理想的鎮(zhèn)靜藥無呼吸抑制具有鎮(zhèn)痛作用

鎮(zhèn)靜的同時保持定向力和可喚醒抗焦慮血液動力學(xué)平穩(wěn)起效快，可滴定，清除半衰期短無藥物之間的相互作用反復(fù)使用無藥物的蓄積給藥方便價格便宜目前一頁\總數(shù)五十二頁\編于二十三點目前常用鎮(zhèn)靜藥及副作用咪唑安定丙泊酚阿片類呼吸抑制+++鎮(zhèn)靜過度+++定向力障礙+++迷走張力增加+便秘+目前二頁\總數(shù)五十二頁\編于二十三點臨床上希望有更好的鎮(zhèn)靜藥物右美托咪定目前三頁\總數(shù)五十二頁\編于二十三點腎上腺素能受體a1b1平滑?。ㄑ埽┩挥|前平滑?。ㄖ夤埽┬呐Ka2b2舒張HRCO收縮抑制NE釋放目前四頁\總數(shù)五十二頁\編于二十三點2

腎上腺素能受體調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)的釋放激活后抑制去甲腎上腺素的釋放調(diào)節(jié)交感神經(jīng)反應(yīng)“負反饋環(huán)”神經(jīng)介質(zhì)去甲腎上腺素與2受體結(jié)合，抑制突觸前交感介質(zhì)的進一步外流目前五頁\總數(shù)五十二頁\編于二十三點2

腎上腺素能受體亞型2

腎上腺素能受體分成三個亞型2A：鎮(zhèn)靜、催眠、鎮(zhèn)痛和交感阻滯2B

：血管收縮、抗寒戰(zhàn)和利尿2C

：學(xué)習(xí)和驚嚇反應(yīng)各亞型均廣泛分布于中樞神經(jīng)系統(tǒng)產(chǎn)生多種生物學(xué)效應(yīng)目前六頁\總數(shù)五十二頁\編于二十三點Alpha-2

受體激動劑的藥理作用EversAS,MazeM.

AnestheticPharmacology,1sted.P.474目前七頁\總數(shù)五十二頁\編于二十三點Alpha-2

受體激動劑的藥理作用(1)中樞神經(jīng)系統(tǒng)鎮(zhèn)靜抗焦慮鎮(zhèn)痛呼吸系統(tǒng)減少通氣量擴張支氣管目前八頁\總數(shù)五十二頁\編于二十三點Alpha-2

受體激動劑的藥理作用(2)心血管系統(tǒng)血管收縮（2B

）血管擴張（2A

）心動過緩泌尿系統(tǒng)利尿腎素-血管緊張素抗利尿激素心房利鈉肽目前九頁\總數(shù)五十二頁\編于二十三點Alpha-2

受體激動劑的藥理作用(3)內(nèi)分泌系統(tǒng)去甲腎上腺素釋放減少胰島素釋放減少皮質(zhì)醇釋放減少生長激素釋放增加胃腸道唾液腺分泌減少腸道運動減弱目前十頁\總數(shù)五十二頁\編于二十三點Alpha-2受體激動劑可樂定選擇性2:1

200:11三室藥代動力學(xué)模型t1/210mint1/28hrs1口服，貼片和硬膜外2抗高血壓1輔助鎮(zhèn)痛1右美托咪定選擇性2:1

1620:13三室藥代動力學(xué)模型t1/25mint1/22hrs3靜脈制劑3鎮(zhèn)靜－鎮(zhèn)痛31.Maze.Whitepaper;2000.2.Khanetal.Anaesthesia.1999;54:146-155.3.Kamibayashi,Maze.Anesthesiology.2000;93:1345-1349.目前十一頁\總數(shù)五十二頁\編于二十三點右美托咪定的作用機制作用部位大腦(藍斑核)脊髓自主神經(jīng)中樞神經(jīng)鎮(zhèn)靜/催眠抗焦慮鎮(zhèn)痛自主神經(jīng)

交感活性BP,HRDexmedetomidineSpinalCordLOCUS

CERULEUSFOURTH

VENTRICLEPONSCEREBRUMCEREBELLUM目前十二頁\總數(shù)五十二頁\編于二十三點右美托咪定的鎮(zhèn)靜作用作用起始于藍斑細胞膜超極化降低藍斑神經(jīng)元的去極化速度目前十三頁\總數(shù)五十二頁\編于二十三點右美托咪定的鎮(zhèn)靜作用機制腦內(nèi)α2AR最密集的區(qū)域在腦干的藍斑藍斑是大腦內(nèi)負責(zé)調(diào)解覺醒與睡眠的關(guān)鍵部位藍斑又是下行延髓-脊髓去甲腎上腺素能通路的起源，其在傷害性神經(jīng)遞質(zhì)的調(diào)控中,起重要作用右美托咪啶作用于腦干藍斑核內(nèi)的α2AAR,而產(chǎn)生鎮(zhèn)靜-催眠、抗焦慮作用的，引發(fā)并維持自然非動眼睡眠(NREM)目前十四頁\總數(shù)五十二頁\編于二十三點與擬GABA

藥物的差別Dexmedetomidine（右美托咪定）作用于腦干（藍斑）自然非動眼睡眠喚醒系統(tǒng)功能依然存在擬GABA藥物作用于下丘腦非自然睡眠目前十五頁\總數(shù)五十二頁\編于二十三點總結(jié)：右美托咪定鎮(zhèn)靜的優(yōu)點有明確的量效關(guān)系鎮(zhèn)靜過程容易被喚醒病員合作配合醫(yī)護人員有助于評估病人的全身狀況：循環(huán)系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)等減輕隔絕感呼吸抑制輕微鎮(zhèn)痛藥物的用量明顯減少可以逆轉(zhuǎn)（atipamezole，阿替美唑）目前十六頁\總數(shù)五十二頁\編于二十三點右美托咪定的鎮(zhèn)痛作用鎮(zhèn)痛作用機制比較復(fù)雜脊髓背角的2受體心理和情感因素硬膜外注射快速彌散進入腦脊液5~20min顯效全身用藥鎮(zhèn)痛效果報道不一致明顯的阿片類藥物的節(jié)儉作用，阿片類藥物的用量可以減少50%目前十七頁\總數(shù)五十二頁\編于二十三點麻醉藥/鎮(zhèn)痛藥的節(jié)儉作用術(shù)中和術(shù)后節(jié)儉麻醉藥、鎮(zhèn)痛藥靜脈麻醉藥、吸入麻醉藥和阿片類藥物降低吸入麻醉藥的MAC值當(dāng)右美托咪定血藥濃度達到0.6~0.8ng/mL時，可以減少全麻藥物40%繼續(xù)增加右美托咪定劑量，則最終全麻藥物用量可以減少90%目前十八頁\總數(shù)五十二頁\編于二十三點右美托咪定對呼吸的影響類似于自然睡眠對呼吸的影響減少分鐘通氣量保持對二氧化碳增高的通氣反應(yīng)不增強阿片類藥物的呼吸抑制支氣管擴張呼吸中樞驅(qū)動力降低上呼吸道梗阻目前十九頁\總數(shù)五十二頁\編于二十三點右美托咪定對心血管功能的影響Alpha-2受體激動劑的心血管作用阻斷交感活性降低循環(huán)中兒茶酚胺的含量降低外周神經(jīng)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)的傳遞血壓降低心率減慢目前二十頁\總數(shù)五十二頁\編于二十三點靜脈注射右美托咪定出現(xiàn)兩相反應(yīng)第一相：血壓增高，心率減慢機制：激動突觸前2B和突觸后1受體第二相：典型的突觸前2受體激動血壓下降心率減慢目前二十一頁\總數(shù)五十二頁\編于二十三點血壓反應(yīng)

6065707580859095100Time目前二十二頁\總數(shù)五十二頁\編于二十三點心率反應(yīng)405060708090Time目前二十三頁\總數(shù)五十二頁\編于二十三點右美托咪定適應(yīng)證（FDA,USA）1999ICU

氣管插管機械通氣患者24hrs鎮(zhèn)靜2008非插管患者術(shù)前和術(shù)中或檢查時鎮(zhèn)靜目前二十四頁\總數(shù)五十二頁\編于二十三點右美托咪定適應(yīng)證（SFDA,China）2009年6月（新晨制藥申報）用于行全身麻醉的手術(shù)患者氣管插管和機械通氣時的鎮(zhèn)靜目前二十五頁\總數(shù)五十二頁\編于二十三點右美托咪定用于臨床麻醉的優(yōu)越性鎮(zhèn)痛降低眼壓減少氧耗抑制肌顫有神經(jīng)保護作用對ICP幾乎無影響麻醉藥物的節(jié)儉作用心血管功能穩(wěn)定（降低血壓、心率）獨有幾乎無呼吸抑制和易喚醒的鎮(zhèn)靜目前二十六頁\總數(shù)五十二頁\編于二十三點右美托咪定的臨床應(yīng)用（1）術(shù)前作為術(shù)前用藥減輕焦慮，提供鎮(zhèn)靜預(yù)防喉鏡及支氣管鏡檢查引起心律失常和心肌缺血抑制氣管插管引起交感反應(yīng)困難氣道的鎮(zhèn)靜減少誘導(dǎo)藥物用量減少圍術(shù)期心血管發(fā)病率和死亡率目前二十七頁\總數(shù)五十二頁\編于二十三點右美托咪定的臨床應(yīng)用（2）術(shù)中降低吸入麻醉藥的MAC減少麻醉藥物（吸入和靜脈）用量減少術(shù)中有害的交感刺激和血流動力學(xué)改變防止蘇醒期的心動過速和高血壓預(yù)防寒顫降低蘇醒期躁動和譫妄的發(fā)生率目前二十八頁\總數(shù)五十二頁\編于二十三點右美托咪定的臨床應(yīng)用（3）術(shù)后：ICU鎮(zhèn)靜－右美托咪定最重要的適應(yīng)證呼吸抑制輕微減少麻醉藥和鎮(zhèn)痛藥物的需要量血壓平穩(wěn)、可控；避免心動過速同時具有鎮(zhèn)靜、抗焦慮和鎮(zhèn)痛作用減少氧消耗和氧需求減少寒戰(zhàn)病人更加合作目前二十九頁\總數(shù)五十二頁\編于二十三點常用鎮(zhèn)靜藥物的作用特點咪唑安定丙泊酚阿片類右美托咪定呼吸功能穩(wěn)定×催眠×××遺忘×××抗焦慮××××鎮(zhèn)痛××鎮(zhèn)靜期間可喚醒××目前三十頁\總數(shù)五十二頁\編于二十三點右美托咪定的臨床應(yīng)用（4）說明書以外的使用（得到重視）右美托咪定TIVA+

Loc：處理氣道問題纖支鏡插管鎮(zhèn)靜拔除氣管導(dǎo)管，預(yù)防蘇醒期躁動清醒鎮(zhèn)靜清醒開顱頸動脈內(nèi)膜剝脫術(shù)嬰幼兒和兒童（甚至包括成年人）拔管前預(yù)防躁動處理撤藥綜合征酒精、阿片、精神依賴藥物、ICU鎮(zhèn)靜劑依賴等目前三十一頁\總數(shù)五十二頁\編于二十三點右美托咪定的用法和用量持續(xù)靜脈給藥，使用時需要個體化用藥，逐步滴定以達到臨床的要求負荷劑量：0.5~1.0g/kg，10min輸注完成維持劑量：0.2~0.7g/kg/hr

起效時間：5~10min目前三十二頁\總數(shù)五十二頁\編于二十三點右美托咪定的副作用低血壓和心動過緩口干給予負荷劑量時引起短暫高血壓竇緩/停搏體位性低血壓目前三十三頁\總數(shù)五十二頁\編于二十三點右美托咪定慎用于老年病人主要在腎臟排泄，老年人的腎功能降低＞65歲使用時易出現(xiàn)低血壓和心動過緩降低劑量低血容量傳導(dǎo)障礙肝腎功能減退糖尿病和慢性高血壓使用血管擴張藥物或抑制心肌收縮力藥物懷孕及哺乳期婦女18歲以下的青少年安全性未經(jīng)證實目前三十四頁\總數(shù)五十二頁\編于二十三點總結(jié)（1）高選擇性α2:α1=1620:1起效快分布半衰期6min，消除半衰期2hr可喚醒作用在藍斑核，引發(fā)并且維持自然非動眼睡眠

(NREM)，患者可喚醒，體現(xiàn)更好的合作性無呼吸抑制抗交感激動腦橋和延髓的α2受體，抑制NE的釋放有效降低機體的應(yīng)激反應(yīng)，而無呼吸抑制鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛激動中樞藍斑α2受體，產(chǎn)生鎮(zhèn)靜作用激動脊髓及脊髓、外周的α2受體的亞型而產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用目前三十五頁\總數(shù)五十二頁\編于二十三點總結(jié)（2）右美托咪定具有有益的臨床特性防止應(yīng)激反應(yīng)鎮(zhèn)痛和鎮(zhèn)靜催眠降低交感神經(jīng)活性右美托咪定用于手術(shù)血流動力學(xué)平穩(wěn)抗寒戰(zhàn)減少麻醉藥和鎮(zhèn)痛藥用量右美托咪定用于ICU鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛抗焦慮易于喚醒無呼吸抑制目前三十六頁\總數(shù)五十二頁\編于二十三點輔助局部麻醉,減少局麻藥物用量,降低不良反應(yīng)機械通氣患者的鎮(zhèn)靜（ICU多）眼科手術(shù),降低眼壓,提高麻醉質(zhì)量肥胖病人（困難氣道）插管神經(jīng)外科開顱手術(shù),麻醉中需術(shù)中喚醒的應(yīng)用歐美臨床應(yīng)用中，51％用于心外科，25％用于腹部外科7％頸部外科，17％用于其它外科手術(shù)全麻中,麻醉結(jié)束時,平穩(wěn)拔管非手術(shù)操作的鎮(zhèn)靜,如創(chuàng)傷性檢查:胃鏡、腸鏡、支氣管鏡心血管手術(shù)中穩(wěn)定血流動力學(xué),降低心血管事件發(fā)生率、死亡率節(jié)儉麻醉、鎮(zhèn)痛藥物用量,減少不良反應(yīng),提高麻醉質(zhì)量

MEDLINE檢索目前臨床主要應(yīng)用目前三十七頁\總數(shù)五十二頁\編于二十三點病例一患者，男性，59歲，2003.12發(fā)現(xiàn)肝癌2008.3.5

我院行原位同種異體肝移植術(shù)，手術(shù)順利目前三十八頁\總數(shù)五十二頁\編于二十三點肝移植后治療過程2008.10.5

腹部MRI發(fā)現(xiàn)肝內(nèi)轉(zhuǎn)移灶2008.10.14

行微波治療一次2008.11.18和2009.4.30行TACE術(shù)2009.1

共行七次射博刀2009.5.26

射頻一次2009.6.18

出現(xiàn)胸悶不適，檢查發(fā)現(xiàn)右側(cè)大量胸腔積液目前三十九頁\總數(shù)五十二頁\編于二十三點重新收住我院2009.6.26

右側(cè)胸腔置管引流，每日放出約1000ml暗紅色胸液臨床診斷原發(fā)性肝癌移植術(shù)后復(fù)發(fā)肝內(nèi)膽管胸腔瘺2型糖尿病目前四十頁\總數(shù)五十二頁\編于二十三點一般情況精神可，胃納減退，小便無殊，大便每日三次，成型，睡眠差，自服鎮(zhèn)靜藥物入睡，體重?zé)o明顯變化目前四十一頁\總數(shù)五十二頁\編于二十三點既往史疾病史：糖尿病史12年，現(xiàn)長效胰島素來得時治療，血糖控制可傳染病史：1985年發(fā)現(xiàn)乙肝病毒感染手術(shù)外傷史：2001.12右肩關(guān)節(jié)炎行關(guān)節(jié)鏡治療，2008.3.5行肝移植術(shù)重要藥物應(yīng)用史：TACE術(shù)中曾用藥表阿霉素、5-FU、CF、絲裂霉素，化療藥物見現(xiàn)病史目前四十二頁\總數(shù)五十二頁\編于二十三點體格檢查T37℃，P75bpm，R16bpm，Bp110/70mmHg全身皮膚黃染，右下肺呼吸音低，右下肺可及細濕羅音，左側(cè)呼吸音清，無肝掌、蜘蛛痣，腹部平軟，肝脾肋下未及，腹部可見陳舊性手術(shù)疤痕，雙下肢無水腫，余檢查無殊目前四十三頁\總數(shù)五十二頁\編于二十三點輔助檢查血Rt（2009.7.20）RBC

2.95×1012，Hb

94g/L，Hct

28.7％，Plt120×109/L，WBC4.4×109/L肝腎功能（2009.7.21）TB/CB

37.3/26.2mol/L，A/G38/35g/L，ALT/AST38/42U/L，γ-GT

202U/L，Na＋137mmol/L，K＋3.4mmol/L，Cl102mmo/L目前四十四頁\總數(shù)五十二頁\編于二十三點外科治療肝臟外科決定做ERCP，放置鼻膽管，減少胸腔膽漏病人要求無痛ERCP我們?nèi)绾翁幚恚咳砺樽恚ò踩╈o脈麻醉…？？？MAC目前四十五頁\總數(shù)五十二頁\編于二十三點靜脈麻醉患者俯臥位，面罩吸氧，監(jiān)測ECG、Bp、SpO2和EtCO2開放靜脈右美托咪定（總用量約100mcg）負荷劑量0.5mcg/kg持續(xù)劑量0.2~0.4mcg/kg/hr氯胺酮10～20mg/次（總量40mg）異丙酚20～30mg間斷靜脈注射（100mg）目前四十六頁\總數(shù)五十二頁\編于二十三點術(shù)中情況自主呼吸保持良好SpO2100%術(shù)中循環(huán)穩(wěn)定術(shù)畢蘇醒十分迅速術(shù)中沒有發(fā)生體動、呃逆、嘔吐和嗆咳等