型占20%；IgD型占1.5%，常伴有λ輕鏈；IgE型和IgM型則甚為罕見，分別僅占0.5%和小于0.1%。此外，尚有1%的多發(fā)性骨髓瘤患者血清中不能分離出M蛋白，稱“非分泌型”骨髓瘤。少數(shù)患者血清中尚存在冷球蛋白，后者在4℃低溫自行沉淀，但在37℃重新溶解。②本-周蛋白：本-周蛋白是多余輕鏈所構(gòu)成，分子量小，可通過腎小球膜而從尿中排出，50%～80%的骨髓瘤患者可陽性。第四十頁，共73頁。實驗室檢查在本病初期，本-周蛋白常間隙出現(xiàn)，晚期才經(jīng)常出現(xiàn)。故本-周蛋白陰性，不能排除本病，應(yīng)反復(fù)查尿，最好查24h尿或?qū)⒛驖饪s300倍，方可提高本-周蛋白檢測陽性率。

(3)其他：由于骨質(zhì)廣泛破壞可出現(xiàn)高鈣血癥。血磷主要由腎臟排出，故腎功能正常時血磷正常，但晚期尤其是腎功能不全的患者，血磷可顯著升高。由于骨髓瘤主要是骨質(zhì)破壞，而無新骨形成，血清堿性磷酸酶大多正?；蜉p度增高，此與骨轉(zhuǎn)移癌有顯著區(qū)別。由于瘤細胞的分解，糖蛋白破壞，可出現(xiàn)高尿酸血癥，嚴重時引起尿酸結(jié)石。第四十一頁，共73頁。實驗室檢查

2.腎功能異常，BUN＞10.71mmol/L(30mg/dl)，血清Cr＞μmol/L(2mg/dl)。

3.尿液檢查明顯高尿酸血癥，可見氨基酸尿、葡萄糖尿、磷酸鹽尿、碳酸氫鹽尿及50kD分子量以下的蛋白尿。病人尿中排出大量單克隆輕鏈蛋白，超過，營養(yǎng)較差使血清白蛋白減低，誤診為原發(fā)性腎病綜合征者。尿液采用尿蛋白試紙浸漬(dipstick)試驗往往陰性，而用醋酸加熱法或考馬斯亮藍法尿蛋白定性3＋～4＋，尿蛋白電泳上白蛋白較少而球蛋白顯著增多。第四十二頁，共73頁。其他輔助檢查

1.骨髓檢查具有特異診斷的意義。在疾病初期，骨髓病變可呈局灶性、結(jié)節(jié)性分布，一次檢查陰性不能排除本病，宜作多部位穿刺。骨髓有核細胞多呈增生活躍或明顯活躍。當(dāng)漿細胞在10%以上，伴有形態(tài)異常，應(yīng)考慮骨髓瘤的可能。線檢查常見下列征象：

(1)彌漫性骨質(zhì)疏松。

(2)溶骨破壞。

(3)病理性骨折。第四十三頁，共73頁。診斷凡遇到有原因不明的腰痛、下肢痛或運動障礙、貧血、蛋白尿或腎功能衰竭而血壓不高、反復(fù)感染、出血以及病理性骨折等一種或幾種表現(xiàn)者，均須考慮本病的可能。

1.美國西南腫瘤組診斷MM的標準(1)主要標準：①組織活檢為漿細胞瘤。②骨髓漿細胞增多，超過30%。③M蛋白IgG＞35g/L(3.5g/dl)或IgA＞20g/L(2.0g/dl)，輕鏈排出每天超過1g。

(2)次要標準：①骨髓瘤細胞增多10%～30%。②M蛋白IgG＜35g/L(＜3.5g/dl)或IgA＜20g/L(2.0g/dl)。第四十四頁，共73頁。診斷③溶骨性病變。④正常免疫球蛋白降低，如IgM＜500mg/L(50mg/dl)，IgA＜1g/L(100mg/dl)，IgG＜6g/L(600mg/dl)。

(3)對一個有癥狀的患者，凡符合下列條件之一者可以主要診斷標準①或②＋次要標準①、②或③；主要診斷標準③；次要診斷標準①＋②＋③或①＋②＋④。

2.多發(fā)性骨髓瘤的臨床分期目前仍以Durie(1982)分期為標準：

(1)Ⅰ期：須符合下列條件：骨髓瘤細胞數(shù)量＜0.6×1012/m2，血紅蛋白＞100g/L，血清鈣≤3mmol/L，骨骼X線正常(0級)或僅孤立性溶骨病變，M蛋白成分IgG＜50g,/L、IgA＜30g/L；尿輕鏈蛋白＜4g/24h。第四十五頁，共73頁。診斷

(2)Ⅱ期：骨髓瘤細胞數(shù)量在～1.2)×1012/m2之間，其他指標介于Ⅰ期與Ⅲ期之間。

(3)Ⅲ期：須符合下列一項或多項：①骨髓瘤細胞數(shù)量＞1.2×1012/m2。②血紅蛋白＜。③血清鈣＞3mmol/L。④X線見到明顯多發(fā)性溶骨性損害。⑤M成分生產(chǎn)率高，IgG＞70g/L，IgA＞50g/L，尿輕鏈蛋白＞12g/24h。按腎功能正常與否可將本病分為A、B兩組：

A組：腎功能相對正常，BUN≤10.71mmol/L(30mg/dl)，血清Cr≤176.8mol/L(2mg/dl)。第四十六頁，共73頁。診斷B.腎功能異常，BUN＞10.71mmol/L(30mg/dl)，血清Cr＞μmol/L(2mg/dl)。按以上標準，簡寫為ⅠA、ⅠB、ⅡA、ⅡB、ⅢA及ⅢB。在MM的診斷過程中，值得注意的是，MM特征性癥狀包括骨痛、虛弱和乏力。病人確診時，98%病例血清或尿液中可檢出M蛋白，近80%存在骨骼X線異常，1/4病例存在腎功能不全(血清μmol/L)，其腎衰的主要原因是“骨髓瘤腎”和高鈣血癥。MM診斷的主要依據(jù)骨髓涂片漿細胞數(shù)超過10%，并見到原、幼漿細胞或漿細胞數(shù)超過30%；或者依據(jù)有漿細胞瘤及血清(尿液)中有M蛋白或X線上有明顯溶骨性病變。第四十七頁，共73頁。診斷出現(xiàn)腎病綜合征、腎功能不全、充血性心力衰竭、直立性低血壓、感覺運動性周圍神經(jīng)病變和血清或尿液中出現(xiàn)M蛋白，提示原發(fā)性淀粉樣變性可能，確診依賴于存在淀粉樣變組織的活檢。第四十八頁，共73頁。鑒別診斷診斷MM時，應(yīng)特別注意與意義未明的單克隆球蛋白病、隱匿性多發(fā)性骨髓瘤、漿細胞性白血性白血病、骨硬化性骨髓瘤、漿細胞瘤和重鏈病相鑒別。

1.反應(yīng)性漿細胞增增多增多癥骨髓瘤中中漿細胞增多有限，均為正常成熟漿細胞。免疫球蛋白呈正常多克隆性，水平升高有限(如IgG＜30g/L)。臨床表現(xiàn)取決于原發(fā)病，無MM相關(guān)臨床表現(xiàn)。

2.意義未明單克隆免疫球蛋白血癥(MGUS)。

3.腎病遇到老年患者有腎臟損害的同時還有骨骼疼痛或與腎功能不全并不平行的貧血(腎性貧血與腎功能不全程度平行)時,進行有關(guān)MM檢查。第四十九頁，共73頁。鑒別診斷

4.原發(fā)性巨球蛋白血癥(1)骨髓中是淋巴細胞樣漿細胞增生。

(2)一般無溶骨性病變。

(3)高鈣血癥、腎功能不全少見。

5.原發(fā)性系統(tǒng)性淀粉樣變性臨床表現(xiàn)是由于淀粉樣物(即免疫球蛋白的輕鏈)沉淀于組織器官中而引起。實驗室檢查可能(但并不一定)發(fā)現(xiàn)血清和(或)尿中有單克隆免疫球蛋白輕鏈,尿本-周蛋白陽性,低白蛋白血癥,腎功能不全(血尿素氮、肌酐升高)。骨髓中無骨髓瘤細胞浸潤,骨骼無溶骨性病變,無高鈣血癥、高黏滯綜合征。第五十頁，共73頁。鑒別診斷

6.重鏈病其特征是病變克隆漿細胞合成和分泌不完整單克隆免疫球蛋白,即僅有重鏈而輕鏈缺如。和MM的鑒別主要依賴免疫電泳發(fā)現(xiàn)血中僅有單克隆免疫球蛋白重鏈存在,而無單克隆免疫球蛋白輕鏈存在。血和尿中免疫球蛋白輕鏈定量測定可幫助鑒別重鏈病和MM,前者血和尿中無而后者血和尿中有單克隆免疫球蛋白輕鏈存在。

7.伴發(fā)于非漿細胞病的單克隆免疫球蛋白增高單克隆免疫球蛋白增多也可見于下列非漿細胞疾病偶可伴發(fā)單克隆免疫球蛋白增多：

第五十一頁，共73頁。鑒別診斷慢性感染、自身免疫性疾病、惡性血液病、非惡性血液病、非血液系統(tǒng)惡性腫瘤、神經(jīng)系統(tǒng)疾病、皮膚病、器官移植等。鑒別要點如下：

(1)單克隆免疫球蛋白增高水平有限,通常IgG＜35g/L、IgA＞20g/L、IgM＜10g/L。

(2)本身不引起任何臨床癥狀,其臨床表現(xiàn)完全取決于原發(fā)病。

(3)骨髓穿刺無骨髓瘤細胞,X線檢查無溶骨性病變。

8.腰痛性疾病當(dāng)老年患者以腰痛為主訴就診時,尤其腰痛呈持續(xù)性和活動后加重,,局部有壓痛,伴有貧血或血沉顯著增快時,盡管X線檢查未見溶骨性病變或壓縮性骨折,也應(yīng)進行有關(guān)檢查(骨髓穿刺、蛋白電泳、免疫電泳等),排除或肯定多發(fā)性骨髓瘤的診斷。第五十二頁，共73頁。鑒別診斷

9.骨轉(zhuǎn)移癌(1)一般血中無M成分，偶伴單克隆免疫球蛋白增多其水平也有限。

(2)骨髓穿刺或活檢可見成堆轉(zhuǎn)移癌細胞,該細胞形態(tài)及分布與骨髓瘤細胞顯著不同。

(3)免疫表型為AE1/AE3陽性。

(4)其原發(fā)腫瘤的臨床表現(xiàn)。

10.其他侵犯骨骼而需與MM鑒別的疾病甲狀旁腺功能亢進：骨質(zhì)改變特點是廣泛脫鈣、纖維囊性骨炎和骨囊腫形成；血和尿中無單克隆免疫球蛋白或其輕鏈,骨髓中無骨髓瘤細胞。淋巴瘤可侵犯骨骼形成骨骼腫物：

第五十三頁，共73頁。鑒別診斷骨髓中無骨髓瘤細胞；無廣泛骨質(zhì)疏松和多發(fā)性溶骨病變。其他腫瘤侵犯骨骼，形成骨骼腫瘤：纖維肉瘤、尤因肉瘤、神經(jīng)外胚葉瘤、血管肉瘤等。第五十四頁，共73頁。治療MM并發(fā)腎損害的治療可分為兩個方面，一是減少骨髓瘤細胞數(shù)量及其M蛋白的產(chǎn)量，可通過全身化療、放射治療、骨髓移植、血液凈化等方法；二是全身支持療法及其誘發(fā)因素的防治。

1.化學(xué)療法常用的化療藥物有美法倫（苯丙氨酸氮氮氮芥）(M)、環(huán)磷酰胺(C)、卡莫司汀(卡氮芥)、洛莫司汀(氯乙環(huán)己亞硝脲)、長春新堿(V)、多柔比星(阿霉素)及潑尼松(P)等。目前公認聯(lián)合用藥較單用一種藥物的療效好。聯(lián)合用藥的方案很多，MP方案是治療MM的最早有效方案，現(xiàn)仍作為療效對照標準。第五十五頁，共73頁。治療多種藥物聯(lián)合使用是否優(yōu)于MP方案，在國際上仍有爭議。緩解后全身瘤細胞總量仍在1010/m2以上，是否需用維持治療也有爭議。Alexanian指出，緩解期予維持療法，除增加細菌和病毒感染的可能性之外，并不影響總的緩解時間，而且長期化療50個月約有19.6%轉(zhuǎn)變?yōu)榧毙园籽　?/p>

(1)療效判斷標準：目前普遍使用的療效標準有三：①美國國立衛(wèi)生研究院(NIH)腫瘤研究所的標準：以血清M蛋白或24h尿輕鏈蛋白量減少50%以上作為療效。第五十六頁，共73頁。治療②美國西南腫瘤研究組標準：以血清M蛋白減少75%(降至25g/L以下)和尿輕鏈蛋白量減少90%以上(降至以下)作為有效。③北京市腫瘤防治研究所的療效標準：顯效：

M蛋白降低75%以上或完全恢復(fù)正常，血清Ig正常者尿蛋白消失，溶骨損害無進展，無高血鈣。有效：符合上述標準，但M蛋白降低50%以上或尿蛋白量減少50%以上。進步：符合下列1項或以上指標，如血紅蛋白上升20g/L以上，骨髓漿細胞總數(shù)下降20%以上，血清鈣恢復(fù)正常，腎功能恢復(fù)正常。第五十七頁，共73頁。治療無效：未達進步標準。

(2)治療方案：常用的藥物聯(lián)合方案如下：①MP：氧芬芬胂(馬法蘭)8mg/(m2·d)，潑尼松2mg/(kg·d)，口服4天，每3～4周重復(fù)1次。②BCP：卡莫司汀(卡氮芥)75mg/m2、環(huán)磷酰胺，兩者在第1天靜注，潑尼松0.6mg/(kg·d)，口服7天，每4周重復(fù)給藥。③M2：卡莫司汀(卡氮芥)20mg/m2、環(huán)磷酰胺～，兩者在第一天靜注；氧芬芬胂(馬法蘭)8mg/(m2·d)服4天；潑尼松40mg/d，口服7天；長春新堿2mg，第21天靜注；間隔2周重復(fù)給藥。第五十八頁，共73頁。治療④VMCP：長春新堿1mg，第1天靜注。氧芬芬胂(馬法蘭)5mg/(m2·d)，環(huán)磷酰胺0.1g/(m2·d)，潑尼松60mg/d，均口服4天，每3周一療程。⑤VACP：在VMCP中以多柔比星(阿霉素)25mg/m2第2天靜注代替氧芬芬胂(馬法蘭)。Durie及Dalton等研究認為維拉帕米(異搏定)能促使V和A進入瘤細胞，可提高療效。⑥其他：如BCNU和多柔比星(阿霉素)各30mg/m2，每3周1次。

Costanzi等用重組干擾素α(23～100)×106U/(m2·d)靜脈注射或皮下注射，每周3次，共2～3周。第五十九頁，共73頁。治療Belch等用噴司他丁5mg/m2靜注，每2周1次?？勺鳛榛煹妮o助治療。近年來有人用阿地白介素(IL-2)、IL-6單克隆抗體、IgG或環(huán)孢素等治療，似能提高緩解率。對局限性腫瘤可采用放射治療。上述治療方案可按病情輕重及腎功能情況選用，有效率可達50%～80%。中效生存期達40個月。

2.放射治療適用于局限性骨髓瘤及有骨髓壓迫癥而發(fā)生偏癱者。局部骨痛或有病理性骨折者，局部照射可減輕癥狀，但對病程經(jīng)過幫助不大。第六十頁，共73頁。治療一般照射量可達12～15Gy(1200～1500Rad)即可控制，有時量達2～3Gy時，骨骼疼痛已有減輕。

3.骨髓移植治療(1)異基因骨髓移植：已有少數(shù)報道在大劑量環(huán)磷酰胺及TBI后異基因骨髓移植可使瘤細胞大量減少，約半數(shù)患者獲完全緩解。但本病患者多數(shù)年齡較大，不適宜作異基因骨髓移植。

(2)自體骨髓移植和外周血干細胞移植：化學(xué)治療不能改善和延長患者的生存期，而異基因骨髓移植對老年患者不適宜，故應(yīng)積極提倡自體骨髓移植和外周血干細胞移植治療。第六十一頁，共73頁。治療

4.腎損害的防治本病常見和致死的并發(fā)癥是感染和腎功能衰竭。因此，除腫瘤本身的化療之外，應(yīng)以防治感染和針對腎損害有關(guān)因素進行合理治療。

(1)充分飲水，保持足夠尿量：本病常存在輕鏈蛋白尿、高黏滯血癥、高鈣血癥及高尿酸血癥。這些都是造成腎損害的主要因素。大量飲水，保持充分的尿量，有利于輕鏈蛋白、尿酸和鈣鹽的排泄，以防腎小管及集合管內(nèi)管型形成。如遇輕度脫水時更應(yīng)多飲水，必要時需靜脈補液。第六十二頁，共73頁。治療在化療或放療期及期后應(yīng)更多的補充水量。

(2)防治尿酸腎?。涸诟吣蛩嵫Y時服用別嘌醇～，3次/d，尤其在化療開始數(shù)月內(nèi)應(yīng)用，更有價值。堿化尿液可減少尿酸及輕鏈蛋白在腎內(nèi)沉積和管型形成。

(3)防治高鈣血癥：高鈣血癥本身可引起腎損害，與輕鏈蛋白同時存在時腎毒性增強。血鈣急性增高超過3.2mmol/L(13mg/dl)時就有可能發(fā)生高鈣血癥危象的危險，病人突發(fā)極度乏力、腹絞痛、嗜睡、抽搐及昏迷，甚至心搏驟停。第六十三頁，共73頁。治療因此，及時糾正血鈣濃度是十分重要的。充分補充生理鹽水可達到擴張血容量和促進排鈣。靜脈快速輸入等滲鹽水(5～10L/d)，同時注入呋塞米(速尿)100～200mg，每小時1次，能有效地降低血清鈣。值得注意的是此時鉀和鎂從尿中排出亦大大增加，易發(fā)生低血鉀和低血鎂，應(yīng)及時補充，通常在等滲鹽水中加鉀20～40mmol/L及鎂～?？诜娔崴?0～100mg/d，能降低腸道鈣的吸收，增加尿鈣排泄，數(shù)天后可使血清鈣明顯降低。第六十四頁，共73頁。治療磷酸氫鹽對各種原因的高鈣血癥都有效，常用磷酸氫鹽混合液(含磷酸氫二鈉和磷酸二氫鈉)500ml靜脈滴注。