〔注射劑〕全都性評價技術(shù)要求附件：已上市化學(xué)仿制藥〔注射劑〕全都性評價技術(shù)要求一、申請人應(yīng)全面了解已上市注射劑的國內(nèi)外上市背景、安全性和有效性數(shù)據(jù)、上市后不良反響監(jiān)測狀況，評價和確認(rèn)其臨床價值。二、已上市注射劑屬于具有完整和充分的安全性、有效性數(shù)據(jù)的，或被FDA橙皮書收載的，按本技術(shù)要求選擇參比制劑，參照本技術(shù)要求和國內(nèi)外相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則開展全都性評價爭論工作。申報資料格CTD三、已上市注射劑不具有完整和充分的安全性、有效性數(shù)據(jù)的，開展藥品再評價。藥品上市許可持有人依據(jù)注射劑藥品科學(xué)進步狀況、批準(zhǔn)上市時的爭論狀況、上市后持續(xù)爭論狀況等進展綜合分析，對其安全性、有效性和質(zhì)量可控性進展再評價工作，具體方法另行公布。四、參比制劑的選擇作為參比制劑的原研產(chǎn)品應(yīng)具有完整和充分的安全性、有效性數(shù)據(jù)作為上市依據(jù)，符合以上要求的，建議企業(yè)按以下挨次選擇參比制劑：〔一〕首選國內(nèi)上市的原研藥品；如原研藥品國內(nèi)未上市，應(yīng)選擇歐美日已上市的原研藥品〔對于多個國家/地區(qū)的，建議依次選擇在美國、歐盟和日本已批準(zhǔn)上市的〕。假設(shè)原研藥品在國外上市的處方不全都，申請人依據(jù)現(xiàn)有技術(shù)要求進展評估，選擇更合理的原研藥品?！捕吃谠衅髽I(yè)停頓生產(chǎn)的狀況下，可選擇美國橙皮書標(biāo)識為RS〔三〕對參比制劑選擇有疑義的〔專利問題除外〕，可與總局全都性評價辦公室爭論確定。五、處方工藝技術(shù)要求〔一〕處方注射劑仿制藥中的輔料種類和用量通常應(yīng)與參比制劑一樣。輔料的用量一樣是指仿制藥輔料用量為參比制劑相應(yīng)輔料用量的95%-105%。如附帶專用溶劑，應(yīng)與參比制劑的專用溶劑處方全都。申請人可以提交與參比制劑抑菌劑、緩沖劑〔含常規(guī)的pH調(diào)整劑〕或抗氧劑不同的處方，但需標(biāo)注不同之處，闡述選擇的理由，并爭論證明上述不同不影響所申請產(chǎn)品的安全性和有效性。輔料的濃度或用量需符合FDAIID數(shù)據(jù)庫限度要求，或供給充分依據(jù)。過量投料〔overage〕:建議參考ICHQ8相關(guān)要求?！捕成a(chǎn)工藝1、工藝爭論注射劑滅菌工藝的爭論和選擇應(yīng)參考總局藥品審評中心公布的《滅菌/無菌工藝驗證指導(dǎo)原則》進展。按相關(guān)指導(dǎo)原則開展工藝爭論，確定生產(chǎn)工藝關(guān)鍵步驟和關(guān)鍵工藝參數(shù)。留意以下問題：過量灌裝〔overfill〕：如原研產(chǎn)品存在過量灌裝，仿制藥的過量灌裝宜與原研產(chǎn)品保持全都，如不全都需供給合理性論證。注射劑生產(chǎn)中不建議使用活性炭。為了有效去除熱原〔細菌內(nèi)毒素〕，需加強對原輔包、生產(chǎn)設(shè)備等的把握。依據(jù)生產(chǎn)工藝進展過濾器析出物爭論、相容性爭論、吸附爭論。依據(jù)溶液的特點進展硅膠管等直接接觸藥液容器的相容性爭論。2、工藝驗證滅菌/無菌工藝驗證對于終端滅菌藥品，至少進展并提交以下驗證報告：藥品終端滅菌工藝驗證；直接接觸藥品的內(nèi)包材的除熱原驗證或供給商出具的相關(guān)證明資料；包裝密封性驗證，方法需經(jīng)適當(dāng)?shù)尿炞C；保持時間〔含化學(xué)和微生物〕驗證；對于無菌灌裝產(chǎn)品，至少進展并提交以下驗證報告：除菌濾器的細菌截留驗證；如不承受過濾除菌而承受其他方法滅菌，供給料液/大包裝藥的滅菌驗證；直接接觸無菌物料和產(chǎn)品的設(shè)備、部件、容器密封系統(tǒng)的滅菌驗證；直接接觸產(chǎn)品內(nèi)包材的除熱原驗證或供給商出具的相關(guān)證明資料；培育基灌裝/模擬驗證，并明確規(guī)定培育基灌裝失敗后需要實行的措施；包材密封性驗證，方法需經(jīng)適當(dāng)?shù)尿炞C；保持時間〔含化學(xué)和微生物〕驗證。生產(chǎn)工藝驗證供給工藝驗證資料，包括工藝驗證方案和驗證報告。特別狀況下，申請人可就工藝驗證相關(guān)問題與全都性評價辦公室進展溝通。3、工藝把握基于上述無菌產(chǎn)品相關(guān)的驗證結(jié)果，明確無菌工藝把握如滅菌參數(shù)〔溫度、時間、裝載方式〕/除菌過濾參數(shù)〔除菌濾器上下游壓差、濾器使用時間、使用前后濾器完整性測試方法和接收標(biāo)準(zhǔn)等〕，生產(chǎn)關(guān)鍵步驟的時間限度/保持時間限度，并對承受除菌過濾工藝的料液微生物負載〔除菌過濾前〕進展常規(guī)中控監(jiān)測，對終端滅菌的產(chǎn)品滅菌前樣品的微生物負載進展放寬頻率的監(jiān)測。4、批量注冊批樣品應(yīng)在商業(yè)化生產(chǎn)線上生產(chǎn)，批量應(yīng)符合以下要求：3批注冊批樣品中至少有2批滿足以下要求：〔1〕擬申報最大商業(yè)批量的10%，或〔2〕對于裝量為2ml以上的，批量至少為50L，對于裝量為2ml及2ml以下的，批量至少為30L。對于同時符合〔1〕和〔2〕，應(yīng)選擇其中批量更大的。第3批樣品批量不得低于注冊批最大批量的25%。對于批量小于上述規(guī)定的，假設(shè)申請人的注冊批的批量與實際商業(yè)化批量全都，經(jīng)省級藥品監(jiān)管部門核實證明后，則可以免除上述要求；如要放大批量，申請人應(yīng)依據(jù)重大變更進展?fàn)幷撋陥?。注冊批批量比商業(yè)批量小的，要結(jié)合注射劑劑型特點、生產(chǎn)工藝對注冊批生產(chǎn)設(shè)備和商業(yè)批生產(chǎn)設(shè)備、工藝參數(shù)等進展比照分析，對不全都之處進展合理性論述。無菌相關(guān)的驗證要考慮商業(yè)批批次量進展適當(dāng)?shù)脑O(shè)計，以確保商業(yè)批的生產(chǎn)不超出驗證的范圍。需提交注冊批批生產(chǎn)記錄及生產(chǎn)工藝信息表，并供給注冊批和商業(yè)批具體生產(chǎn)工藝描述。六、原輔包質(zhì)量把握技術(shù)要求〔一〕原料藥制劑生產(chǎn)商需結(jié)合原料藥生產(chǎn)工藝，依據(jù)現(xiàn)有指導(dǎo)原則和相關(guān)文件〔2023年7號文〕對原料藥的質(zhì)量進展充分爭論與評估，必要時修訂有關(guān)物質(zhì)檢查方法，增加溶液澄清度與顏色、溶劑殘留、細菌內(nèi)毒素、微生物限度等檢查，并供給相關(guān)的驗證資料，以滿足注射劑工藝和質(zhì)量的把握要求；同時需關(guān)注對元素雜質(zhì)和遺傳毒性雜質(zhì)的爭論和評估。制劑生產(chǎn)商需依據(jù)注射劑持續(xù)穩(wěn)定生產(chǎn)的需要，對原料藥來源和質(zhì)量進展全面的審計和評估，在后續(xù)的商業(yè)化生產(chǎn)中保證供給鏈的穩(wěn)定。如發(fā)生變更，需進展?fàn)幷摬聪嚓P(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則進展?fàn)幷摵蜕陥??！捕齿o料輔料應(yīng)符合注射用要求。除特別狀況外，應(yīng)符合現(xiàn)行中國藥典要求。〔三〕直接接觸藥品的包裝材料和容器注射劑使用的直接接觸藥品的包裝材料和容器應(yīng)符合總局公布的包材標(biāo)準(zhǔn)。不建議使用低硼硅玻璃和鈉鈣玻璃。依據(jù)產(chǎn)品特點選擇適宜的包裝材料，并依據(jù)影響因素試驗、加速試驗和長期試驗爭論結(jié)果確定所承受的包裝材料和容器的合理性。建議在穩(wěn)定性考察過程中增加樣品倒置考察，以全面爭論內(nèi)容物與膠塞等密封組件的相容性。依據(jù)《化學(xué)藥品注射劑與塑料包裝材料相容性爭論技術(shù)指導(dǎo)原則》、《化學(xué)藥品注射劑與藥用玻璃包裝容器相容性爭論技術(shù)指導(dǎo)原則〔試行〕》等相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則開展包材相容性爭論。留意依據(jù)產(chǎn)品特性和臨床需求選擇合理的包材尺寸。七、質(zhì)量爭論與把握技術(shù)要求〔一〕建議依據(jù)產(chǎn)品特性和相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則科學(xué)設(shè)計試驗，供給充分的試驗資料與文獻資料。〔二〕依據(jù)目標(biāo)產(chǎn)品的質(zhì)量概況〔QTPP〕確立制劑的關(guān)鍵質(zhì)量屬性〔CQA〕，通常注射劑的CQA包括但不限于以下爭論：性狀、鑒別、復(fù)溶時間、分散時間、粒徑分布、復(fù)溶溶液性狀、溶液澄清度、溶液顏色、滲透壓/滲透壓比、pH值/酸堿度、水分、裝量、裝量/重量差異、含量均勻度、可見異物、不溶性微粒、細菌內(nèi)毒素、無菌、元素雜質(zhì)、殘留溶劑、有關(guān)物質(zhì)〔異構(gòu)體〕