外源化學物在體內(nèi)的生物轉(zhuǎn)運和生物轉(zhuǎn)化第一頁，共一百二十四頁，編輯于2023年，星期六內(nèi)容概要

第一節(jié)食品中外源化學物的來源第二節(jié)生物膜和生物轉(zhuǎn)運

第三節(jié)吸收

第四節(jié)分布

第五節(jié)排泄

第六節(jié)毒物的代謝轉(zhuǎn)化2第二頁，共一百二十四頁，編輯于2023年，星期六第一節(jié)食品中外源化學物的來源食品中外源化學物根據(jù)其來源分為四大類：①天然物；②衍生物；衍生物是食物在貯放和加工烹調(diào)過程中產(chǎn)生的。③污染物；④添加劑。污染物和添加物都屬于外來的化學物。3第三頁，共一百二十四頁，編輯于2023年，星期六一、天然毒物（一）植物性有害物質(zhì)植物的有害代謝物大體上可以分為：①功能團，如植物酚類；②生理作用物質(zhì)，如膽堿酯酶抑制劑或活化劑；③產(chǎn)生毒素的，如生氰甙；④致癌物，如蘇鐵素；⑤抗營養(yǎng)物，如黃豆中的外源凝集素（lectins）。

4第四頁，共一百二十四頁，編輯于2023年，星期六（二）動物性食品有害物質(zhì)

人類食入的動物性食品從毒理學角度可以分為三類：①本身無毒的；②有的時候有毒的（條件性有毒）；③本身有毒的，如河豚魚。

5第五頁，共一百二十四頁，編輯于2023年，星期六二、衍生毒物衍生毒物是食品在制造、加工（包括烹調(diào)）或貯放過程中化學反應(yīng)或酶反應(yīng)形成的（或潛在）有毒物質(zhì)。有毒物質(zhì)可由食品的任何內(nèi)在成分與外源成分（如污染物與添加劑）相互作用形成，或這些物質(zhì)與外界物質(zhì)（如氧）相互作用形成。由熱、光、酶或其他物質(zhì)引起食物化學降解也會產(chǎn)生有毒物質(zhì)。衍生毒物可分為熱解有機毒物、非熱解毒物、油脂氧化物以及污染物反應(yīng)產(chǎn)生的毒物等。

6第六頁，共一百二十四頁，編輯于2023年，星期六三、污染物——生物學污染物和化學污染物食品可從多方面受污染—空氣、水、土壤及其他的植物。多數(shù)情況下，污染量不大，引起急性中毒的機會較小，引起慢性危害則不能馬上發(fā)生效應(yīng)，不易覺察。土壤和水中的天然有毒無機物被植物、禽畜和水生動物吸收、積累，有的達到可引起人中毒的水平，如硝酸鹽、汞、砷以及硒。受污染的飼料喂禽畜后，可使其肉、蛋、奶含有污染物，這些都屬于間接污染。生長中的農(nóng)作物或收獲后貯放的農(nóng)產(chǎn)品受微生物侵襲，在適宜條件下可產(chǎn)生致病內(nèi)毒素或外毒素?，F(xiàn)代農(nóng)業(yè)生產(chǎn)中廣泛使用的農(nóng)藥、生長刺激素等飼料添加劑和抗生素均會使食品含有殘留。7第七頁，共一百二十四頁，編輯于2023年，星期六食品貯存和包裝用的容器和包裝材料中含有的化學物質(zhì)（如塑料增塑劑和印刷油墨中的苯）能遷移到食物上。食品加工、烹調(diào)用的炊具、器皿、用具都有可能受材料中的化學物質(zhì)污染。瓷器碗碟上的彩釉含的鉛能游離到盛裝的食物中。食品生產(chǎn)工藝過程污染物，運輸、住宅、家庭生活、娛樂活動、教育、醫(yī)療以及科研使用的有害化學物質(zhì)都有可能直接或間接污染食品，產(chǎn)生健康危害。8第八頁，共一百二十四頁，編輯于2023年，星期六四、添加劑食品添加劑最初是為防腐和改善食品品質(zhì)（色、香、味、口感）而加入食品的，后來擴大到食品加工工藝過程本身需要而加入的物質(zhì)?，F(xiàn)代的食品添加劑隨著食品門類的增加和工藝的發(fā)展，其種類也不斷增多，已達數(shù)千個：有天然成分的，也有人工合成的。它們都是外源化學物質(zhì)，因此需要對它們進行安全性毒理學評價。另外，添加劑對營養(yǎng)素的影響，添加劑的聯(lián)合作用，添加劑與化學污染物的相互作用都很重要。9第九頁，共一百二十四頁，編輯于2023年，星期六第二節(jié)生物膜和生物轉(zhuǎn)運一、外源化學物的體內(nèi)動態(tài)外源化學物[接觸]皮膚肺消化道糞[接觸][排泄]肝〖吸收〗[再吸收]膽汁[代謝]血液循環(huán)白蛋白結(jié)合型游離型[吸收]靶器官(損害)器官組織(貯存)[分布]腎肺分泌腺尿呼氣乳汁、汗[排泄]圖3-1外源化學物在體內(nèi)的動態(tài)過程10第十頁，共一百二十四頁，編輯于2023年，星期六Absorption↓Distribution↓Metabolism↓Excretion外源化學物的體內(nèi)動態(tài)11第十一頁，共一百二十四頁，編輯于2023年，星期六在靶器官內(nèi)的化學毒物或其活性代謝物的濃度及持續(xù)時間，決定了機體的毒性效應(yīng)的性質(zhì)及其強度。吸收、分布、代謝和排泄過程影響在靶器官中化學毒物的濃度和持續(xù)時間?；瘜W毒物的代謝和排泄合稱為消除。經(jīng)過代謝過程，毒物的毒性可能增強?；瘜W毒物對機體的毒性作用取決于兩個因素：1）化學毒物的固有毒性和接觸量；2）化學毒物或其活性代謝物到達作用部位的效率。12第十二頁，共一百二十四頁，編輯于2023年，星期六Toxicokinetics(毒物動力學)Toxicodynamics(毒物效應(yīng)動力學)Biotransportation(生物轉(zhuǎn)運)Biotransformation(生物轉(zhuǎn)化)研究內(nèi)容13第十三頁，共一百二十四頁，編輯于2023年，星期六在機體對化學毒物的處置過程中，化學毒物在體內(nèi)的濃度隨時間變化的規(guī)律，可用數(shù)學方程或動力學參數(shù)來描述。毒物動力學的研究對象是機體對化學毒物的作用和靶器官中化學毒物或其活性代謝物的量。毒物效應(yīng)動力學的研究對象是涉及在靶器官內(nèi)化學毒物或其活性代謝物與大分子（靶分子）的作用，引起的局部的或整體的毒性效應(yīng)。14第十四頁，共一百二十四頁，編輯于2023年，星期六毒物動力學毒物動力學是源于藥物動力學的。以速率論的觀點出發(fā)，用數(shù)學模型分析和研究化學毒物在體內(nèi)吸收、分布代謝和排泄的過程及其動力學的規(guī)律。目的：1）設(shè)計毒理學研究；2）劑量與毒性關(guān)系；3）進行對人的危險性評價。15第十五頁，共一百二十四頁，編輯于2023年，星期六生物膜組成脂質(zhì)糖蛋白質(zhì)：結(jié)構(gòu)蛋白、受體、酶、載體、離子通道等結(jié)構(gòu)：液態(tài)鑲嵌模型功能隔離功能生化反應(yīng)和生命活動的場所內(nèi)外環(huán)境物質(zhì)交換的屏障二、生物膜和生物轉(zhuǎn)運16第十六頁，共一百二十四頁，編輯于2023年，星期六生物膜的結(jié)構(gòu)17第十七頁，共一百二十四頁，編輯于2023年，星期六生物轉(zhuǎn)運主動轉(zhuǎn)運(activetransport)被動轉(zhuǎn)運膜動轉(zhuǎn)運(cytosis)簡單擴散(simplediffusion)易化擴散(facilitateddiffusion)濾過(filtration)胞吞(endocytosis),胞飲(pinocytosis)胞吐(exocytosis)18第十八頁，共一百二十四頁，編輯于2023年，星期六（一）簡單擴散外源化學物主要經(jīng)單純擴散的方式經(jīng)生物膜轉(zhuǎn)運。簡單擴散可使使化學毒物的濃度在血漿和細胞外液之間達到平衡，但不能使化學毒物的濃度在細胞外液和細胞內(nèi)液之間達到平衡。簡單擴散方式條件

1）膜兩側(cè)存在濃度差異；2）化學毒物必須有脂溶性3）化學毒物必須是非電離狀態(tài)。19第十九頁，共一百二十四頁，編輯于2023年，星期六20第二十頁，共一百二十四頁，編輯于2023年，星期六（一）簡單擴散影響單純擴散的主要因素有生物膜的濃度梯度、厚度和面積、脂／水分配系數(shù)、解離度等。一般情況下，脂／水分配系數(shù)大的化學物和非解離的化學物容易以單純擴散方式通過生物膜。親脂性／親水性都有的化學物易穿透生物膜。21第二十一頁，共一百二十四頁，編輯于2023年，星期六（二）易化擴散又稱為載體擴散。水溶性小分子或離子在特殊的膜蛋白幫助下，由細胞膜高濃度的一側(cè)向低濃度的一側(cè)擴散的過程?？赡軝C制：膜上蛋白質(zhì)載體特異地與某種化學毒物結(jié)合后，其分子內(nèi)部發(fā)生構(gòu)型變化而形成適合該物質(zhì)透過的通道而進入細胞。只能按順濃度方向轉(zhuǎn)運，不需能量。22第二十二頁，共一百二十四頁，編輯于2023年，星期六23第二十三頁，共一百二十四頁，編輯于2023年，星期六

需有載體參加；外源化學物可逆濃度梯度轉(zhuǎn)運；消耗能量，代謝抑制劑可阻止轉(zhuǎn)運過程；載體對轉(zhuǎn)運的外源化學物有特異選擇性；轉(zhuǎn)運量有一定極限，載體可達飽和狀態(tài)；兩種外源化學物間可出現(xiàn)競爭性抑制（三）主動轉(zhuǎn)運目前已鑒定的主動轉(zhuǎn)運系統(tǒng)有8種24第二十四頁，共一百二十四頁，編輯于2023年，星期六大分子物質(zhì)跨膜轉(zhuǎn)運示意圖25第二十五頁，共一百二十四頁，編輯于2023年，星期六

外源化學物本身結(jié)構(gòu)；分子量大?。恢?水分配系數(shù)；帶電性；內(nèi)源性物質(zhì)的相似性影響轉(zhuǎn)運的主要因素26第二十六頁，共一百二十四頁，編輯于2023年，星期六

吸收（abosorption）:外源化學物從接觸部位，通常是機體的外表面或內(nèi)表面的生物膜轉(zhuǎn)運通過生物膜屏障進入血循環(huán)的過程。主要的吸收部位是消化道、呼吸道和皮膚。藥物治療還有注射方式，包括皮下注射、肌肉注射和靜脈注射等。

第三節(jié)吸收27第二十七頁，共一百二十四頁，編輯于2023年，星期六一、經(jīng)胃腸道吸收吸收的特點和影響因素：消化道是外源化學物的主要吸收部位，從口腔到直腸的各個部位都可吸收外源化學物。消化道吸收主要在小腸內(nèi)進行。小腸的結(jié)構(gòu)特點，外源化學物本身的理化性質(zhì)、胃腸液的pH值、胃腸道內(nèi)食物的量和質(zhì)、腸內(nèi)菌叢的影響外源化學物的性質(zhì)可能在胃腸道消化過程中改變成新的物質(zhì)從而影響其吸收或改變其毒性。28第二十八頁，共一百二十四頁，編輯于2023年，星期六29第二十九頁，共一百二十四頁，編輯于2023年，星期六肝臟的血液循環(huán)肝臟血液供應(yīng)非常豐富,肝臟的血容量相當于人體總量的14%。成人肝每分鐘血流量有1500-2000ml。肝的血管分入肝血管和出肝血管兩組。入肝血管包括肝固有動脈的門靜脈。屬雙重血管供應(yīng)，出肝血管是肝靜脈系。肝動脈是肝的營養(yǎng)血管，肝血供的1/4來自肝動脈進入肝臟后分為各級分支到小葉間動脈，將直接來自心臟的動脈血輸入肝臟，主要供給氧氣。門靜脈是肝的功能血管肝血供的3/4來自于門靜脈，門靜脈進入肝臟后分為各級分支到小葉間靜脈，把來自消化道含有營養(yǎng)的血液送至肝臟“加工”。30第三十頁，共一百二十四頁，編輯于2023年，星期六首過效應(yīng)（first-passeffect）由于消化道血液循環(huán)的特點，除口腔和直腸外，從胃和腸吸收到局部血管的物質(zhì)都要匯入肝門靜脈到達肝臟之后再進入體循環(huán)。由于肝臟具有代謝外源化學物的功能，未被代謝的原型和代謝產(chǎn)物離開肝臟隨體循環(huán)分布到全身。這種未到體循環(huán)就被肝臟代謝和排泄的現(xiàn)象稱為首過效應(yīng)?，F(xiàn)在，將在吸收部位發(fā)生代謝后再進入體循環(huán)的現(xiàn)象都理解為首過效應(yīng)。31第三十一頁，共一百二十四頁，編輯于2023年，星期六

空氣中的外源化學物主要從呼吸道侵入機體。并以肺泡吸收為主，其吸收速度僅次于靜脈注射?？諝庵械奈镔|(zhì)以氣體和氣溶膠兩種形式存在。影響吸收的因素：1）氣態(tài)物質(zhì)水溶性影響其吸收部位。2）氣態(tài)物質(zhì)在肺泡和血液中的濃度（分壓）差。血／氣分配系數(shù)是氣體在呼吸膜兩側(cè)的分壓達到動態(tài)平衡時，在血液內(nèi)的濃度與在肺泡空氣中的濃度之比。3）肺通氣量和肺血流量大小也是影響吸收的因素。4）氣溶膠中顆粒的大小和化學物質(zhì)的水溶性也影響氣溶膠的吸收。二、經(jīng)呼吸道吸收32第三十二頁，共一百二十四頁，編輯于2023年，星期六顆粒物可引起上呼吸道炎癥、肺炎、肺肉芽腫、肺癌、肺塵埃沉著病及過敏性肺部疾患?？扇苄杂卸绢w粒物很快被吸收入血引起中毒，不溶性顆粒物則可引起肺塵埃沉著病。毒物經(jīng)肺吸收的物種差異是由于生理學的差異和暴露條件的不同造成。33第三十三頁，共一百二十四頁，編輯于2023年，星期六三、經(jīng)皮膚吸收毒物經(jīng)皮吸收須通過表皮或附屬物。表皮的角質(zhì)層是化學物質(zhì)經(jīng)皮吸收的限速屏障。不同部位皮膚對毒物的通透性不同：陰囊>腹部>額部>手掌>足底34第三十四頁，共一百二十四頁，編輯于2023年，星期六第一階段是外源化學物擴散通過角質(zhì)層。極性物質(zhì)通過含水的角質(zhì)層蛋白細絲的外表面擴散，非極性分子則溶解于蛋白細絲間基質(zhì)并擴散。第二階段由擴散通過表皮較深層（顆粒層、棘層和生發(fā)層）及真皮，再通過真皮內(nèi)靜脈和毛細淋巴管進入體循環(huán)。35第三十五頁，共一百二十四頁，編輯于2023年，星期六四、其它吸收途徑皮下注射肌肉注射靜脈注射腹腔注射等。在自然環(huán)境中和注射方式類似的情況如毒蛇咬傷，毒蛇毒素經(jīng)傷口吸收。36第三十六頁，共一百二十四頁，編輯于2023年，星期六

分布(distribution)指外源化學物吸收進入血流或淋巴液后，隨體循環(huán)分散到全身組織器官的過程。不同的外源化學物在體內(nèi)各器官組織的分布不均勻。

影響因素：組織或器官的血流量、外源化學物的親合力。

redistribution:

如

鉛，有機磷農(nóng)藥第四節(jié)分布37第三十七頁，共一百二十四頁，編輯于2023年，星期六一、毒物在組織中的貯存貯存庫：進入血液的外源化學物在某些器官組織蓄積的濃度較高，如果外源化學物對這些器官組織未顯示明顯的毒作用，稱為貯存庫。貯存庫的作用：1）保護；2）轉(zhuǎn)化的潛在危害。體內(nèi)的主要貯存庫有：血漿蛋白、肝和腎、脂肪以及骨骼。38第三十八頁，共一百二十四頁，編輯于2023年，星期六1、血漿蛋白

能與血漿蛋白結(jié)合的化學毒物，其毒作用可被延緩。這種結(jié)合可降低血中游離型化學毒物的濃度，因此增加了有毒物質(zhì)血管外對血管內(nèi)的濃度梯度，增加了擴散速度。這種結(jié)合是可逆的。游離型毒物濃度與毒作用強度相關(guān)。不同化學毒物與血漿蛋白的結(jié)合是有競爭的。39第三十九頁，共一百二十四頁，編輯于2023年，星期六

鉛塵肺部彌散或吞噬作用血液

與紅細胞結(jié)合血漿

(90%)(磷酸氫鉛或血漿蛋白鉛)

肝、腎、脾等器官沉積骨骼、毛發(fā)等蓄積（磷酸鉛）（90～95%）

體內(nèi)酸堿平衡失調(diào)鉛在體內(nèi)的分布40第四十頁，共一百二十四頁，編輯于2023年，星期六2.肝和腎

具有許多化學毒物結(jié)合的能力；含有一些特殊的結(jié)合蛋白。還有一種可誘導蛋白（金屬硫蛋白）能與鎘、汞、鋅及鉛結(jié)合。肝、腎是一種外來化學毒物的貯存場所，也是體內(nèi)有毒物質(zhì)轉(zhuǎn)化和排泄的重要器官。41第四十一頁，共一百二十四頁，編輯于2023年，星期六3、脂肪及骨骼有機物易于分布和蓄積在體脂內(nèi)。在脂肪中貯存可其靶器官中的濃度。骨骼中某此成分與某些化學毒物有特殊親和力。在骨中的沉積和貯存是否有損害作用，取決于化學毒物的性質(zhì)。42第四十二頁，共一百二十四頁，編輯于2023年，星期六屏障：是阻止或減少化學毒物由務(wù)液進入某種組織器官的一種生理保護機制。主要有血腦屏障(blood-brainbarrier)和胎盤屏障(placentalbarrier)，另外還有血-睪丸屏障和血-眼屏障。屏障不能有效地阻止親脂性物質(zhì)的轉(zhuǎn)運。

二、機體的屏障作用43第四十三頁，共一百二十四頁，編輯于2023年，星期六1.血腦屏障(blood-brainbarrier，BBB)形成BBB的重要性在于保障血液和腦之間正常的物質(zhì)交換和阻擋非腦營養(yǎng)物質(zhì)進入腦組織。BBB是由毛細血管內(nèi)皮細胞和星狀膠質(zhì)細胞組成的。44第四十四頁，共一百二十四頁，編輯于2023年，星期六2.胎盤屏障(placentalbarrier)由胎盤形成的屏障調(diào)控妊娠母體和胎兒之間的物質(zhì)交流，是保護胎兒免受外源化學損害的重要關(guān)口。正常妊娠期間母血與子血分開，互不干擾，同時又進行選擇性的物質(zhì)交換。屏障的組成包括絨毛芯的微血管的內(nèi)皮細胞、基膜、結(jié)締組織及上皮基膜和絨毛上皮，就血竇絨毛型胎盤而言都屬于子體組織。其他類型胎盤則包括母體組織，如子宮內(nèi)膜上皮、基膜、結(jié)締組織和內(nèi)皮等。非離子型、脂溶性高和分子量小的物質(zhì)容易通過胎盤屏障。雖有“胎盤屏障”的概念，但至今還沒有肯定胎盤在防止毒物從母體進入胚胎的特殊作用。45第四十五頁，共一百二十四頁，編輯于2023年，星期六胎盤屏障46第四十六頁，共一百二十四頁，編輯于2023年，星期六

排泄（excretion）是外源化學物及其代謝產(chǎn)物向機體外轉(zhuǎn)運的過程，是生物轉(zhuǎn)運的最后一個環(huán)節(jié)。腎臟排泄：腎小球過濾腎小管重吸收腎小管分泌糞便排泄：與未吸收的食物混合膽汁排泄腸肝循環(huán) 肺排泄其他：乳汁排泄

第五節(jié)排泄47第四十七頁，共一百二十四頁，編輯于2023年，星期六一、經(jīng)腎臟排泄主要的排泄器官，效率極高。機理：1）腎小球濾過；腎小球的毛細管有較大的膜孔（7-10nm）并有濾過壓。分子量小于60000的外源化學物分子都能通過腎小球到達腎小管。2）腎小球簡單擴散；3）腎小球主動轉(zhuǎn)運。以簡單擴散和主動轉(zhuǎn)運為主要。48第四十八頁，共一百二十四頁，編輯于2023年，星期六二、經(jīng)肝和膽排泄進入胃腸道的化學毒物最主要的機制是經(jīng)過膽汁排泄。幾種轉(zhuǎn)運系統(tǒng)：有機酸類主動轉(zhuǎn)運；有機堿類主動轉(zhuǎn)運；中性有機化學毒物的主動轉(zhuǎn)運；金屬主動轉(zhuǎn)運。膽汁排泄是尿排泄的補充，小分子經(jīng)腎管排泄，大分子經(jīng)膽汁排泄。一種途徑受阻可導致另一途徑排泄增加。49第四十九頁，共一百二十四頁，編輯于2023年，星期六化學毒物及其代謝物主要由膽汁進入腸道；也可通過其它途徑進入胃腸道。一部分隨糞便排出，一部分由于腸液或細菌的酶催化，增加其脂溶性而被腸道重吸收，重新返回肝臟，形成腸肝循環(huán)。腸肝循環(huán)使化學毒物從腸道排泄的速度減慢，生物半減期延長，毒作用持續(xù)時間延長。50第五十頁，共一百二十四頁，編輯于2023年，星期六三、經(jīng)肺和其它途徑排泄在體溫下以氣態(tài)存在的物質(zhì)，主要以肺排泄。經(jīng)乳汁排泄。汗腺和毛發(fā)排泄。51第五十一頁，共一百二十四頁，編輯于2023年，星期六一、生物轉(zhuǎn)化和解毒二、Ⅰ相反應(yīng)三、Ⅱ相反應(yīng)四、影響生物轉(zhuǎn)化的因素第六節(jié)化學毒物的生物轉(zhuǎn)化52第五十二頁，共一百二十四頁，編輯于2023年，星期六一、生物轉(zhuǎn)化和解毒生物轉(zhuǎn)化(biotransformation)：機體通過化學反應(yīng)，使外源化學物的極性增加，有利于隨膽汁或尿液排出體外的轉(zhuǎn)變過程稱為生物轉(zhuǎn)化。生理意義：主要是使外源化學物的極性（水溶性）增高，易于從膽汁或尿液中排除體外使一些外源化學物的生物學活性降低或消除（滅活作用，如激素）使有毒物質(zhì)的毒性減低或消除（解毒作用）生物轉(zhuǎn)化作用≠解毒作用53第五十三頁，共一百二十四頁，編輯于2023年，星期六代謝產(chǎn)物(metabolites)：生物轉(zhuǎn)化的產(chǎn)物。主要擔負生物轉(zhuǎn)化的器官是肝臟。其他器官如腎臟、小腸、肺臟和皮膚等的生物轉(zhuǎn)化能力明顯低于肝臟。代謝解毒(metabolicdetoxication)：經(jīng)生物轉(zhuǎn)化大部分外源化學物的代謝產(chǎn)物，毒性降低，易于排出體外，此為解毒反應(yīng)。代謝活化(metabolicactivation)：外源化學物經(jīng)生物轉(zhuǎn)化其毒性被增強的現(xiàn)象。如生成親電子劑、自由基、親核劑、氧化還原劑。54第五十四頁，共一百二十四頁，編輯于2023年，星期六（二）肝臟解毒肝臟解毒主要有四種方式：（1）化學方法：如氧化、還原、分解、結(jié)合和脫氧作用。（2）分泌作用：一些重金屬如汞，以及來自腸道的細菌，可隨膽汁分泌排出。（3）蓄積作用；（4）吞噬作用。肝臟是人體的主要解毒器官，它可保護機體免受損害，使毒物成為無毒的或溶解度大的物質(zhì)，隨膽汁或尿排出休外。55第五十五頁，共一百二十四頁，編輯于2023年，星期六（三）生物轉(zhuǎn)化反應(yīng)的主要類型第一相反應(yīng)：氧化反應(yīng)(oxidation)還原反應(yīng)(reduction)水解反應(yīng)(hydrolysis)第二相反應(yīng)：結(jié)合反應(yīng)(conjugation)56第五十六頁，共一百二十四頁，編輯于2023年，星期六Ⅰ相反應(yīng)和Ⅱ相反應(yīng)葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶57第五十七頁，共一百二十四頁，編輯于2023年，星期六生物轉(zhuǎn)化通過這兩相反應(yīng)改變其毒效性質(zhì)。代謝活化：經(jīng)生物轉(zhuǎn)化后毒性增強，甚至產(chǎn)生致癌、致突變和致畸效應(yīng)，稱為代謝活化。化學物(無毒性)——→活性中間產(chǎn)物(毒性)————→產(chǎn)物(無毒性)代謝解毒：化學物(毒性)———→中間產(chǎn)物(低毒性或無毒性)———→產(chǎn)物(無毒性)58第五十八頁，共一百二十四頁，編輯于2023年，星期六代謝活化經(jīng)代謝活化生成的活性代謝產(chǎn)物分四類：

1）生成親電子劑；

2）生成自由基；3）生成親核劑；4）生成氧化還原劑。59第五十九頁，共一百二十四頁，編輯于2023年，星期六某些致癌物質(zhì)的生物轉(zhuǎn)化⑴芳香烴類：如苯并芘。⑵芳香胺類：如2-乙酰氨基芴。⑶芳香族偶氮化合物：如4-二甲基氨基偶氮苯（奶油黃，DAB）。⑷雜環(huán)化合物：如1-氧-4-硝基喹啉（4－NQO）。⑸脂肪族化合物：如芥子氣。⑹有機鹵化物及無機化合物：如666及羰基鎳、砷化物等。⑺N-亞硝基化合物：如二乙基亞硝胺等。60第六十頁，共一百二十四頁，編輯于2023年，星期六61第六十一頁，共一百二十四頁，編輯于2023年，星期六2-乙酰氨基芴的代謝活化2-乙酰氨基芴(2-AAF，2-acetylaminofluorene)在形成終致癌物之前也經(jīng)歷了兩次活化(圖2-3)，即首先發(fā)生N-羥化的I相反應(yīng)形成中間產(chǎn)物N-羥基胺，再經(jīng)Ⅱ相反應(yīng)，即硫酸、乙?；蚱咸烟侨┧峤Y(jié)合。這些結(jié)合產(chǎn)物在酸性pH尿中可水解或由小腸菌叢的β-葡糖苷酸酶催化水解，生成N-羥基芳香胺，后者可自發(fā)性生成親電子性芳基氮钅翁離子，攻擊DNA，引起膀胱癌和結(jié)腸癌。62第六十二頁，共一百二十四頁，編輯于2023年，星期六甲萘醌二電子還原成氫醌和一電子還原成半醌時生成活性氧自由基63第六十三頁，共一百二十四頁，編輯于2023年，星期六四氯化碳的代謝活化

64第六十四頁，共一百二十四頁，編輯于2023年，星期六二、Ⅰ相反應(yīng)定義Ⅰ相反應(yīng)(phaseⅠbiotransformation)指經(jīng)過氧化、還原和水解等反應(yīng)使外源化學物暴露或產(chǎn)生極性基團，如-OH、-NH2、-SH、-COOH等，水溶性增高并成為適合于Ⅱ相反應(yīng)的底物。65第六十五頁，共一百二十四頁，編輯于2023年，星期六I相反應(yīng)的類型氧化作用還原作用水解作用硝基和偶氮還原羰基還原含硫基團還原醌還原脫鹵還原酯酶酰胺酶環(huán)氧化物水化酶I相反應(yīng)的類型66第六十六頁，共一百二十四頁，編輯于2023年，星期六氧化作用P-450催化氧化脂肪族和芳香族羥化:八甲磷雙鍵的環(huán)氧化：雜原子(S-,N-,I-)氧化和N-羥化雜原子(O-,S-,N-)脫烷基氧化基團轉(zhuǎn)移

(氧化脫氨、脫硫、脫鹵素)酯裂解(羧酸酯、磷酸酯)脫氫微粒體含黃素加單氧酶醇、醛、酮氧化和胺類氧化（一）氧化作用67第六十七頁，共一百二十四頁，編輯于2023年，星期六1.細胞色素P-450酶系P-450是細胞色素P-450的簡稱(也簡稱為CYP)，是位于微粒體膜(滑面內(nèi)質(zhì)網(wǎng))上的一組酶，又稱為微粒體混合功能氧化酶(microsomalmixedfunctionoxidase，MFO)或單加氧酶(monooxygenase)

。細胞色素P-450酶系的構(gòu)成由血紅素蛋白類（細胞色素P-450和細胞色素B5）、黃素蛋白類（NADPH-細胞色素P-450還原酶和NADH-細胞色素B5還原酶）和磷脂類三部分組分。P-450酶系是一個蛋白質(zhì)超級家族，其每一種對專一性有特征性譜，包括有結(jié)構(gòu)型的和誘導型兩類。人肝至少含有15種以上的P-450。P-450酶氨基酸序列相似性＞40%是屬于同一家族，＞59%則屬于同一亞族。68第六十八頁，共一百二十四頁，編輯于2023年，星期六表3-3人肝主要P-450底物、抑制劑和誘導劑舉例P-450底物抑制劑CYPlA2乙酰苯胺，咖啡因α萘黃酮焦牛肉，吸煙CYP2A6香豆素，丁二烯二乙二硫氨甲酯苯巴比妥(PB)CYP2B6環(huán)磷酰胺鄰甲基苯海拉明未知CYP2C8酰胺咪嗪槲皮素未知CYP2C9雙氯高滅酸，苯妥英苯磺唑酮利福平CYP2C19安定，環(huán)己烯巴比妥反苯環(huán)丙胺利福平CYP2D6異喹呱氟西汀，洛貝林，奎尼丁未知CYF2E1乙醇，亞硝胺氨基三唑，二甲亞砜乙醇，異煙肼CYF3A4尼非地平，二氫吡啶乙炔雌二醇地塞米松，PB，利福平69第六十九頁，共一百二十四頁，編輯于2023年，星期六P-450酶系的功能1）P-450酶系的主要功能是催化體內(nèi)許多內(nèi)源和外源化學物在生物轉(zhuǎn)化過程中的氧化反應(yīng)。

2）細胞色素P-450也能催化還原反應(yīng)和異構(gòu)化反應(yīng)。催化的還原反應(yīng)有：偶氮還原、硝基還原和還原脫鹵。異構(gòu)化反應(yīng)有：PGH2轉(zhuǎn)變?yōu)檠ㄋ睾颓傲邢侪h(huán)素。

3）在合成類固醇激素時，它還催化C-C鍵斷裂以及被置換的環(huán)己烷的芳香化。70第七十頁，共一百二十四頁，編輯于2023年，星期六P-450催化的幾類氧化反應(yīng)1）脂肪族或芳香族碳的羥基化；2）雙鍵的環(huán)氧化作用；3）雜原子（S-、N-、I-）的氧化和N-羥基化；4）雜原子（O-、S-、N-和Si-）脫烷基作用；5）氧化基團的轉(zhuǎn)運；6）酯的裂解；7）脫氫作用。71第七十一頁，共一百二十四頁，編輯于2023年，星期六親電子劑的形成苯并(a)芘[benzo(a)pyrene，BaP]7,8-環(huán)氧苯并(a)芘7,8-二羥-BaP7,8-二羥基-9,10-環(huán)氧BaPP-450環(huán)氧化物水解酶(終致癌物)72第七十二頁，共一百二十四頁，編輯于2023年，星期六苯并(a)芘（BaP）的代謝活化和解毒73第七十三頁，共一百二十四頁，編輯于2023年，星期六①靜止狀態(tài)的氧化型P-450中的鐵為3價，和底物結(jié)合后，鐵的自旋狀態(tài)發(fā)生改變，極易還原②第一個電子加入，由NADPH-細胞色素P-450還原酶轉(zhuǎn)遞來自NADPH中的電子，使鐵變?yōu)?價③加入分子氧形成氧化型的三重絡(luò)合物，氧被還原；④第二個電子由細胞色素b5供給⑤伴隨質(zhì)子的導入，生成一分子水，O-O鍵的解離產(chǎn)生了極強的活性氧；⑥底物和活性氧結(jié)合生成羥化的產(chǎn)物ROH，P-450返回靜止狀態(tài)。74第七十四頁，共一百二十四頁，編輯于2023年，星期六2.微粒體含黃素單加氧酶（FMO）分布于肝、腎、肺等組織微粒體，一種或多種。以黃素腺嘌呤二核苷酸（FAD）為輔酶，需要NADPH和O2。黃素單加氧酶催化的很多反應(yīng)也可為P-450催化。催化氧化親核性氮、硫和磷雜原子，不能在碳位上催化氧化反應(yīng)。75第七十五頁，共一百二十四頁，編輯于2023年，星期六FMO催化的反應(yīng)類型1）催化親核的胺氧化生成N-氧化物，催化伯胺氧化生成羥胺和肟。2）催化氧化含硫的外源化學物生成S-氧化物。3）催化氧化含磷的外源化學物生成P-氧化物。4）其它如肼類化合物、碘化物、硒化物和含硼化合物也是FMO的底物。76第七十六頁，共一百二十四頁，編輯于2023年，星期六與P-450酶系的不同之處是此酶不能在碳位上催化氧化反應(yīng)。FMO可催化親電子的胺氧化生成N-氧化物，催化伯胺氧化生成羥胺和肟。如苯異丙胺、芐達明、氯丙嗪、氯氮平、胍乙啶、丙咪嗪、甲苯丙胺、奧氮平及三苯氧胺等含氮藥物，可經(jīng)FMO進行N-氧化，但大多數(shù)情況經(jīng)細胞色素P-450進行N-氧化。FMO還可氧化含硫的外源化學物(如硫醇、硫醚、硫酮、硫代氨去甲酸鹽、甲氰咪呱和舒林酸硫化物)和磷化氫分別生成S-和P-氧化物。肼類化合物、碘化物、硒化物和含硼化合物也是FMO的底物。77第七十七頁，共一百二十四頁，編輯于2023年，星期六3．醇、醛、酮氧化-還原系統(tǒng)和胺氧化(1)醇脫氫酶：醇脫氫酶(ADH)是一種含鋅酶，位于胞漿，分布于肝臟(含量最高)、腎臟、肺臟及胃粘膜。人ADH是由兩個40kDa亞單位組成二聚體蛋白質(zhì)，其亞單位有6個不同的基因位點(ADHl-ADH6)編碼，它們是a、p、r、π和γ以及第6個亞單位8與或者μ。ADH依不同的分子分為四類：它們是同工酶，催化乙醇及其他短鏈脂肪醇的氧化過程，吡唑可抑制酶活性。78第七十八頁，共一百二十四頁，編輯于2023年，星期六(2)乙醛脫氫酶乙醛脫氫酶(ALDH)以NAD+為輔助因子將乙醛氧化成羧酸。幾種ALDH酶類涉及醛類化合物的氧化過程，亦具有酯酶的活性。在人體，有12種ALDH基因被鑒定，即ALDHl-10，SSDH和MMSDH。已在人體證實了ALDH的遺傳多態(tài)性，在日本人、中國人、韓國人和越南人中約有45％-53％的人因為點突變(Glu487Ly8487)而缺乏ALDH2的活性。許多亞洲人在飲酒后易產(chǎn)生紅暈綜合征，其原因是乙醛的迅速堆積，造成局部血管因釋放兒茶酚胺而擴張。79第七十九頁，共一百二十四頁，編輯于2023年，星期六戒酒硫戒酒硫又稱雙硫醒，酒畏等。戒酒硫進入人體后，通過阻斷2個重要的酶系統(tǒng)而發(fā)生作用。其主要的作用發(fā)生在肝臟內(nèi)，它可抑制醛脫氫酶的活性，使乙醛→乙酸的反應(yīng)受阻，體內(nèi)乙醛蓄積，血中乙醛濃度升高5～10倍，從而引起一系列癥狀與體征，稱為乙醇-戒酒硫反應(yīng)。一般于飲酒后15～20min出現(xiàn)，持續(xù)約0.5～1h。此表現(xiàn)在大多數(shù)人身上呈自限性，無需處理。戒酒硫的另一作用實際上是通過其代謝產(chǎn)物二乙基二硫基氨基甲酸酯阻斷多巴胺β-羥化酶而產(chǎn)生，使腦中多巴胺濃度增高。80第八十頁，共一百二十四頁，編輯于2023年，星期六(3)二氫二醇脫氫酶：除幾種羥化類固醇脫氫酶和醛糖還原酶外，醛-酮還原酶(AKR)超家族還包括幾種二氫二醇脫氫酶。

(4)鉬水解酶(molybdozymes)：醛氧化酶和黃素脫氫酶／黃素氧化酶(XD／XO)為有含鉬酶，鉬酶的最適底物不是細胞色素P-450的底物。醛氧化酶能氧化許多取代基團如吡咯、吡啶、嘧啶、嘌呤、蝶啶及碘離子。由醛氧化酶催化的外源化學物還原反應(yīng)需要無氧條件或者有還原性底物，如N-甲基尼古丁胺、2-羥基嘧啶或者苯甲醛的存在。81第八十一頁，共一百二十四頁，編輯于2023年，星期六(5)單胺氧化酶、二胺氧化酶：在肝、腎、腸、神經(jīng)等組織的線粒體中有單胺氧化酶，胞液中有二胺氧化酶，這些酶能使各種胺類氧化脫氨生成醛和氨。單胺氧化酶有兩種形式，稱為MAO-A和MAO-B。MAO-A主要氧化5-羥色胺，去甲腎上腺素和萘心胺的脫烷基代謝物。Clorgyline可抑制MAO-A的活性。而MAO-B主要氧化β-苯乙胺和芐胺，可受1-司來吉蘭的抑制。MAO-B敲除小鼠在給予MPTP后，未發(fā)現(xiàn)黑質(zhì)紋狀體多巴胺神經(jīng)元的選擇性損害，證實此觀點。MAO-B是可影響帕金森病易感性的遺傳因素之一。82第八十二頁，共一百二十四頁，編輯于2023年，星期六4．過氧化物酶依賴性的共氧化反應(yīng)過氧化物酶催化的外源化學物生物轉(zhuǎn)化。它包括氫過氧化物的還原和其他底物氧化生成脂質(zhì)氫過氧化物，這一過程稱為共氧化。幾種不同的過氧化物酶可催化外源化學物的生物轉(zhuǎn)化，它們見于各種組織和細胞內(nèi)。例如氨基比林的N-脫甲基反應(yīng)、對乙酰氨基酚的脫氫反應(yīng)、苯并(a)芘羥化反應(yīng)和7，8-二氫二醇苯并(a)芘的環(huán)氧化、黃曲霉毒素B1的8，9-環(huán)氧化反應(yīng)等都可通過共氧化作用而完成。83第八十三頁，共一百二十四頁，編輯于2023年，星期六(二)還原作用在哺乳動物組織中還原反應(yīng)活性較低，但在腸道菌群內(nèi)還原酶的活性較高。

1．硝基和偶氮還原偶氮還原和硝基還原是經(jīng)腸道菌群和兩種肝臟酶，如細胞色素P-450和NADPH醌氧化還原酶催化。在某些情況下，醛氧化酶也參與偶氮還原反應(yīng)和硝基還原反應(yīng)。其反應(yīng)需要NAD(P)H，可被氧抑制。胃腸道下段的無氧條件很適合偶氮還原和硝基還原反應(yīng)，所以這些反應(yīng)主要由腸道菌群催化的。而在低氧分壓時，細胞色素P-450也能催化外源化學物的還原反應(yīng)。84第八十四頁，共一百二十四頁，編輯于2023年，星期六例如：二硝基甲苯經(jīng)肝P-450氧化后與葡萄糖醛酸結(jié)合成葡糖苷排入膽汁，由腸道菌群進行生物轉(zhuǎn)化，一個或兩個硝基被硝基還原酶還原成胺，葡糖苷為β-葡糖苷酶水解。水解后的代謝物被重吸收轉(zhuǎn)運至肝，新生成的氨基由P-450催化N-羥化，并可乙酰化或與硫酸結(jié)合。這些結(jié)合物可裂解生成高度反應(yīng)性的氮賓離子，氮賓離子可攻擊DNA，引起肝細胞突變和肝癌。因而，2，6-二硝苯甲苯與DNA反應(yīng)并引起突變，在大多數(shù)評價化學物遺傳毒性的短期試驗中是觀察不到的。因為這些體外的遺傳毒性試驗缺乏腸道菌群的生物轉(zhuǎn)化或者Ⅱ相(結(jié)合)酶的作用。85第八十五頁，共一百二十四頁，編輯于2023年，星期六86第八十六頁，共一百二十四頁，編輯于2023年，星期六87第八十七頁，共一百二十四頁，編輯于2023年，星期六蘇丹紅I在體內(nèi)可以被還原代謝為初級產(chǎn)物苯胺(aniline)和1-氨基-2-萘酚(1-amino-2-naphthol)。蘇丹紅II在體內(nèi)代謝可產(chǎn)生二甲基苯胺(2,4-xylidine)和1-氨基-2萘酚。蘇丹紅III在體內(nèi)代謝可產(chǎn)生4-氨基偶氮苯(4-aminoazobenzene)、1-氨基-2萘酚、苯胺、對苯二胺(p-phenylenediamine)和1-4氨基-苯基偶氮-2萘酚[1-(4-aminophenyl)azo]-2-naphthol]。蘇丹紅IV在體內(nèi)代謝可產(chǎn)生鄰-氨基偶氮甲苯(ortho-aminoazotoluene)、4-氨基-2-甲苯基偶氮-2-萘酚[1-(4-amino-2-methylphenyl)azo]-2-naphthol]、2,5-二氨基甲苯(2,5-diaminotoluene)、1-氨基-2萘酚和鄰-甲苯胺(ortho-toluidine)。88第八十八頁，共一百二十四頁，編輯于2023年，星期六2．羰基還原作用某些醛類還原成伯醇和酮類還原成仲醇的過程是經(jīng)醇脫氫酶和羰基還原酶催化。羰基還原酶是單聚體，依賴NADPH的酶，分布于血液和肝臟、腎臟、大腦及其他神經(jīng)細胞的胞漿中。經(jīng)羰基還原酶還原的外源化學物有氟哌啶醇(抗精神病藥物)、己酮可可堿、乙酰苯磺環(huán)乙脈、柔紅霉素、依他尼酸、華法林、甲萘醌以及4-硝基苯乙酮等。前列腺素可能是羰基還原酶的生理性底物。肝臟的羰基還原酶活性主要在胞漿，而在微粒體則有不同的羰基還原酶。胞漿和微粒體羰基還原酶的區(qū)別在于它們立體選擇由酮還原成仲醇的程度不同。89第八十九頁，共一百二十四頁，編輯于2023年，星期六3．二硫化物、硫氧化物和N-氧化物還原含硫基團還原反應(yīng)在體內(nèi)較少。二硫化物還原并裂解成巰基毒物，如戒酒硫由肝、腎細胞胞漿中硫氧化還原依賴性酶催化還原。在肝、腎細胞胞漿中硫氧還蛋白依賴性酶類可還原硫氧化物(如亞砜)，硫氧化物又可通過P-450或FMO而形成的，通過這些相反作用的酶系統(tǒng)的再循環(huán)可能延長某些外源化學物的生物半減期。

N-氧化物本身毒性不高，由細胞色素P-450和NADPH細胞色素P-450還原酶催化經(jīng)單電子還原迅速活化生成氧化性氮氧的自由基，轉(zhuǎn)變成細胞毒性或與DNA結(jié)合的毒物。90第九十頁，共一百二十四頁，編輯于2023年，星期六4．醌還原醌由NAD(P)H-醌氧化還原酶催化還原成氫醌，此酶是黃素蛋白，又稱為DT-黃遞酶，催化醌雙電子還原。醌雙電子還原還可由羰基還原酶催化。醌的雙電子還原是無毒性的。但醌經(jīng)NADPH-P-450還原酶催化單電子還原，生成半醌自由基。半醌自由基可經(jīng)自氧化，伴有氧化應(yīng)激，生成具有細胞毒性的超氧陰離子、過氫氧自由基、過氧化氫、羥基自由基(圖3-13)。氧化應(yīng)激是某些含醌或可轉(zhuǎn)變?yōu)轷亩疚锒咀饔玫闹匾獧C制，如多柔比星和柔紅霉素的心臟毒性、百草枯和硝基呋喃妥因的肺毒性、6-羥基多巴胺的神經(jīng)毒性。91第九十一頁，共一百二十四頁，編輯于2023年，星期六92第九十二頁，共一百二十四頁，編輯于2023年，星期六5．脫鹵反應(yīng)有三種機制涉及脫鹵素反應(yīng)，即還原脫鹵反應(yīng)、氧化脫鹵反應(yīng)和脫氫脫鹵反應(yīng)。還原脫鹵反應(yīng)和氧化脫鹵反應(yīng)由P-450催化，脫氫脫鹵反應(yīng)由P-450和GSHS-轉(zhuǎn)移酶催化。這些反應(yīng)在一些鹵代烷烴的生物轉(zhuǎn)化和代謝活化中起重要的作用。如肝臟毒物四氯化碳經(jīng)還原脫鹵反應(yīng)代謝活化，單電子還原生成三氯甲烷自由基(·CCl3)，后者啟動脂質(zhì)過氧化作用并產(chǎn)生各種其他代謝物。93第九十三頁，共一百二十四頁，編輯于2023年，星期六(三)水解作用外源化學物的水解作用(hydrolysis)主要由酯酶和酰胺酶、肽酶、環(huán)氧水化酶催化。定位：微粒體、胞液94第九十四頁，共一百二十四頁，編輯于2023年，星期六1．酯酶和酰胺酶哺乳動物含有許多種水解酶，包括各種酯酶(esterase)和酰胺酶(amidabe)，可水解含有羧酸酯(普魯卡因)、酰胺(普魯卡因酰胺)、硫酯(螺甾內(nèi)酯)、磷酸酯(對氧磷)及酸酐等功能基團的外源化學物。酯類毒物被酯酶催化水解生成醇和酸，酰胺被酰胺酶催化水解成酸和胺，硫酯被分解為羧酸和硫醇。95第九十五頁，共一百二十四頁，編輯于2023年，星期六2．肽酶在血液和組織中有許多肽酶(peptidase)可水解肽類。例如，氨基肽酶和羧基肽酶，分別在N-末端和C-末端水解氨基酸，而內(nèi)肽酶則在肽內(nèi)部特定部位裂解肽類，如胰蛋白酶水解肽類C-末端的精氨酸殘基或者賴氨酸殘基。肽酶可裂解鄰近氨基酸之間的酰胺鍵，因此其功能是酰胺酶。96第九十六頁，共一百二十四頁，編輯于2023年，星期六3．環(huán)氧水化酶環(huán)氧水化酶(epoxidehydrodase，EH)催化由環(huán)氧化物與水的反式加成物，其水合產(chǎn)物是具有反式構(gòu)型的鄰位二醇。環(huán)氧水化酶是肝臟微粒體中可誘導的酶類之一，幾種細胞色素P-450誘導劑均可誘導環(huán)氧水化酶的活性。在哺乳動物，環(huán)氧水化酶有五種形式：微粒體環(huán)氧水化酶(mEH)、可溶性環(huán)氧水化酶(sHE)、膽固醇環(huán)氧水化酶、LTA4水解酶及hepoxilin水解酶，后三種酶似乎僅僅水解內(nèi)源性氧環(huán)化酶。mEH與sEH在氨基酸序列上完全不同，故在免疫化學方面，亦是完全不同的蛋白質(zhì)。雖然兩種酶可以水解廣譜化合物，但它們有自己的底物特異性。97第九十七頁，共一百二十四頁，編輯于2023年，星期六Ⅱ相反應(yīng)(phaseⅡbiotransformation)又稱為結(jié)合作用(conjugation)。Ⅱ相反應(yīng)中，毒物原有的功能基因或由I相反應(yīng)引入(暴露)的功能基因與內(nèi)源性輔因子反應(yīng)。除了甲基化和乙酰化結(jié)合反應(yīng)外，其他Ⅱ相反應(yīng)顯著增加毒物的水溶性，促進其排泄。葡糖醛酸結(jié)合、硫酸結(jié)合、乙酰化作用、甲基化作用涉及活結(jié)合則是與活化的毒物反應(yīng)。三、Ⅱ相反應(yīng)98第九十八頁，共一百二十四頁，編輯于2023年，星期六結(jié)合反應(yīng)的類型：葡糖醛酸結(jié)合硫酸結(jié)合乙酰化作用甲基化作用谷胱甘肽(GSH)結(jié)合氨基酸結(jié)合結(jié)合酶：UDP-葡糖醛酸轉(zhuǎn)移酶磺酸轉(zhuǎn)移酶乙?；D(zhuǎn)移酶甲基轉(zhuǎn)移酶谷胱甘肽-S-轉(zhuǎn)移酶酰基轉(zhuǎn)移酶99第九十九頁，共一百二十四頁，編輯于2023年，星期六(一)葡糖醛酸結(jié)合葡糖醛酸結(jié)合(glucuronidation)是Ⅱ相反應(yīng)中最普遍進行的一種，由UDP-葡糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶(UDP-glucurony]transferase，UDPGT)催化對毒物的代謝(解毒和活化)具有重要的作用。葡糖醛酸結(jié)合反應(yīng)中葡萄糖醛酸供體是來自胞液的尿苷二磷酸葡萄糖醛酸(ufidinediphos-ophateglucuricacid，UDPGA)。外源性底物包括羥基、羧基、胺基和巰基毒物。UDPGT催化的結(jié)合反應(yīng)中，UDPGA的葡糖醛酸部分C-1碳原子被活化受到底物中O、N、S或C原子的親核攻擊，形成有β構(gòu)型的糖苷酸結(jié)合物,并釋出UDP。葡糖苷酸結(jié)合物是高度水溶性，易于從尿和膽汁排泄。100第一百頁，共一百二十四頁，編輯于2023年，星期六膽紅素、類固醇激素、嗎啡、苯巴比妥類藥物的解毒。臨床上，用葡萄糖醛酸類制劑(如肝泰樂)治療肝病，其原理即增強肝臟的生物轉(zhuǎn)化功能。101第一百零一頁，共一百二十四頁，編輯于2023年，星期六(二)硫酸結(jié)合硫酸結(jié)合(sulfateconjugation)反應(yīng)的供體是3’-磷酸腺苷-5’-磷酰硫酸(PAPS)在磺基轉(zhuǎn)移酶(sulfotransferase)作用下，生成硫酸酯：此反應(yīng)從PAPS轉(zhuǎn)移-SO3-(不是-S04-)至毒物。結(jié)合反應(yīng)涉及親核性氧或氮原子攻擊PAPS分子中的親電性硫原子，磷硫脂鏈斷裂?；腔D(zhuǎn)移酶不被典型的誘導劑巴比妥（PB）和3-甲基膽蒽（3-MC）所誘導。102第一百零二頁，共一百二十四頁，編輯于2023年，星期六由于PAPS的前體自由半胱氨酸濃度有限，細胞PAPS濃度(～75μmol/L)顯著低于UDPGA(～350μmol/L)和GSH(～0mmol/L)。硫酸結(jié)合與葡糖醛酸結(jié)合的底物功能基團相似，對于酚類，硫酸結(jié)合親和力高、代謝容量低，而葡糖醛酸結(jié)合親和力低、代謝容量高。因此同一種毒物與硫酸和葡糖醛酸結(jié)合的相對量取決于染毒劑量。在低劑量時主要的代謝產(chǎn)物為硫酸結(jié)合物，劑量增加則與葡糖醛酸結(jié)合的比例增加。外源外學物的硫酸結(jié)合物主要經(jīng)尿排泄，少部分從膽汁排泄。毒物與硫酸結(jié)合后尿中有機硫酸酯與無機硫酸鹽比值明顯增加，可以用作一些毒物的接觸指標。103第一百零三頁，共一百二十四頁，編輯于2023年，星期六

硫酸轉(zhuǎn)移酶類固醇、酚或芳香族胺類硫酸酯

104第一百零四頁，共一百二十四頁，編輯于2023年，星期六(三)乙酰化作用乙?；饔?acetylation)涉及酶催化或非酶催化的從乙酰輔酶A將乙酰基轉(zhuǎn)移到含伯胺、羥基或巰基的毒物。這些酶分布在很多器官，但肝是N-乙?；饔玫闹饕鞴佟７枷悴泛碗碌牟坊阴；饔檬沁@些毒物的主要生物轉(zhuǎn)化途徑。人類的乙?；灿卸鄳B(tài)性，根據(jù)對異煙肼乙酰結(jié)合反應(yīng)的速度，將人群分為快乙?；秃吐阴；汀?05第一百零五頁，共一百二十四頁，編輯于2023年，星期六乙?；w：乙酰CoA

乙酰基轉(zhuǎn)移酶芳香族胺類化合物乙?；苌?06第一百零六頁，共一百二十四頁，編輯于2023年，星期六(四)氨基酸結(jié)合與氨基酸結(jié)合(aminoacidconjugation)有兩類毒物，即羧酸和芳香羥胺。羧酸必須首先經(jīng)酰基輔酶A合成酶催化，需要ATP和乙酰輔酶A，活化生成?；o酶A硫酯，再由N-乙酰轉(zhuǎn)移酶-催化與氨基酸如甘氨酸、谷氨酸、牛磺酸的氨基反應(yīng)，形成酰胺鍵。例如苯甲酸與甘氨酸結(jié)合生成馬尿酸。羧酸的氨基酸結(jié)合是解毒反應(yīng)。芳香羥胺則由氨酰tRNA合成酶催化并需要ATP，與氨基酸的羧基反應(yīng)，生成N-酯，后者可形成親電子的氮賓離子和碳賓離子，因此是活化反應(yīng)。107第一百零七頁，共一百二十四頁，編輯于2023年，星期六(五)甲基化作用內(nèi)源性底物的甲基化如組胺、氨基酸、蛋白、糖和多胺對細胞的正常調(diào)節(jié)有重要的意義，僅當毒物符合這些酶的底物要求，甲基化作用(methylation)才有重要性，甲基化反應(yīng)不是毒物結(jié)合的主要方式。甲基化反應(yīng)由S-腺嘌呤蛋氨酸(SAM)供給甲基。甲基化反應(yīng)可分為N-，O-，S-甲基化。這種結(jié)合形成的產(chǎn)物雖然可能比母體毒物水溶性降低，但一般都能使毒物解毒。108第一百零八頁，共一百二十四頁，編輯于2023年，星期六甲基供體：S-腺苷蛋氨酸(SAM)肝細胞液及微粒體中具有多種轉(zhuǎn)甲基酶，含有羥基、巰基或氨基的化合物可進行甲基化反應(yīng)。109第一百零九頁，共一百二十四頁，編輯于2023年，星期六(六)谷胱甘肽結(jié)合谷胱甘肽S-轉(zhuǎn)移酶(gutathioneS-transferase，GST)催化還原性GSH(親核劑)與含有親電子C、N、S、0的毒物反應(yīng)，生成結(jié)合物。GST的底物的共同點為：有一定疏水性，含有親電子原子，并可與GSH發(fā)生非酶反應(yīng)。GSH結(jié)合物具有極性和水溶性，可經(jīng)膽汁排泄，并可經(jīng)體循環(huán)轉(zhuǎn)運至腎。在腎內(nèi)GSH結(jié)合物經(jīng)一系列酶催化反應(yīng)轉(zhuǎn)變?yōu)榱蛎寻彼?mercapturicacid)衍生物，由尿排泄。GST在細胞內(nèi)含量很高，可高達細胞總蛋白的10％，主要存在于胞液中，在微粒體內(nèi)含量較低，GST是可誘導酶。110第一百一十頁，共一百二十四頁，編輯于2023年，星期六谷胱甘肽解毒作用谷胱甘肽是屬于含有巰基的、小分子肽類物質(zhì)，具有兩種重要的抗氧化作用和整合解毒作用。谷胱甘肽是由谷氨酸、半胱氨酸和甘氨酸結(jié)合而成的三肽，半胱氨酸上的巰基為其活性基團（故谷胱甘肽常簡寫為G-SH），易與碘乙酸、芥子氣（一種毒氣）、鉛、汞、砷等重金屬鹽絡(luò)合，而具有了整合解毒作用。谷胱甘肽（尤其是肝細胞內(nèi)的谷胱甘肽）具有非常重要的生理作用就是整合解毒作用，能與某些藥物（如撲熱息痛）、毒素（如自由基、重金屬）等結(jié)合，參與生物轉(zhuǎn)化作用，從而把機體內(nèi)有害的毒物轉(zhuǎn)化為無害的物質(zhì)，排泄出體外。111第一百一十一頁，共一百二十四頁，編輯于2023年，星期六GST催化的GSH結(jié)合反應(yīng)是親電子劑解毒的一般機制，并在自由基解毒中也起重要作用。然而，如果上述親電性物質(zhì)在體內(nèi)的量過大，則可引起谷胱甘肽的耗竭，導致明顯毒性反應(yīng)，如對乙酰氨基酚與肝蛋白其價結(jié)合與谷胱甘肽的耗竭關(guān)系如圖3-15。112第一百一十二頁，共一百二十四頁，編輯于2023年，星期六113第一百一十三頁，共一百二十四頁，編輯于2023年，星期六第一相反應(yīng)氧化、還原和水解反應(yīng)疏水基團親水基團第二相反應(yīng)+結(jié)合反應(yīng)強極性物質(zhì)結(jié)合解毒劑（葡萄糖醛酸、硫酸、谷胱甘肽、乙酰基、甘氨酸、甲基）（GA的供體：UDPGA)114第一百一十四頁，共一百二十四頁，編輯于2023年，星期六代謝是化學物毒作用的決定因素。很多因素可影響外源化學物生物轉(zhuǎn)化，包括機體的遺傳生理因素和環(huán)境因素兩大類。遺傳生理因素有動物的物種、性別、年齡等，常體現(xiàn)在代謝酶的種類、數(shù)量和活性的差異上，代謝酶的多態(tài)性也是影響毒性反應(yīng)個體差異的重要因素。各種環(huán)境因素主要通過影響代謝酶和輔酶的合成過程以及