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第頁(yè)人類染色體和染色體病mosaic嵌合體P59一個(gè)個(gè)體內(nèi)同時(shí)存在兩種或兩種以上的核型的細(xì)胞系,這種個(gè)體稱為嵌合體,如46,XX/47,XXY;45,X/46,XX等。嵌合體可以是數(shù)目異常之間、結(jié)構(gòu)異常之間以及數(shù)目和結(jié)構(gòu)異常之間的嵌合。translocation易位P63一條染色體上的斷片移接到另一條非同源染色體的臂上,這種結(jié)構(gòu)畸變成為異常。常見的易位方式有相互易位、羅伯遜易位和插入易位等。Robertsoniantranslocation羅伯遜易位P68又稱著絲粒融合(centricfusion),是發(fā)生于近端著絲粒染色體的一種易位形式。當(dāng)兩個(gè)近端著絲粒染色體在著絲粒部位或者是著絲粒附近部位發(fā)生斷裂后,二者的長(zhǎng)臂在著絲粒處接合在一起,形成一條衍生染色體。兩者的短臂則構(gòu)成一個(gè)小染色體(往往在第二次分裂時(shí)丟失,可能是由于缺乏著絲粒或者是由于其完全由異染色質(zhì)構(gòu)成所致)。(由于丟失的小染色體幾乎全是異染色質(zhì),而有兩條長(zhǎng)臂夠成的染色體上則幾乎包含了兩條染色體的全部基因)因此羅伯遜以為攜帶者雖然只有45條染色體,但表型一般正常,在形成配子的時(shí)候會(huì)出現(xiàn)異常,造成胚胎死亡而流產(chǎn)或生出先天畸形患兒。euploidaberration整倍體畸變P57如果染色體的數(shù)目變化是單倍體(n)的整數(shù)倍,即以n為基數(shù),整倍地增加或減少,則稱為整倍體。超過二倍體的整倍體被稱為多倍體。這種在胚胎發(fā)育過程中造成染色體數(shù)目畸變可嚴(yán)重干擾備胎的正常發(fā)育而導(dǎo)致流產(chǎn)。整倍體畸變的機(jī)制主要有:雙雌受精、雙雄受精、核內(nèi)復(fù)制和核內(nèi)有絲分裂。hyperdiploid超二倍體P58當(dāng)體細(xì)胞中染色體數(shù)目多了一條或數(shù)條時(shí),稱為超二倍體。在超二倍體的細(xì)胞中某一同源染色體的數(shù)目不是2條,而是3條、4條……?hypodiploid亞二倍體P58當(dāng)體細(xì)胞中染色體數(shù)目少了一條或數(shù)條時(shí),稱為亞二倍體。即在2n的基礎(chǔ)上,減少了一條或幾條染色體,可寫做2n-m(m<n)。?deletion缺失P61染色體片段的丟失,使位于這個(gè)片段的基因也隨之發(fā)生丟失。按染色體斷點(diǎn)的位置可分為末端缺失和中間缺失兩類。(①末端缺失(terminal~)是指染色體的臂發(fā)生斷裂后,未發(fā)生重接,無(wú)著絲粒的片段不能和紡錘絲相連而丟失;②中間缺失(interstitial~)指一條染色體的同一臂上發(fā)生了兩次斷裂,兩個(gè)斷點(diǎn)之間的片段丟失,其余的兩個(gè)片段重接。)inversion倒位P62是某一染色體發(fā)生兩次斷裂后,兩斷點(diǎn)之間的片段旋轉(zhuǎn)180°后重接,造成染色體上基因順序的重排。染色體的到位可以發(fā)生在同一臂(長(zhǎng)臂或短臂)內(nèi),稱為臂內(nèi)倒位(paracentric~);也可發(fā)生在兩臂(長(zhǎng)臂和短臂)之間,稱為臂間倒位(pericentirc~)。ringchromosome環(huán)形(狀)染色體P63一條染色體的長(zhǎng)、短臂同時(shí)發(fā)生了斷裂,含有著絲粒的變短兩端發(fā)生重接,即形成環(huán)狀染色體。isochromosome等臂染色體P64一條染色體的兩個(gè)臂在形態(tài)遺傳結(jié)構(gòu)上完全相同,稱為等臂染色體。等臂染色體一般是由于著絲粒分裂異常造成的。(在正常的細(xì)胞分裂中,著絲粒縱裂,姐妹染色單體分離,形成兩條具有長(zhǎng)、短臂的染色體。)如果著絲粒橫裂,長(zhǎng)臂、短臂各自形成一條染色體,即形成了一條具有兩個(gè)長(zhǎng)臂(46,X,i(Xq))和一條具有兩個(gè)短臂(46,X,i(Xp))的等臂染色體。LyonhypothesisLyon假說(shuō)P43要點(diǎn):1.X染色體失活發(fā)生在胚胎發(fā)育早期。2.X染色體的失活是隨機(jī)的。異固縮的X染色體可以來(lái)自父親或母親。3.失活是完全的。(雌性哺乳動(dòng)物體細(xì)胞內(nèi)僅有一條X染色體是有活性的,另一條在遺傳上是失活的,在間期細(xì)胞核中螺旋化而呈異固縮為X染色質(zhì)。)4.失活是永久和克隆式繁殖的。故失活是隨機(jī)的,又是恒定的。單基因遺傳病proband先證者P78先證者是某個(gè)家族中第一個(gè)被醫(yī)生或者遺傳研究者發(fā)現(xiàn)的罹患某種遺傳病的患者或具有某種性狀的成員。12.penetrance外顯率P90外顯率是某一顯性基因(在雜合狀態(tài)下)或純合隱性基因在一個(gè)群體中得以表現(xiàn)的百分比。外顯率等與100%時(shí)為完全外顯,否則則為不完全外顯(外顯不全)。某一基因的外顯率不是絕對(duì)不變的,相反,它隨著觀察者鎖定觀察標(biāo)準(zhǔn)的不同而變化。sex-limitedinheritance限性遺傳P92限性遺傳是常染色體上的基因,由于基因表達(dá)的性別限制,只在一種性別表現(xiàn),而在另一種性別則完全不能表現(xiàn)。這主要是由于解剖學(xué)結(jié)構(gòu)上的性別差異造成的,也可能受性激素分泌方面的差異限制。(如女性的子宮陰道積水癥,男性的前列腺癌等。)manifestingheterozygote顯示雜合子P93偶見X連鎖隱性遺傳的血友病或Duchenne肌營(yíng)養(yǎng)不良的男性患者的雜合子母親也可能受累,這種X連鎖隱性遺傳的女性雜合子表現(xiàn)出的臨床癥狀是顯示雜合子。女性X染色體有隨機(jī)失活現(xiàn)象,機(jī)遇使她大部分細(xì)胞中帶有正?;虻腦染色體失活,而帶有隱形致病基因的那條X染色體恰好有活性,從而表現(xiàn)出或輕或重的臨床癥狀。parental/genetic/genomicimprinting親代/遺傳/基因組印跡P92一個(gè)個(gè)體的同源染色體(或相應(yīng)的等位基因)因分別來(lái)自其父方或母方而表現(xiàn)出功能上的差異,因此當(dāng)它們其一發(fā)生改變時(shí),所形成的表型也有所不同,這種現(xiàn)象成為遺傳印記。該現(xiàn)象使一些單基因遺傳病的表現(xiàn)度和外顯率也受到突變基因親代來(lái)源的影響。16.geneticanticipation遺傳早現(xiàn)P91遺傳早現(xiàn)是指一些遺傳?。ㄍǔ轱@性遺傳?。┰谶B續(xù)幾代的遺傳中,發(fā)病年齡提前而且病情嚴(yán)重程度增加。17.coefficientofrelationship,coefficientofkinship親緣系數(shù)P96是指有共同祖先的兩個(gè)人,在某一位點(diǎn)上具有同一基因的概率。近親婚配可通過測(cè)定婚配雙方的親緣系數(shù),以估計(jì)他們遺傳基礎(chǔ)的相似程度。按雙等位基因分離規(guī)律,每傳一代得到其中一個(gè)等位基因的概率是1/2。如親子之間的親緣系數(shù)為1/2,同胞之間的親緣系數(shù)也是1/2,祖孫之間的親緣系數(shù)為1/22,既1/4。可推知姨表兄妹的親緣系數(shù)為1/8。18.geneticheterogeneity遺傳異質(zhì)性P91/P295講義有些臨床癥狀相似的疾病,可有不同的遺傳基礎(chǔ),稱之為遺傳異質(zhì)性。由于遺傳基礎(chǔ)的不同,它們的遺傳方式、發(fā)病年齡、病情進(jìn)展、嚴(yán)重程度、受損部位、預(yù)后以及復(fù)發(fā)率等等,都可能是不同的。遺傳異質(zhì)性可分為基因位點(diǎn)異質(zhì)性(locusheterogeneity)和等位基因異質(zhì)性(allelicheterogeneity),分別由不同基因位點(diǎn)上的突變和同一位點(diǎn)上的不同突變?cè)斐伞?9.ascertainment確認(rèn)與校正P294講義對(duì)遺傳病家系的取樣稱為確認(rèn)。基本類型有:完全確認(rèn)——所得數(shù)據(jù)完整、不完全確認(rèn)——全部是正常同胞的家庭被漏檢使遺傳比率偏移(截短確認(rèn)、單個(gè)確認(rèn)、多個(gè)確認(rèn))。只有完全確認(rèn)時(shí),同一婚配類型的同胞合并數(shù)據(jù)會(huì)直接符合遺傳比率,但實(shí)際上存在漏檢現(xiàn)象。由于隱形遺傳病的調(diào)查只能是不完全確認(rèn),實(shí)得的數(shù)據(jù)中患者偏多,比率偏離希望值,需要通過校正以確定某種遺傳病的遺傳比率。校正有各種方法,適用于不同的確認(rèn)。Weinberg先證者法可用于單個(gè)或多個(gè)確認(rèn),較為常用。20.pleiotropy基因多效性P90一對(duì)或一對(duì)突變基因產(chǎn)生的多種繼發(fā)效應(yīng),稱為基因多效性。其為基因產(chǎn)物在機(jī)體內(nèi)復(fù)雜代謝的結(jié)果:一是基因產(chǎn)物(蛋白質(zhì)或酶)直接或間接控制和影響了不同組織和器官的代謝和功能,即初級(jí)效應(yīng);二是在基因初級(jí)效應(yīng)的基礎(chǔ)上通過連鎖反應(yīng)引起的一系列次級(jí)效應(yīng),如鐮型紅細(xì)胞貧血癥(AR)等。21.phenocopy擬表型/表現(xiàn)型模擬P90擬表型指在個(gè)體發(fā)育過程中,環(huán)境因素的作用使個(gè)體產(chǎn)生一種癥狀與某一特定基因所產(chǎn)生的表現(xiàn)型十分相似,或者說(shuō)由環(huán)境因素引起的疾病模擬了由遺傳決定的表現(xiàn)型,又稱表現(xiàn)型模擬。由于并非生殖細(xì)胞中基因本身的改變所致,故不會(huì)遺傳給后代。22.expressivity表現(xiàn)度P90表現(xiàn)度是基因在個(gè)體中的表現(xiàn)程度,或者說(shuō)具有同一基因型的不同個(gè)體或同一個(gè)體的不同部位,由于各自遺傳背景的不同,所表現(xiàn)的程度可能有顯著的差異。當(dāng)一種畸形疾病或綜合癥的表現(xiàn)極為輕微而無(wú)臨床意義時(shí),稱為頓挫型。23.sex-influencedinheritance從性遺傳/P95:從性遺傳是位于常染色體上的基因,由于性別的差異而顯示出男女性分布比例上的差異或基因表達(dá)程度上的差異,例如早禿。多基因遺傳病24.liability易患性P99在多基因遺傳病發(fā)生中,遺傳因素和環(huán)境因素共同作用決定一個(gè)個(gè)體患某種遺傳病的可能性稱為易患性。一般群體中,易患性很高或很低的個(gè)體很少,大部分個(gè)體接近平均值,因此群體的易患性變異也呈正態(tài)分布。一個(gè)個(gè)體的易患性高低無(wú)法測(cè)量,但一個(gè)群體的易患性平均值可以從該群體的患病率作出估計(jì)。(可再表述群體易患性閾值發(fā)病率的關(guān)系)25.susceptibility易感性P99易感性特指由遺傳因素決定的患病風(fēng)險(xiǎn),僅代表個(gè)體所含有的遺傳因素;但在一定的環(huán)境條件下,易感性高低可以代表易患性高低。26.heritability遺傳度P103在多基因遺傳病中,遺傳度的含義是多基因累加效應(yīng)對(duì)疾病易患性變異的貢獻(xiàn)大小。~愈大,表明遺傳因素對(duì)病因的貢獻(xiàn)愈大。廣義遺傳度H或h2是指遺傳方差占表型方差的比值,它表示數(shù)量性狀從親代傳遞給子代的相對(duì)能力。其公式為h2=VG/Vp×100%。(Vp=VG+VE)27.thresholdofmultifactorialdisease多基因病閾值P99當(dāng)一個(gè)個(gè)體易患性高到一定限度就可能發(fā)病。這種由易患性所導(dǎo)致的多基因遺傳病發(fā)病最低限度成為發(fā)病閾值。其標(biāo)志著在一定的環(huán)境條件下,患者所必需的最低的致病基因數(shù)量,所以多基因遺傳性狀亦屬于閾值性狀。(可再表述群體易患性閾值發(fā)病率的關(guān)系)群體遺傳28.inbreedingcoefficient近婚系數(shù)P132指有親緣關(guān)系的配偶,從他們共同的祖先得到同一基因,又將這一基因傳遞給他們子女使之成為純合子的概率。近親婚配除了通過親緣系數(shù)來(lái)測(cè)判斷雙方的相似程度之外,還可以通過近婚系數(shù)來(lái)測(cè)定近親婚配子女的基因純和程度。一級(jí)親的近婚系數(shù)是1/4,叔侄女(舅甥女)為1/8,一級(jí)表親為1/16,二級(jí)表親為1/64。近婚可以提高多基因疾病的發(fā)病率,但不及單基因(AR)顯著。29.genefrequencies基因頻率基因頻率是指在一個(gè)所研究或調(diào)查的群體中,某一等位基因占該基因座上全部等位基因的比率,確切地說(shuō),基因頻率是指等位基因的頻率。。研究群體遺傳的變化,首先要分析基因頻率的變化。30.heterozygotefrequencies雜合子頻率雜合子頻率是指同一位點(diǎn)上帶有相對(duì)基因的個(gè)體在人群中出現(xiàn)的頻率,在計(jì)算隱性遺傳病雜合子個(gè)體在人群中的頻率具有重要意義。31.deleteriouseffect有害效應(yīng)P135近親婚配的危害主要表現(xiàn)在隱性遺傳病純合子患者的頻率增加,其導(dǎo)致隱性純合的概率與隨機(jī)婚配導(dǎo)致隱性純合的概率的相對(duì)比例增大。人類群體中因純合而有害的等位基因并不少見,這種由于基因純合導(dǎo)致群體適合度降低的現(xiàn)象稱為遺傳負(fù)荷(P136)。近親婚配導(dǎo)致隱形純和的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)總是大于或等于隨機(jī)婚配,近親婚配系數(shù)越大,群體中隱性致病基因頻率越低,則近親婚配導(dǎo)致隱形純和的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)越高。所以越是罕見的隱性遺傳病,病兒出自近親婚配的概率越大。32.heterozygoteadvantage雜合子優(yōu)勢(shì)在某些隱性遺傳病中,在特定的條件下雜合子可能比正常純合子個(gè)體更有利于生存而繁殖后代。33.Hardy-WeinbergequilibriumHardy-Weinberg平衡P116在一個(gè)隨機(jī)婚配的大群體中,如果沒有突變、遷移、自然選擇等影響,一個(gè)位點(diǎn)上各種基因型的相對(duì)比例,及其頻率將代代保持不變,處于遺傳平衡狀態(tài)。主要影響因素:基因突變、選擇、隨機(jī)遺傳漂變、遷移、遺傳異質(zhì)性。合適度:指在一定環(huán)境條件下,某基因型個(gè)體能夠生存并將基因傳給下一代的能力。遺傳漂變:小群體中,等位基因的頻率由于抽樣誤差引起的隨機(jī)變化。生化遺傳病34.frame-shiftmutation移碼突變P143/26若基因中堿基缺失或插入不是3個(gè)或3的倍數(shù)個(gè)堿基時(shí),這將導(dǎo)致突變部位以后的密碼子變化,重新組合三聯(lián)密碼子而導(dǎo)致移碼突變。35.fusiongene融合基因P143兩種非同源基因的部分片段拼接而成的基因,成為融合基因。此可能是在減數(shù)分裂時(shí)同源染色體之間錯(cuò)位配對(duì)引發(fā)不等交換的結(jié)果。36.compoundheterozygote復(fù)合雜合子線粒體基因病37.homoplasmy純質(zhì)P172純質(zhì)用來(lái)描述一個(gè)細(xì)胞或組織中所有的線粒體具有相同的基因組,或者都是野生型序列,或者都是攜帶一個(gè)基因突變的序列。即在某一特定位點(diǎn)上,所有的mtDNA都為同一基因。(如果一種線粒體基因突變會(huì)降低ATP的產(chǎn)生,那么那些高需能有含有同質(zhì)性突變線粒體KNA的細(xì)胞就會(huì)遭受更為嚴(yán)重的損害;相反,有同質(zhì)性突變線粒體DNA的低需能細(xì)胞所受影響較小。)38.geneticbottleneck遺傳瓶頸P172隨卵母細(xì)胞成熟,線粒體數(shù)急劇下降(10萬(wàn)銳減到100個(gè))的現(xiàn)象,其生理學(xué)意義可能在于最大限度的降低含有突變基因的線粒體傳給子代。39.heteroplasmy雜質(zhì)(異質(zhì))P172雜質(zhì)表示一個(gè)細(xì)胞或組織及含有突變型,又含有野生型線粒體基因組。即一個(gè)細(xì)胞數(shù)千個(gè)mtRNA在這個(gè)位點(diǎn)上存在正常和突變基因。40.maternalinheritance母系遺傳P171卵子和精子細(xì)胞核的結(jié)合是對(duì)等的,單細(xì)胞質(zhì)的結(jié)合是遠(yuǎn)遠(yuǎn)不對(duì)等的,多數(shù)情況mtDNA通過卵子傳給子代,通過父親傳遞極為罕見,這種遺傳方式稱為母系遺傳。腫瘤遺傳40.cancerfamily癌家族一個(gè)家族惡性腫瘤發(fā)病率極高,且發(fā)病年齡都較早,腫瘤發(fā)生部位并不局限于同一種組織或器官,在家族中成AD遺傳,這樣的家族成為癌家族。41.markerchromosome標(biāo)記染色體P227在腫瘤的發(fā)生發(fā)展過程中,由于腫瘤細(xì)胞的增殖失控等原因,導(dǎo)致細(xì)胞有絲分裂異常并產(chǎn)生部分染色體斷裂與重接,形成了一些結(jié)構(gòu)特殊的染色體,稱為標(biāo)志性染色體(形成是隨機(jī)的)。一小部分能夠在腫瘤細(xì)胞中穩(wěn)定遺傳,稱為特異性標(biāo)記染色體(非隨機(jī)事件),與腫瘤的惡性程度及轉(zhuǎn)移能力密切相關(guān)。42.oncogen癌基因P195是指一段能引起細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化的核苷酸序列,有v-onc(病毒癌基因)和c-onc(細(xì)胞癌基因)。比較不同:前者無(wú)內(nèi)含子,是病毒生長(zhǎng)繁殖所必須,有急性致癌作用;后者有內(nèi)含子,是正常生長(zhǎng)分化所必須,無(wú)致癌作用。v-onc來(lái)自于c-onc。分為src/ras/myc/sis等族。43.tumorsuppressorgene抑癌基因P201正常細(xì)胞基因組內(nèi)有抑制腫瘤形成的基因,成抗癌基因、抑癌基因。致?。寒?dāng)發(fā)生點(diǎn)突變、缺失、雜合性缺失時(shí),引起Rb基因的丟失,引發(fā)癌癥。?臨床遺傳學(xué)44.genetherapy基因治療P223是指應(yīng)用重組DNA技術(shù),更換、修正有缺陷的致病基因或?qū)⒄;蛑踩氚屑?xì)胞代替遺傳缺陷的基因,恢復(fù)這些基因的正常功能,或關(guān)閉、抑制異常表達(dá)的基因,達(dá)到治療目的。步驟:目的基因的克?。灸康幕虻霓D(zhuǎn)移>目的基因的表達(dá)>靶細(xì)胞的選擇>安全性問題(保證轉(zhuǎn)移表達(dá)系統(tǒng)的絕對(duì)安全)。45.geneticcarrier遺傳攜帶者P227遺傳攜帶者指表型正常,但帶有致病遺傳物質(zhì)(致病基因或染色體畸變),能傳遞給后代使之患病的個(gè)體。一般包括:帶有隱性致病基因的個(gè)體(雜合子);帶有平衡易位染色體的個(gè)體;帶有顯性致病基因而暫時(shí)表達(dá)正常的頓挫型或遲發(fā)外顯者。DNA的復(fù)制與修復(fù)1.前導(dǎo)鏈(leadingstrand):DNA復(fù)制時(shí),一股以3’→5’方向的母鏈作為模板,指導(dǎo)新合成的鏈以5’→3’方向連續(xù)合成的鏈稱為前導(dǎo)鏈。(復(fù)制方向與解鏈方向一致)2.隨從鏈(laggingstrand):DNA復(fù)制時(shí),一股以5’→3’方向的母鏈作為模板,指導(dǎo)新合成的鏈沿5’→3’合成1000—2000個(gè)核苷酸不連續(xù)的小片段的鏈稱為隨從鏈。(復(fù)制方向與解鏈方向相反)3.崗崎片段(Okazaki):DNA復(fù)制時(shí),一股以5’3’方向的母鏈作為模板,指導(dǎo)新合成的鏈沿5’3’合成1000—2000個(gè)核苷酸不連續(xù)的小片段稱之為崗崎片段。崗崎片段由DNA連接酶連成一條完整的新鏈。4.半不連續(xù)復(fù)制:在DNA復(fù)制過程中,親代DNA分子中以3’→5’方向的母鏈作為模板指導(dǎo)新的鏈以5’→3’方向連續(xù)合成,另一股以5’3’為方向的母鏈則指導(dǎo)新合成的鏈以5’3’方向合成1000—2000個(gè)核苷酸長(zhǎng)度的許多不連續(xù)的片段(崗崎片段),這種復(fù)制方式稱之為半不連續(xù)復(fù)制。基因的轉(zhuǎn)錄、轉(zhuǎn)錄后加工及逆轉(zhuǎn)錄1.轉(zhuǎn)錄(transcription):以DNA單鏈為模板,NTP為原料,在DNA依賴的RNA聚合酶催化下合成RNA鏈的過程。2.結(jié)構(gòu)基因(structuregene):DNA分子中能轉(zhuǎn)錄出RNA的區(qū)段。模板鏈:
反意義鏈(antisense,(-)鏈)
——以該鏈中的DNA堿基順序指導(dǎo)RNA的合成即被轉(zhuǎn)錄的那條DNA鏈。密碼鏈:有意義鏈(sense,(+)鏈)
——不被轉(zhuǎn)錄的那條DNA鏈,但其堿基順序除T代替U外,其余與mRNA相同。3.不對(duì)稱轉(zhuǎn)錄
1.DNA雙鏈上,一股鏈可轉(zhuǎn)錄,另一股不轉(zhuǎn)錄。
2.有意義鏈與反意義鏈并非固定不變。
3.轉(zhuǎn)錄方向都是5’→3’4、RNA編輯(RNAediting)(1)一種與RNA加帽、加尾、剪接不同的RNA加工形式。(2)轉(zhuǎn)錄后改變RNA的序列,使熟RNA的序列與基因組DNA序列不同。(3)生物學(xué)中心法則的補(bǔ)充,擴(kuò)大了mRNA遺傳信息容量。5.逆轉(zhuǎn)錄以RNA為模板,有逆轉(zhuǎn)錄酶的參與,在4種dNTP存在及適合的條件下,按堿基配對(duì)的原則,合成互補(bǔ)DNA即cDNA(complementaryDNA,cDNA)的過程。6.逆轉(zhuǎn)錄酶(reversetranscriptase)RNA依賴的DNA聚合酶(RDDP)。這種酶以RNA為模板,在4種dNTP存在及適合的條件下,按堿基配對(duì)的原則,合成cDNA(cDNA中無(wú)內(nèi)含子)。催化三種反應(yīng):RNA指導(dǎo)的DNA
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