工藝用水的分配與輸送管道制藥工藝用水的分配與輸送在實(shí)際的應(yīng)用過(guò)程中，處于十分關(guān)鍵和及其敏感的地位。分配與輸送系統(tǒng)因生命科學(xué)領(lǐng)域內(nèi)工藝用水的種類(lèi)（去離子水、純化水、注射用水、無(wú)菌注射用水及某些生物技術(shù)上的應(yīng)用）繁多，工藝用水的貯存方式的各異，分配輸送系統(tǒng)的輸送條件（冷或熱），輸送距離的遠(yuǎn)近以及不同的制造工藝用水的水質(zhì)要求和微生物控制水平，差異很大且組成方式的種類(lèi)很多，而不同的組成方式與微生物控制方法又正是過(guò)去研究和了解較少的內(nèi)容。本章擬圍繞上述的不同情況，對(duì)工藝用水系統(tǒng)的分配與輸送方式作比較全面的介紹。一、分配輸送系統(tǒng)的設(shè)計(jì)原則在工藝用水系統(tǒng)的分配輸送系統(tǒng)的組成設(shè)計(jì)中，不僅應(yīng)考慮到通過(guò)循環(huán)能夠使水在管道中連續(xù)不斷地流動(dòng)，而且應(yīng)該確保能夠定期對(duì)系統(tǒng)進(jìn)行清洗，使之恢復(fù)到使用前的良好狀態(tài)，使用經(jīng)驗(yàn)證明，不斷循環(huán)的分配輸送系統(tǒng)容易維持系統(tǒng)內(nèi)正常供水中微生物控制水平。在分配輸送的設(shè)計(jì)中，工藝供水泵的設(shè)計(jì)為能夠在完全湍流條件下工作，因?yàn)樘幱谕牧鳑_刷狀態(tài)的水，由于其流體動(dòng)力特性的原因，始終使系統(tǒng)管道的內(nèi)壁表面處于被湍激的水流高速?zèng)_刷的狀態(tài)，能夠有效的阻礙管壁上生物薄膜的形成。分配輸送水系統(tǒng)的部件和輸送管路應(yīng)該保持適當(dāng)?shù)膬A斜（通常大約為0.1%），并應(yīng)設(shè)計(jì)又多個(gè)放水點(diǎn)，以便系統(tǒng)在必要時(shí)能夠完全放空。如前所述，工藝用水分配輸送系統(tǒng)中應(yīng)設(shè)水的貯罐，這樣就可以盡可能地完善系統(tǒng)設(shè)備的處理能力。當(dāng)貯水系統(tǒng)不斷地供應(yīng)以滿(mǎn)足生產(chǎn)需求時(shí)，也需要進(jìn)行經(jīng)常性的維護(hù)。系統(tǒng)設(shè)計(jì)和運(yùn)行管理中都必須認(rèn)真考慮以下問(wèn)題：1、防止系統(tǒng)管壁內(nèi)生物膜的形成;2、盡量把水對(duì)系統(tǒng)管道或水泵的腐蝕降到最小程度:3、 怎樣更有助于在貯罐中消毒，并且保護(hù)機(jī)械設(shè)備的完整性；4、 怎樣對(duì)包括貯罐與管道內(nèi)壁表面在內(nèi)的拋光與鈍化處理。即采用內(nèi)表面平滑的貯罐，而且貯罐的頂端應(yīng)有噴淋球或噴淋管?chē)姙⑾礈?，這樣可以使貯罐頂部空隙的部分濕潤(rùn)與貯水的部分保持一致；5、 怎樣有助于降低腐蝕，阻止生物膜的形成，還有助于提高進(jìn)行熱消毒和化學(xué)消毒時(shí)的處理過(guò)程的完整性；6、 怎樣防止貯罐內(nèi)部的水被外部空氣污染。貯罐需要開(kāi)口通氣以補(bǔ)償由于水位改變引起的下力變化，應(yīng)使用一個(gè)疏水性的除菌級(jí)呼吸過(guò)濾器安裝在貯罐排氣口，以保護(hù)貯罐內(nèi)部貯水的生物完整性。二、純化水的分配與輸送純化水作為制藥工藝用水的一種類(lèi)型的水，其分配輸送的特點(diǎn)是冷水輸送。從GMP規(guī)范和藥典中均可以了解到，純化水在制藥工藝過(guò)程中的主要用途是，作為非注射級(jí)的化學(xué)原料藥品的生產(chǎn)用水和腸道制劑的工藝用水，以及非腸道藥品生產(chǎn)工藝過(guò)程的輔助用水。因此，純化水的分配和輸送系統(tǒng)相對(duì)于注射用水系統(tǒng)的要求要低一些。純化水的分配輸送系統(tǒng)可以采用循環(huán)配送或不循環(huán)輸送。這仍然要取決于具體的藥品生產(chǎn)工藝過(guò)程對(duì)水質(zhì)和生產(chǎn)時(shí)序的安排。當(dāng)藥品生產(chǎn)工藝對(duì)純化水的水質(zhì)要求不高，或者生產(chǎn)時(shí)間不長(zhǎng)，用水時(shí)間相對(duì)集中。此時(shí)，可以采用非循環(huán)輸?shù)闹绷骷兓到y(tǒng)。如果藥品的生產(chǎn)工藝對(duì)純化水的水質(zhì)要求較高時(shí)，特別是用水點(diǎn)分布較寬，用水時(shí)間的分布時(shí)斷時(shí)續(xù)而且整個(gè)工藝用水的時(shí)間較長(zhǎng)。此時(shí)，最好采用循環(huán)方式的分配輸送系統(tǒng)。對(duì)于純化水的分配和輸送系統(tǒng)，按照GMP規(guī)范的要求，盡管并不要求一定要使用循環(huán)系統(tǒng)。但明確規(guī)定純化水的分配輸送系統(tǒng)必須有防止系統(tǒng)受到污染，維持系統(tǒng)內(nèi)水微生物狀態(tài)的有效措施。因此。在制藥工業(yè)的應(yīng)用上，純化水系統(tǒng)中常設(shè)置適當(dāng)?shù)奈⑸锟刂拼胧?，例如，?duì)產(chǎn)品水的分配輸送（包括貯罐）系統(tǒng)進(jìn)行定期且有效的消毒處理。純化水系統(tǒng)中常見(jiàn)的消毒方法屬于物理消毒的采用熱處理的巴氏滅菌法、紫外線滅菌法；屬于化學(xué)劑消毒的臭氧消毒法和雙氧水消毒法等多種方法。對(duì)于制藥工藝用水中的純化水系統(tǒng)來(lái)說(shuō)，無(wú)論采用哪一種消毒方法，重要的是確認(rèn)消毒方法的效果和消毒方法對(duì)工藝用水有無(wú)負(fù)面的影響。純化水的分配和輸送管道系統(tǒng)的設(shè)計(jì)，與注射用水以及生命科學(xué)領(lǐng)域內(nèi)的其他應(yīng)用中的水系統(tǒng)的要求是相同或者是類(lèi)似的，這一部分的有關(guān)內(nèi)容留待注射用水分配輸送系統(tǒng)中再詳細(xì)地加以描述。三、微生物對(duì)制藥工藝用水系統(tǒng)的污染微生物污染，對(duì)制藥工業(yè)中的工藝用水來(lái)說(shuō)，即是一個(gè)極需嚴(yán)肅對(duì)待的嚴(yán)重的問(wèn)題，又是一個(gè)并不鮮見(jiàn)的問(wèn)題。無(wú)論是要求最高的注射水系統(tǒng)或是普通的純化水系統(tǒng)，作為制藥工藝用水，都應(yīng)嚴(yán)格的將水系統(tǒng)中的微生物污染水平控制在藥品生產(chǎn)工藝要求規(guī)格標(biāo)準(zhǔn)下。盡管由于各個(gè)國(guó)家工業(yè)化發(fā)展的水平不一樣，其制藥工業(yè)的水平和要求也不盡相同。但中外所有關(guān)于水系統(tǒng)規(guī)范或文獻(xiàn)都無(wú)一例外的，或多或少的都要求對(duì)藝用水系統(tǒng)中的微生物進(jìn)行檢測(cè)和控制。以避免和減少微生物污染對(duì)制藥工藝工程造成破壞。而對(duì)于工藝用水系統(tǒng)中的微生物控制大都圍繞對(duì)污染菌源種類(lèi)的分析判斷，確定控制方法。通常圍繞對(duì)工藝用水的制備、貯存單元和配水管道采用各種方法進(jìn)行消毒滅菌，將工藝用水系統(tǒng)中的微生物數(shù)量控制在藥品生產(chǎn)工藝所需的標(biāo)準(zhǔn)以?xún)?nèi)。水系統(tǒng)中的微生物污染主要來(lái)源于進(jìn)料水。進(jìn)料水的質(zhì)量低必須滿(mǎn)足飲用水的質(zhì)量要求。在飲用水中，大腸桿菌已經(jīng)得到控制。進(jìn)料水中有可能存在大量其它微生物，其類(lèi)別主要是革蘭氏陰性菌，這些微生物有可能不利于一道水處理的凈化工序。水系統(tǒng)微生物污染主要分為外源性污染和內(nèi)源性污染兩大類(lèi)。微生物對(duì)制藥工藝用水系統(tǒng)的污染種類(lèi)較多，主要污染來(lái)源于以下幾個(gè)方面。1、 原水的污染在純化水系統(tǒng)的原水中可以找到各種細(xì)菌，細(xì)菌和直徑通常在0.5um-5um之間。區(qū)分細(xì)菌種類(lèi)的方法有正膜和負(fù)膜，它以在干燥和清洗過(guò)程后保持干燥為基礎(chǔ)。膜試驗(yàn)的結(jié)果要依靠細(xì)胞壁的結(jié)構(gòu)，因此顯示許多其它性質(zhì)。多數(shù)水生的細(xì)菌是膜負(fù)性的，在純化水系統(tǒng)中發(fā)現(xiàn)的細(xì)菌一般是負(fù)性的，因?yàn)檎募?xì)菌不能在低營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)下存活。負(fù)性的細(xì)菌比正的對(duì)熱更敏感，因此不能在高于60度的條件下增殖。然而，在系統(tǒng)中的膜負(fù)性的生物體不能完全被除掉，衛(wèi)生處理和測(cè)試過(guò)程必須將其考慮在內(nèi)。2、 外源性微生物污染水系統(tǒng)中的微生物污染主要來(lái)源于進(jìn)料水。進(jìn)料水的質(zhì)量最低必須滿(mǎn)足飲用水的質(zhì)量要求。在飲用水中，大腸桿菌已經(jīng)得到控制。進(jìn)料水中有可能存在大量的微生物。其類(lèi)別主要是革蘭氏陰性菌，這些微生物有可能不利于下一道的水處理的凈化工序。水系弘的微生物污染主要分為外源性污染和內(nèi)源性污染兩大類(lèi)。外源性污染主要指來(lái)自水系統(tǒng)外部的原因，對(duì)系統(tǒng)內(nèi)部造成的污染。水系統(tǒng)微生物污染的外部來(lái)源主要有以下一些方面：在貯罐上的排氣口沒(méi)有使用呼吸過(guò)濾器保護(hù)造成污染;使用呼吸過(guò)濾器內(nèi)使用了質(zhì)量不完善的空氣濾芯，或者整個(gè)組裝好的呼吸過(guò)濾器有泄漏，不完整造成污染。水系統(tǒng)中有已經(jīng)被污染的出水口，并且發(fā)生了水的倒流而產(chǎn)生的污染；貯罐的排氣口阻塞，呼吸過(guò)濾器不起作用造成的污染；由于更換活炭過(guò)濾器和離子交換器中的活性炭和去離子樹(shù)脂時(shí)，細(xì)炭粒和樹(shù)脂殘片給水系統(tǒng)帶來(lái)的外源性污染。因此，水系統(tǒng)的設(shè)計(jì)和維護(hù)應(yīng)足夠注意以把這些外源性污染減小到最低程度。3、內(nèi)源性微生物污染水系統(tǒng)中各個(gè)設(shè)備單元的操作，可能是系統(tǒng)中主要的微生物內(nèi)源性污染源。存在于進(jìn)料水中的微生物容易被吸附在活性炭床、離子交換樹(shù)脂、過(guò)濾器膜和其它水處理單元的表面上，并逐漸形成生物膜。生存于生物膜中的微生物受到生物膜的保護(hù)，許多化學(xué)消毒劑對(duì)生物膜毫無(wú)作用。如果其中某些微生物菌落群體。微生物也可能吸附于象細(xì)微的粒碳一樣的懸浮固體粒子上，這些就成為水系統(tǒng)中下游處理設(shè)備和配水管道系統(tǒng)和污染源。另一個(gè)內(nèi)源性微生物污染源是配水管道系統(tǒng)。微生物能在配水管道的內(nèi)表面、閥門(mén)和其它區(qū)域內(nèi)生成菌落群體。在這些地方，微生物大量繁殖，形成生物膜，而這個(gè)生物膜就是一個(gè)水系統(tǒng)內(nèi)部持久性的微生物污染源。因此正是這些內(nèi)源性污染源的存在，導(dǎo)致水系統(tǒng)在設(shè)計(jì)和制造工藝技術(shù)和長(zhǎng)足的進(jìn)步。目前，為克服水系統(tǒng)中內(nèi)源性污染對(duì)制藥工藝用水的影響，在水系統(tǒng)的設(shè)計(jì)和制造過(guò)程中，已廣泛采用新的工藝技術(shù)，例如，在貯罐內(nèi)頂部設(shè)置起在線清洗作用的噴淋球、注射用水系統(tǒng)循環(huán)水泵采用衛(wèi)生級(jí)泵而且采用本身輸送的介質(zhì)進(jìn)行密封、配水管道采用304L或316L不銹鋼材料、管道的連接以軌道自動(dòng)惰性氣體保護(hù)焊接為主加上衛(wèi)生卡箍連接為輔的連接體系、管道中使用的閥門(mén)越來(lái)多的采用水銹鋼隔膜閥或其他衛(wèi)生級(jí)的球閥和蝶閥、系統(tǒng)設(shè)置熱交換器嚴(yán)格控制流動(dòng)與貯存的水溫、系統(tǒng)中大量設(shè)置取樣點(diǎn)方便系統(tǒng)驗(yàn)證和日常監(jiān)控等等。四、工藝用水系統(tǒng)水質(zhì)控制標(biāo)準(zhǔn)于警戒水平微生物控制是在工藝用水系統(tǒng)的指定取樣點(diǎn)，通過(guò)測(cè)試水樣進(jìn)行的。對(duì)于必須控制熱原的系統(tǒng)（如WFI），必須進(jìn)行細(xì)菌內(nèi)毒素LAL檢查。細(xì)菌培養(yǎng)的結(jié)果出來(lái)幾天前，需要處理（如過(guò)濾），孵化和記錄。細(xì)菌生長(zhǎng)的確定需要較長(zhǎng)的時(shí)間。所以需要在線連續(xù)的記錄系統(tǒng)，從而在試驗(yàn)的過(guò)程中建立起結(jié)果和系統(tǒng)操作資料的關(guān)系（如衛(wèi)生處理記錄，沖洗記錄，系統(tǒng)操作記錄數(shù)據(jù)，試驗(yàn)技術(shù)的確認(rèn)等等）。1、系統(tǒng)水質(zhì)警戒水平和標(biāo)準(zhǔn)水平藥典關(guān)于純化水和注射水都沒(méi)有給出確定的微生物限度。這是在技術(shù)上有目的地省去的。因?yàn)槟壳按蟛糠謾z測(cè)微生物的技術(shù)需要至少48小時(shí)才能獲得確切的結(jié)果，到那時(shí)，通常樣品源已經(jīng)使用在生產(chǎn)過(guò)程中了。因此，美國(guó)藥典對(duì)純化水的規(guī)定不包括微生物限制。必須建立警戒水平和糾偏限度。美國(guó)藥典也討論了符合最終使用的純化水質(zhì)量的要求。在藥典中也建議了一個(gè)100CFU/mL的反應(yīng)水平。在FDA關(guān)于高純水系統(tǒng)的檢驗(yàn)指導(dǎo)中也規(guī)定了高于100CFU/mL的糾偏限度是不能接受的。因?yàn)閷?shí)際的微生物含量要依靠檢測(cè)的方法和技術(shù)，關(guān)于靈敏的反應(yīng)水平的規(guī)定必須在明確了方法的基礎(chǔ)上進(jìn)行，包括時(shí)間、溫度和媒介。比微生物總含量更重要的是持續(xù)的有效管理過(guò)程，這個(gè)管理過(guò)程會(huì)在出現(xiàn)問(wèn)題前表現(xiàn)出可能出問(wèn)題的趨勢(shì)。當(dāng)然，確定每一種成分的含量及總數(shù)量也是很重要的。工藝用水系統(tǒng)中，警戒的水平要根據(jù)統(tǒng)計(jì)數(shù)字設(shè)置，來(lái)減少高于系統(tǒng)正常操作范圍的結(jié)果，并用來(lái)在達(dá)到反應(yīng)限制前檢查和解決問(wèn)題的目的。應(yīng)該指出的是反應(yīng)水平及糾偏限度不僅僅是測(cè)試通過(guò)和測(cè)試失敗。水的質(zhì)量不符合規(guī)格標(biāo)準(zhǔn)，就會(huì)使整批有關(guān)產(chǎn)品報(bào)廢，這并不是設(shè)立警戒水平或標(biāo)準(zhǔn)水平的目的，也不是設(shè)立警戒水平能夠解決的問(wèn)題。而應(yīng)當(dāng)建立一個(gè)有關(guān)制藥工藝用水的量化的微生物學(xué)準(zhǔn)則，這個(gè)準(zhǔn)則將會(huì)確定當(dāng)檢測(cè)結(jié)果超出限度范圍時(shí)所應(yīng)采取的措施規(guī)程。應(yīng)當(dāng)對(duì)水系統(tǒng)進(jìn)行微生物學(xué)監(jiān)控，以確保系統(tǒng)在設(shè)計(jì)規(guī)格條件范圍內(nèi)運(yùn)行，并能生產(chǎn)出質(zhì)量合格的產(chǎn)品水。監(jiān)控的數(shù)據(jù)可以和建立的工藝參數(shù)以及產(chǎn)品規(guī)格標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行對(duì)比。精心地研究工藝、參數(shù)和產(chǎn)品的規(guī)格標(biāo)準(zhǔn)之間的關(guān)系，在此基礎(chǔ)上建立警戒水平和標(biāo)準(zhǔn)水平是不同的，也不同于工藝參數(shù)和產(chǎn)品規(guī)格標(biāo)準(zhǔn)。因?yàn)樗鼈冎皇怯糜谙到y(tǒng)監(jiān)控，而不是用于判斷合格和不合格，因而其數(shù)值較工藝參數(shù)和產(chǎn)品規(guī)格大。水質(zhì)警戒水平是指水的質(zhì)量水平或范圍，當(dāng)警戒水平被突破時(shí)，表明工藝運(yùn)行已經(jīng)偏離了正常的運(yùn)行條件。警戒水平僅意味著是一個(gè)警戒，而沒(méi)有必要實(shí)施糾正措施。水質(zhì)標(biāo)準(zhǔn)水平是指水的質(zhì)量水水平或范圍，當(dāng)它被超出時(shí)，表明工藝運(yùn)行偏離了正常運(yùn)行條件。超出標(biāo)準(zhǔn)水平時(shí)，應(yīng)當(dāng)立即采取糾正性措施，使得工藝運(yùn)行回復(fù)到正常運(yùn)行條件下。從對(duì)產(chǎn)品的綜合考慮，警戒水平和標(biāo)準(zhǔn)水平應(yīng)建立在工藝和產(chǎn)品規(guī)格標(biāo)準(zhǔn)的范圍之內(nèi)。因此，超出警戒水平和標(biāo)準(zhǔn)水平并不意味著整個(gè)工藝過(guò)程已危及產(chǎn)品質(zhì)量。在設(shè)立警戒水平和工藝水平時(shí)，在技術(shù)上還應(yīng)考慮到對(duì)確保水處理設(shè)備能夠取得所要求的水的純度水平的設(shè)備設(shè)計(jì)規(guī)格標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行詳細(xì)確認(rèn)。此外，應(yīng)定期采集水樣品進(jìn)行分析，分析數(shù)據(jù)應(yīng)能夠反映出正常的質(zhì)量動(dòng)態(tài)變化。使用這些數(shù)據(jù)還可以建立水系統(tǒng)歷史運(yùn)行水平和統(tǒng)計(jì)學(xué)水平的檔案。用這種方法建立起來(lái)的水平可以用來(lái)衡量水系統(tǒng)工藝運(yùn)行狀況，而且這些水平是不受產(chǎn)品規(guī)格標(biāo)準(zhǔn)支配的。因此，警戒水平和標(biāo)準(zhǔn)水平應(yīng)當(dāng)充分體現(xiàn)出產(chǎn)品質(zhì)量的各種要求，以及水系統(tǒng)有效控制各個(gè)水處理工序的出來(lái)能力。這兩個(gè)監(jiān)控水平一般是建立在對(duì)工藝數(shù)據(jù)的考慮，以及對(duì)產(chǎn)品化學(xué)和微生物污染的敏感性評(píng)估的基礎(chǔ)上的。產(chǎn)品敏感性的評(píng)估還應(yīng)包括對(duì)產(chǎn)品的防腐效能、產(chǎn)品在水中的活性情況、PH等等項(xiàng)目的評(píng)估。兩個(gè)監(jiān)控水平確定的原則是，當(dāng)監(jiān)控指標(biāo)被超出時(shí)，并不會(huì)危及產(chǎn)品的質(zhì)量安全，但需加于調(diào)控。應(yīng)不斷地對(duì)監(jiān)控過(guò)程得到的數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，以確保工藝過(guò)程在允許限度內(nèi)連續(xù)地運(yùn)行。對(duì)數(shù)據(jù)動(dòng)態(tài)的分析結(jié)果通常用來(lái)評(píng)估水處理工藝的運(yùn)行狀況，據(jù)此信息可以預(yù)計(jì)水處理工藝相對(duì)于所設(shè)定的工藝操作參數(shù)的偏離程度，并且還說(shuō)明何時(shí)有必要對(duì)系統(tǒng)施行適當(dāng)預(yù)防性維護(hù)保養(yǎng)操作。2、工藝用水系統(tǒng)運(yùn)行的內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)該充分地認(rèn)識(shí)到，任何制藥用水系統(tǒng)所建立的微生物警戒水平和標(biāo)準(zhǔn)水平，都必須跟所選用的監(jiān)控方法和與其匹配的