骨髓增生異常綜合征

（myelodysplasticsyndrome)中南大學湘雅醫(yī)院血液科徐雅靖概述MDS是一組克隆性造血干細胞疾病，以髓系中一系或多系血細胞減少或發(fā)育異常、無效造血以及急性髓系白血病發(fā)病風險增高為特征。克隆性病變指一個干細胞或祖細胞發(fā)生突變,并增生,此突變細胞比正常細胞有生長的優(yōu)勢,逐漸形成一組均一的異常細胞,有時代替了正常細胞.發(fā)病機制起源是各種致病因素導致的造血干細胞克隆性轉化，可能起源于CD34+CD38-髓系干細胞；單克隆造血的基因不穩(wěn)定；細胞周期的網(wǎng)絡調控系統(tǒng)異常；細胞凋亡；免疫學缺陷。臨床表現(xiàn)(一)多見于老年人，中位年齡70歲，男性多于女性。不明原因的難治性慢性進行性血細胞（可一系、二系或三系）減少，伴骨髓增生及病態(tài)造血，除貧血外，病程中常易發(fā)生致死性感染和出血。不同亞型表現(xiàn)不一，有些可伴脾大。臨床表現(xiàn)(二)部分患者病情穩(wěn)定，表現(xiàn)為長期“良性病程”。1/3以上的病人在數(shù)月至數(shù)年，或更長時間發(fā)展為急性髓細胞性白血病，故稱白血病前期等。有的雖未發(fā)展為白血病，但可因感染、出血而死亡。預后好(低危險組)：細胞遺傳學正常，孤立的del(5q)、孤立的del(20q)及-Y；差(高危組)：復雜的細胞遺傳學異常，即>3個重現(xiàn)性異常，或7號染色體異常；中(中危組)：其他細胞遺傳學異常。MDS分型（FAB）難治性貧血（RA）；環(huán)形鐵粒幼細胞難治性貧血（RAS）；原始細胞過多難治性貧血（RAEB）；轉化中的原始細胞過多難治性貧血（RAEB-T）；慢性粒-單核細胞白血病（CMML）。實質是白血病前的不同階段，由此轉化的AML療效差。MDS的診斷及分型標準（FAB）亞型原始粒細胞(%)骨髓外周血骨髓中環(huán)形鐵粒幼細胞（%*）外周血M（×109/L）Auer#RARASRAEBRAEB-TCMML<5﹤1﹤1<55~20﹤521~29≥55~20﹤5﹤15﹥15±±±不定不定﹤1﹤1﹥1﹣---±*占紅系細胞的%，#見到Auer，即使其他條件不符合，亦診斷為RAEBTWHO(2001)修訂內容1.強調RA或RAS只要有紅系一系血細胞發(fā)育異常表現(xiàn)即可診斷；2.將RAEB分為兩型，RAEB-I和RAEB-II；3.將診斷AML與MDS的骨髓原始細胞%分界值下降為20%，取消原有的RAEB-T亞型；WHO(2001)修訂內容4.將CMML歸入MDS/MPD大類，不再作為MDS的一個亞型；5.新增5q-綜合征和難治性血細胞減少伴有多系發(fā)育異常（RCMD）兩個亞型；6.骨髓中原始細胞雖小于20%，但有t(8;21)、t(15;17)、inv(16)或t(16;16)細胞遺傳學異常者，不診斷為MDS，而診斷為相應亞型的AML。WHO(2008)修訂內容1.提出無顯著形態(tài)學病態(tài)造血的難治性血細胞減少癥者，伴有MDS特異相關細胞遺傳學異常時，擬診為MDS。2.提出了單系病態(tài)造血的難治性血細胞減少癥（RCUD），包括難治性貧血（RA）、難治性中性粒細胞減少(RN)、難治性血小板減少（RT），原始細胞PB<1%，BM<5%。WHO(2008)修訂內容3.PB中原始細胞亦存在一定預后作用，在BM原始細胞<5%，而PB中原始細胞達2%-4%，仍可分型為RAEB-1.4.兒童患者存在2系或2系以上病態(tài)造血，原始細胞PB<2%和BM<5%，診斷為RCC。原始細胞PB2%-19%和/或BM5%-19%的兒童MDS患者分型同成人標準。MDS的診斷及分型標準（WHO2008）病種血象骨髓象RCUD(RA、RN、RT)RARSRCMD單一系細胞減少或兩系減少(偶見)，無或偶見原始細胞貧血無原始細胞

血細胞減少(2系或3系細胞減少)無或偶見原始細胞無Auer小體單核細胞<1*109/L環(huán)形鐵粒幼細胞≥15%僅紅系發(fā)育異常原始細胞<5%單系發(fā)育異常≥10%原始細胞<5%環(huán)形鐵粒幼細胞<15%2系或3系發(fā)育異常細胞≥10%原始細胞<5%無Auer小體環(huán)形鐵粒幼細胞<15%血細胞減少(2系或3系減少)無或偶見原始細胞無Auer小體單核細胞<1*109/L2系或3系發(fā)育異常細胞≥10%原始細胞<5%無Auer小體環(huán)形鐵粒幼細胞≥

15%RCMD-RSMDS的診斷及分型標準（WHO2008）病種血象骨髓象RAEB-1RAEB-2MDS-U血細胞減少原始細胞<5%無Auer小體單核細胞<1*109/L血細胞減少原始細胞5%~19%Auer小體±單核細胞<1*109/L

血細胞減少無或偶見原始細胞無Auer小體

單系或多系發(fā)育異常原始細胞10%~19%Auer小體±單系或多系發(fā)育異常原始細胞5%~9%無Auer小體

單系或多系發(fā)育異常原始細胞<5%無Auer小體

貧血血小板通常正?；蛟龆嘣技毎?lt;5%巨核細胞計數(shù)正常至增多伴核分葉過少原始細胞<5%孤立性5q-細胞遺傳學異常無Auer小體

MDS5q-難治性血細胞減少伴單一型發(fā)育異常(RCUD)

概述RCUD是指單一系列細胞發(fā)育異常的難治性血細胞減少的MDS。包括RA、RN和RT。

RCUD還包括伴有單系病態(tài)造血的難治性兩系細胞減少（偶見）。RCUD病態(tài)造血的定義為某細胞系異常細胞≥10%；細胞減少的定義為Hb<10g/dL，中性粒細胞絕對值<1.8*109/L,血小板計數(shù)<100*109/L。RA血象：RBC通常正細胞正色素或大細胞正色素，RBC大小不均和數(shù)量不等的異形RBC。原始細胞少見(<1%)。N、PLT形態(tài)數(shù)量正常。RA骨髓：紅系異常造血≥10%，幼紅細胞減少或顯著增多，有明顯發(fā)育異常：①核異常：核出芽、核間橋聯(lián)、核碎裂、多核及類巨幼樣變；②胞質異常，可見空泡形成；③環(huán)形鐵粒幼細胞<15%。有核細胞中原始細胞<5%,中性粒細胞、巨核細胞正常或輕度異常，異常細胞<10%。多核晚幼紅細胞畸形核晚幼紅細胞碎裂核并巨幼樣變晚幼紅細胞三核早幼紅細胞RN外周血或骨髓中發(fā)育異常的N≥10%

。發(fā)育異常：核分葉過少、胞質顆粒過少須排除藥物、毒物、感染、免疫等所致繼發(fā)性N減少。其他髓系異常細胞<10%。分葉困難的中性分葉核粒細胞RT評估≥30個巨核細胞，發(fā)育異常細胞≥10%

。發(fā)育異常：低分葉、雙核或多核巨核細胞及小巨核細胞。巨核細胞數(shù)量可增多或減少。其他髓系異常細胞<10%。RT小巨核細胞：體積近似或小于早幼粒細胞，不分葉或兩分葉核的巨核細胞,是巨核系病態(tài)造血最可靠、最常見的特征。淋巴樣小巨核細胞單圓核小巨核細胞小圓形核巨核細胞單核、雙核或多核巨核細胞RCUD細胞化學染色：無特異。免疫表型：與診斷無關。遺傳學：50%RA有細胞遺傳學異常，del(20q)、+8及5號和(或)7號染色體異常.RN、RT少有遺傳學改變，個別RT有del(20q)。難治性貧血伴環(huán)形鐵粒幼細胞（RARS）概述典型特征：貧血、紅系細胞形態(tài)發(fā)育異常，骨髓中環(huán)形鐵粒幼細胞占幼紅細胞≥15%。非紅系無明顯異常。骨髓原始粒細胞<5%,外周血無原始粒細胞。須排除酒精、毒物(鉛、苯)、藥物(異煙肼)、鋅、銅缺乏等引起的繼發(fā)性環(huán)形鐵粒幼細胞增多。檢驗血象：正色素大細胞或正色素正細胞性貧血。RBC雙形性，多為正色素，少數(shù)低色素，無原始細胞。檢驗骨髓：僅紅系發(fā)育異常，原始細胞<5%，環(huán)形鐵粒幼細胞≥15%。環(huán)形鐵粒幼細胞：指幼紅細胞胞質中有≥5個鐵顆粒，環(huán)繞胞核≥1/3。其他類型的MDS也常見環(huán)形鐵粒幼細胞，如RAEB、RCMD。檢驗細胞化學染色：無特異。免疫表型：無特異。遺傳學：5%~20%可見克隆性染色體異常,常僅涉及一條染色體。難治性血細胞減少伴多系發(fā)育異常（RCMD）概述通常伴一系或多系血細胞減少和兩系或多系髓系細胞發(fā)育異常（紅系、粒系、巨核系），發(fā)育異常細胞≥10%。外周血原始細胞﹤1%，骨髓原始細胞<5%，無Auer小體，外周血單核細胞<1×109/L.檢驗血象：血細胞減少（2系或3系）；無或偶見原始細胞；無Auer小體；單核細胞<1×109/L。檢驗骨髓象：骨髓增生通常明顯活躍，

2系或3系發(fā)育異常細胞≥10%原始細胞<5%

無Auer小體環(huán)形鐵粒幼細胞<15%檢驗骨髓象：病態(tài)造血中性粒細胞胞質顆粒稀少，核分葉過少伴核染色質明顯聚集(假Pelger-Huet核)；幼紅細胞胞質有空泡，胞核不規(guī)則，核間橋聯(lián)、多葉核、多核、核出芽、巨幼樣變；不分葉核、核分葉少、雙核或多核及小巨核細胞。

檢驗免疫學：無特異。遺傳學：50%的RCMD和RCMD-RS可見染色體異常，包括8號染色體三體、7號染色體單體、del(7q)、5號染色體單體、del(5q)、del(20q)等。難治性貧血伴原始細胞增多

（RAEB）概述RAEB-1型：外周血原始細胞2%~4%,骨髓原始細胞5%~9%；RAEB-2型：外周血原始細胞5%~19%,骨髓原始細胞10%~19%，Auer小體±。約占所有MDS的40%以上。檢驗血象：常有三系細胞異常，異形紅細胞、巨大或顆粒減少的血小板、中性粒細胞顆粒過少、核分葉過少。血片中常見原始細胞。檢驗骨髓象：增生明顯活躍，病態(tài)造血。紅系造血旺盛，大紅細胞或巨幼樣變，幼紅細胞核分葉異常、多核、核間橋聯(lián).粒系：假Pelger-Huet核、核分葉過多、胞質顆粒過少、假Cheiak-Higashi顆粒。巨核：分葉少的小巨核細胞、不分葉及多個分開的核。中性粒細胞分葉過多檢驗骨髓活檢：多增生極度活躍，主要為不成熟粒細胞增多，并有未成熟前體細胞異常定位(ALIP)。正常情況下，原始粒細胞、早幼粒細胞位于骨內膜表面，MDS-RAEB時可見遠離骨小梁及血管的幼稚粒細胞和原始細胞灶性分布，即ALIP。每張骨髓切片上有≥3處者稱ALIP陽性，多見于RAEB。檢驗免疫表型：CD38、HLA-DR、CD13、CD33、CD34、CD117陽性。部分表達CD15、CD11b、CD65、CD7、CD56。遺傳學：30%~50%患者有染色體異常，+8、-5、del(5q)、-7、del(7q)、del(20q)。骨髓增生異常綜合征伴孤立5q丟失（MDS5q-）概述貧血伴或不伴其他細胞減少和/或血小板增多，伴孤立性del(5q)細胞遺傳學異常.骨髓中原始粒細胞<5%，外周血<1%,無Auer小體。檢驗血象：大細胞性貧血,WBC可輕度減少,PLT正常或增多。外周血原始細胞一般<1%。骨髓象：增生明顯活躍或正常，紅系常增生減低，巨核細胞計數(shù)正常至增多伴核分葉過少，原始細胞<5%，無Auer小體。檢驗細胞化學染色：無特異。免疫表型：無特異。遺傳學：孤立性5號染色體q31-q33間多條帶缺失。無效性紅細胞生成是由于在DNA合成期細胞組分減少,死亡細胞組分增加,而祖細胞和早期細胞的增生正常甚至增加,致使骨髓增生亢進,但不能積累相應數(shù)量的成熟細胞.病態(tài)造血的意義MDS的特征是病態(tài)造血,但病態(tài)造血絕不等于就是MDS,它可見于多種疾病,如ANLL,CML,MM,惡組等。病態(tài)造血代表了造血組織及其他組織的惡性增生,很少見于良性疾病。低增生性MDS骨髓增生減低型MDS約占MDS的10%~15%，常有全血細胞減少，骨髓增生低下（骨髓穿刺2個部位以上），原始細胞增多，伴/不伴病態(tài)造血，或原始細胞不增多伴顯著病態(tài)造血。常有7號染色體異常，轉白率與典型的MDS無差別，中位存活時間較典型MDS長。BM涂片細胞形態(tài)異常MDSCAA有無NAP低于正常增高有核紅PAS染色（+）（-）克隆性染色體核型異常可有無外周血小板形態(tài)異?？捎袩o骨髓組織學ALIP有無網(wǎng)絡纖維增多有無異常巨核細胞有，可成簇無骨髓低增生性MDS與C