急性阿片耐受與痛覺(jué)敏化及處理對(duì)策新進(jìn)展（優(yōu)選）急性阿片耐受與痛覺(jué)敏化及處理對(duì)策新進(jìn)展阿片誘導(dǎo)的痛覺(jué)超敏Opioid-inducedhyperalgesia,OIH）

阿片類藥物的使用使患者對(duì)傷害性刺激的敏感性增加，即痛閾降低。Koppert.BestPractice&ResearchClinicalAnaesthesiology;2007:65-83臨床麻醉中存在的事實(shí)1急性阿片耐受（Acuteopioidtolerance,AOT）

短時(shí)間使用阿片類藥物引起的鎮(zhèn)痛效能降低，表現(xiàn)為機(jī)體為達(dá)到疼痛緩解而對(duì)阿片類藥物的需求量增加。Koppert.BestPractice&ResearchClinicalAnaesthesiology;2007:65-83臨床麻醉中存在的事實(shí)2阿片類藥物有致敏作用阿片類藥物誘發(fā)痛覺(jué)超敏(OIH)LarryF.Chu,etal.ClinJPain.2008;24:479–496阿片超敏和急性耐受臨床表現(xiàn)阿片類藥物誘發(fā)痛覺(jué)敏化的機(jī)制

這種現(xiàn)象被認(rèn)為是中樞神經(jīng)系統(tǒng)和外周神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)可塑性發(fā)生了改變，導(dǎo)致了早期痛覺(jué)通路的敏化LarryF.Chu,etal.ClinJPain.2008;24:479–496圖中①②③代表外周和中樞神經(jīng)可塑性位點(diǎn)目前研究普遍認(rèn)為圍術(shù)期存在急性O(shè)IH/AOT的問(wèn)題所有的阿片類藥物均可能引起急性O(shè)IH/AOTOIH/AOT的程度與劑量和時(shí)間相關(guān)易引起急性O(shè)IH/AOT的條件疼痛的手術(shù)短效的阿片類，如：瑞芬太尼大劑量、長(zhǎng)時(shí)間輸入阿片類生物學(xué)機(jī)制μ受體激動(dòng)劑的兩面性鎮(zhèn)痛抗傷害性感受系統(tǒng)超敏促傷害性感受系統(tǒng)μ受體激動(dòng)劑生物學(xué)通路臨床表現(xiàn)痛覺(jué)敏化對(duì)患者術(shù)后的影響GeorgeShorten,etal.Postoperativepainmanagement:anevidence-basedguidetopractice,2009,86術(shù)后早期出現(xiàn)痛覺(jué)敏化

導(dǎo)致術(shù)后疼痛加劇，從而導(dǎo)致患者應(yīng)激加劇，并發(fā)癥增多，住院治療時(shí)間延長(zhǎng)手術(shù)后痛覺(jué)敏化由于過(guò)于強(qiáng)烈或持續(xù)時(shí)間過(guò)長(zhǎng)

導(dǎo)致疼痛的“慢性化”GeorgeShorten,etal.Postoperativepainmanagement:anevidence-basedguidetopractice,2009,86想得到良好的鎮(zhèn)痛效果

必須從根本上消除疼痛……

抑制痛覺(jué)敏化術(shù)后急性疼痛治療的思考帕瑞昔布與對(duì)乙酰氨基酚

可有效控制中樞痛覺(jué)超敏WolfgangKoppert,etal.pain108(2004):148-153

評(píng)估環(huán)氧化酶抑制劑帕瑞昔布與對(duì)乙酰氨基酚對(duì)中樞痛覺(jué)超敏的抑制作用研究設(shè)計(jì)隨機(jī)，雙盲，安慰劑對(duì)照研究納入14位年齡范圍在23-38歲的健康志愿者，經(jīng)皮電刺激形成疼痛模型隨機(jī)靜脈注射帕瑞昔布鈉40mg、對(duì)乙酰氨基酚1000mg或生理鹽水分別測(cè)定給藥前和給藥后150min刺激引起痛覺(jué)超敏的區(qū)域面積WolfgangKoppert,etal.pain108(2004):148-153帕瑞昔布有效抑制痛覺(jué)超敏痛覺(jué)超敏區(qū)域的面積(cm2)時(shí)間(分鐘)研究表明：?jiǎn)沃┝颗寥鹞舨尖c40mg靜脈注射作用于中樞COX-2，抑制痛覺(jué)超敏(hyperalgesia)面積WolfgangKoppert,etal.pain108(2004):148-153帕瑞昔布顯著縮小異常痛覺(jué)區(qū)域WolfgangKoppert,etal.pain108(2004):148-153異常痛覺(jué)區(qū)域（cm2）時(shí)間(分鐘)研究表明：?jiǎn)沃┝颗寥鹞舨尖c40mg靜脈注射作用于中樞COX-2，縮小異常痛覺(jué)(allodynia)區(qū)域帕瑞昔布對(duì)痛覺(jué)超敏的抑制作用優(yōu)于酮咯酸LenzH,etal.Pain.2011Mar10.[Epubaheadofprint]COX抑制劑對(duì)人體輸注瑞芬太尼期間和之后引起的實(shí)驗(yàn)性疼痛和痛覺(jué)超敏的作用2011年發(fā)表于PAIN雜志(影響因子：

5.371)酮咯酸+瑞芬太尼組酮咯酸+瑞芬太尼組分別測(cè)定給藥前和給藥后150min刺激引起痛覺(jué)超敏的區(qū)域面積BestPractice&ResearchClinicalAnaesthesiology;2007:65-83LenzH,etal.盡量避免短效阿片類藥物長(zhǎng)時(shí)間輸注[Epubaheadofprint]對(duì)照組(C組)：?jiǎn)未戊o脈注射0.小劑量μ受體拮抗劑（納洛酮）N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受體復(fù)合物的激活是發(fā)生痛覺(jué)超敏最重要的機(jī)制之一隨機(jī)，雙盲，安慰劑對(duì)照研究評(píng)估帕瑞昔布(COX-2抑制劑)和酮咯酸(COX-1抑制劑)對(duì)痛覺(jué)超敏的抑制作用研究表明：?jiǎn)沃┝颗寥鹞舨尖c40mg靜脈注射作用于中樞COX-2，抑制痛覺(jué)超敏(hyperalgesia)面積NMDA受體拮抗劑（氯胺酮，右美沙芬）2011Mar10.電刺激和冷凍疼痛模型均證實(shí)了瑞芬太尼可誘發(fā)痛覺(jué)超敏手術(shù)后痛覺(jué)敏化由于過(guò)于強(qiáng)烈或持續(xù)時(shí)間過(guò)長(zhǎng)

導(dǎo)致疼痛的“慢性化”大劑量、長(zhǎng)時(shí)間輸入阿片類WolfgangKoppert,etal.臨床麻醉中存在的事實(shí)2研究設(shè)計(jì)研究對(duì)象隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照、交叉研究納入16名健康男性LenzH,etal.Pain.2011Mar10.[Epubaheadofprint]每位受試者均經(jīng)歷以下四種療法，各療法之間間隔至少一周：對(duì)照組(C組)：?jiǎn)未戊o脈注射0.9%NaCl，輸注0.9%NaCl瑞芬太尼組(R組)：?jiǎn)未戊o脈注射0.9%NaCl，輸注瑞芬太尼帕瑞昔布+瑞芬太尼組(PR組)：?jiǎn)未戊o脈注射40mg帕瑞昔布，輸瑞芬太尼酮咯酸+瑞芬太尼組(KR組)：?jiǎn)未戊o脈注射30mg酮咯酸

，輸注瑞芬太尼研究設(shè)計(jì)研究分組研究目的本研究通過(guò)電刺激疼痛模型和冷凍疼痛模型證明瑞芬太尼導(dǎo)致的輸注后痛覺(jué)超敏評(píng)估帕瑞昔布(COX-2抑制劑)和酮咯酸(COX-1抑制劑)對(duì)痛覺(jué)超敏的抑制作用LenzH,etal.Pain.2011Mar10.[Epubaheadofprint]四組療法均按以下流程進(jìn)行CPT#靜脈注射下列藥物之一:0.9%NaCl40mg帕瑞昔布30mg酮咯酸電刺激開始輸注30分鐘下列藥物之一:0.9%NaCl瑞芬太尼CPTCPT電刺激結(jié)束#CPT:cold-pressortest,冷加壓試驗(yàn),每次試驗(yàn)時(shí)，將手(至腕部)放入0.5-1.5℃的水中，持續(xù)時(shí)間不超過(guò)120秒30分鐘60分鐘30分鐘15分鐘30分鐘≤2分鐘0.9%NaCl研究終點(diǎn)疼痛評(píng)分采用NRS*評(píng)估疼痛程度實(shí)施電刺激疼痛期間，患者每5分鐘評(píng)估一次NRS冷加壓試驗(yàn)期間，患者每10秒鐘評(píng)估一次NRSLenzH,etal.Pain.2011Mar10.[Epubaheadofprint]針刺痛覺(jué)超敏區(qū)域的面積采用26-gvonFrey測(cè)痛絲評(píng)估針刺痛覺(jué)超敏區(qū)域的面積實(shí)施電刺激疼痛期間，每15分鐘測(cè)定一次*NRS:numericratingscale,數(shù)字評(píng)定量表,范圍從0到10,0為無(wú)痛，10為最嚴(yán)重疼痛停止電刺激無(wú)輸注輸注后輸注NRS研究表明瑞芬太尼輸注后可誘發(fā)痛覺(jué)超敏時(shí)間(分鐘)痛覺(jué)超敏(%)對(duì)照組(C組)瑞芬太尼組(R組)帕瑞昔布+瑞芬太尼組(PR組)酮咯酸+瑞芬太尼組(KR組)LenzH,etal.Pain.2011Mar10.[Epubaheadofprint]時(shí)間(秒)*P=0.005,瑞芬太尼組vs.對(duì)照組#P＜0.001,瑞芬太尼組vs.對(duì)照組電刺激疼痛模型冷凍疼痛模型研究表明

帕瑞昔布對(duì)痛覺(jué)超敏的抑制作用顯著優(yōu)于酮咯酸

時(shí)間(分鐘)痛覺(jué)超敏(%)*P=0.015,R組vs.C組**P＜0.001,KR組,PR組vs.C組***P=0.025,PR組vs.R組LenzH,etal.Pain.2011Mar10.[Epubaheadofprint]停止電刺激無(wú)輸注輸注后輸注#P＜0.001,R組vs.C組##P=0.001,KR組vs.R組###P＜0.001,PR組vs.R組###P=0.009,PR組vs.KR組###P=0.009,帕瑞昔布+瑞芬太尼組vs.酮咯酸+瑞芬太尼組電刺激疼痛模型對(duì)照組(C組)瑞芬太尼組(R組)帕瑞昔布+瑞芬太尼組(PR組)酮咯酸+瑞芬太尼組(KR組)研究結(jié)論及可能機(jī)制阿片類藥物可增強(qiáng)疼痛敏感性，產(chǎn)生阿片類藥所致的痛覺(jué)超敏(opioid-inducedhyperalgesia,OIH)N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受體復(fù)合物的激活是發(fā)生痛覺(jué)超敏最重要的機(jī)制之一COX抑制劑能夠?qū)筃MDA受體復(fù)合物的激活，從而減少痛覺(jué)超敏LenzH,etal.Pain.2011Mar10.[Epubaheadofprint]電刺激和冷凍疼痛模型均證實(shí)了瑞芬太尼可誘發(fā)痛覺(jué)超敏帕瑞昔布抑制痛覺(jué)超敏優(yōu)于酮咯酸研究結(jié)論及可能機(jī)制減少受損組織局部PGs的合成，防止外周痛覺(jué)敏化的發(fā)生（超前鎮(zhèn)痛）減少中樞PGs水平，降低中樞敏化的發(fā)生使用最小有效劑量阿片類藥物避免大劑量，長(zhǎng)時(shí)間使用阿片類藥物盡量避免短效阿片類藥物長(zhǎng)時(shí)間輸注多模式、聯(lián)合鎮(zhèn)痛

復(fù)合藥物預(yù)防、抑制中樞敏化圍術(shù)期鎮(zhèn)痛策略復(fù)合使用藥物抑制中樞敏化：COX-2抑制劑（帕瑞昔布）NMDA受體拮抗劑（氯胺酮，右美沙芬）中樞性ɑ2受體激動(dòng)劑（可樂(lè)定，右旋美托咪定）小劑量μ受體拮抗劑（納洛酮）圍術(shù)期鎮(zhèn)痛策略圖中①②③代表外周和中樞神經(jīng)可塑性位點(diǎn)(麻醉誘導(dǎo)前30-45min)分別測(cè)定給藥前和給藥后150min刺激引起痛覺(jué)超敏的區(qū)域面積疼痛的手術(shù)臨床麻醉中存在的事實(shí)2重度疼痛患者，可在使用特耐TM基礎(chǔ)上加用阿片類藥物--多模式鎮(zhèn)痛32011Mar10.阿片類藥物誘發(fā)痛覺(jué)敏化的機(jī)制分別測(cè)定給藥前和給藥后150min刺激引起痛覺(jué)超敏的區(qū)域面積術(shù)后早期出現(xiàn)痛覺(jué)敏化

導(dǎo)致術(shù)后疼痛加劇，從而導(dǎo)致患者應(yīng)激加劇，并發(fā)癥增多，住院治療時(shí)間延長(zhǎng)電刺激和冷凍疼痛模型均證實(shí)了瑞芬太尼可誘發(fā)痛覺(jué)超敏GeorgeShorten,etal.[Epubaheadofprint]OIH/AOT的程度與劑量和時(shí)間相關(guān)2011年發(fā)表于PAIN雜志(影響因子：5.帕瑞昔布對(duì)痛覺(jué)超敏的抑制作用優(yōu)于酮咯酸隨機(jī)靜脈注射帕瑞昔布鈉40mg、對(duì)乙酰氨基酚1000mg或生理鹽水所有的阿片類藥物均可能引起急性O(shè)IH/AOT分別測(cè)定給藥前和給藥后150min刺激引起痛覺(jué)超敏的區(qū)域面積隨機(jī)，雙盲，安慰劑對(duì)照研究2011年發(fā)表于PAIN雜志(影響因子：5.LenzH,etal.評(píng)估環(huán)氧化酶抑制劑帕瑞昔布與對(duì)乙酰氨基酚對(duì)中樞痛覺(jué)超敏的抑制作用9%NaCl，輸注瑞芬太尼009,PR組vs.[Epubaheadofprint]2011Mar10.圖中①②③代表外周和中樞神經(jīng)可塑性位點(diǎn)小劑量μ受體拮抗劑（納洛酮）帕瑞昔布+瑞芬太尼組(PR組)[Epubaheadofprint]2011Mar10.隨機(jī)靜脈注射帕瑞昔布鈉40mg、對(duì)乙酰氨基酚1000mg或生理鹽水pain108(2004):148-153避免大劑量，長(zhǎng)時(shí)間使用阿片類藥物分別測(cè)定給藥前和給藥后150min刺激引起痛覺(jué)超敏的區(qū)域面積GeorgeShorten,etal.2011Mar10.2011Mar10.臨床麻醉中存在的事實(shí)2001,R組vs.帕瑞昔布+瑞芬太尼組(PR組)025,PR組vs.隨機(jī)，雙盲，安慰劑對(duì)照研究2011Mar10.酮咯酸+瑞芬太尼組冷加壓試驗(yàn)期間，患者每10秒鐘評(píng)估一次NRS評(píng)估帕瑞昔布(COX-2抑制劑)和酮咯酸(COX-1抑制劑)對(duì)痛覺(jué)超敏的抑制作用復(fù)合使用藥物抑制中樞敏化：酮咯酸+瑞芬太尼組(KR組)重度疼痛患者，可在使用特耐TM基礎(chǔ)上加用阿片類藥物--多模式鎮(zhèn)痛39%NaCl，輸注0.特耐TM40mgIV/IMbid(麻醉誘導(dǎo)前30-45min)痛覺(jué)敏化對(duì)患者術(shù)后的影響（優(yōu)選）急性阿片耐受與痛覺(jué)敏化及處理對(duì)策新進(jìn)展阿片類藥物可增強(qiáng)疼痛敏感性，產(chǎn)生阿片類藥所致的痛覺(jué)超敏(opioid-inducedhyperalgesia,OIH)[Epubaheadofprint]帕瑞昔布+瑞芬太尼組(PR組)：?jiǎn)未戊o脈注射40mg帕瑞昔布，輸瑞芬太尼001,KR組vs.酮咯酸+瑞芬太尼組(KR組)：?jiǎn)未戊o脈注射30mg酮咯酸，輸注瑞芬太尼[Epubaheadofprint][Epubaheadofprint]001,KR組,PR組vs.[Epubaheadofprint]阿片類藥物可增強(qiáng)疼痛敏感性，產(chǎn)生阿片類藥所致的痛覺(jué)超敏(opioid-inducedhyperalgesia,OIH)OIH/AOT的程度與劑量和時(shí)間相關(guān)痛覺(jué)超敏區(qū)域的面積(cm2)帕瑞昔布+瑞芬太尼組(PR組)005,瑞芬太尼組vs.圍術(shù)期存在急性O(shè)IH/AOT的問(wèn)題LenzH,etal.分別測(cè)定給藥前和給藥后150min刺激引起痛覺(jué)超敏的區(qū)域面積OIH/AOT的程度與劑量和時(shí)間相關(guān)帕瑞昔布+瑞芬太尼組(PR組)2011Mar10.WolfgangKoppert,etal.N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受體復(fù)合物的激活是發(fā)生痛覺(jué)超敏最重要的機(jī)制之一冷加壓試驗(yàn)期間，患者每10秒鐘評(píng)估一次NRS001,KR組vs.小劑量μ受體拮抗劑（納洛酮）Chu,etal.LenzH,etal.Ch