癌基因、抑癌基因與生長因子的關(guān)系癌基因抑癌基因細胞生長因子正調(diào)控負調(diào)控產(chǎn)物一、概念癌基因：細胞內(nèi)控制細胞生長和分化的基因，它的結(jié)構(gòu)異?；虮磉_異常，可以引起細胞癌變。第一節(jié)癌基因(Oncogene)二、癌基因理論的確立

PeytonRousandRoussarcomavirus1966年諾貝爾獎授獎儀式上生理學或醫(yī)學獎評定委員會委員G.克萊因教授致詞

那是1910年。那時剛剛了解，每個個體細胞都通過分裂而來自其他細胞；癌細胞的分裂方式與正常細胞完全一樣，不同之處僅在于它們往往肆無忌憚地侵入正常的組織屏障。那時也剛剛認清，某些傳染病是由一些小得在光學顯微鏡下看不見、并能通過細菌通不過的超濾器的生物所引起。這些生物稱為濾過性“毒物”或病毒。就在那時和那時前后，現(xiàn)代生物學尚未建立，人們還不能設想看不見的病毒與癌細胞的自行其是的生長之間會有什么關(guān)系。大約就在這個時候，洛克菲勒研究所30歲的研究人員勞斯進行了一些實驗，這些實驗乍看起來有點生拉硬扯。他把一只母雞身上的惡性結(jié)締組織(肉瘤)制成無細胞濾液，并把它接種入健康的雞體內(nèi)。結(jié)果是令人驚訝的，接受濾液的個體也患上了與上述母雞完全一樣的腫瘤。（說明：？）1932年，Shope發(fā)現(xiàn)，野生棉尾兔的皮膚腫瘤也可借助無細胞濾液傳播。把這些實驗聯(lián)系在一起，勞斯第一個想到正常細胞之變成癌細胞不一定是個突然的過程；那些原來作為整體一部分的細胞可能通過若干步驟，逐漸變成獨立的自行其是的癌細胞。勞斯把這個過程稱為“腫瘤進展”，在這個過程開始時，潛在的癌細胞處于“休眠”狀態(tài)。被化學因子、病毒或激素刺激喚醒之后，他們就采取一種更加無法無天的生活方式。勞斯關(guān)于腫瘤進展的發(fā)現(xiàn)很快在許多實驗系統(tǒng)內(nèi)得到證實。另一方面，他的病毒理論則備受懷疑。一般認為，病毒病都具有傳染性，而癌癥不能傳染；這種說法如此根深蒂固，所以人們往往把各種病毒原性腫瘤解釋為不可思議的例外。

到1950年，情況有了迅速改變。由于微生物遺傳學的發(fā)展，發(fā)現(xiàn)某些病毒能將自己的部分遺傳物質(zhì)注入細胞內(nèi)而不殺死細胞或抑制其增殖。這樣引入的病毒物質(zhì)可以整合到受體細胞的基因中，并且其行為就如同新的遺傳因素一樣，引起某些細胞特性的永久性改變。重新估計了病毒概念之后，就有可能了解病毒怎么會將正常細胞循規(guī)蹈矩的行為改變?yōu)樘匾娪诎┘毎膼盒栽錾?。Rous病毒是一種急轉(zhuǎn)化逆轉(zhuǎn)錄病毒(acutetransformingretrovirus，RNA病毒)追蹤研究逆轉(zhuǎn)錄病毒致癌的線索，Bishop等人于1980年提出了癌基因假說。根據(jù)這一假說，引起Rous雞肉瘤等的逆轉(zhuǎn)錄病毒的基因組中存在有致癌基因，即病毒癌基因，v-onc。該癌基因來源于正常細胞基因組中的部分序列，即逆轉(zhuǎn)錄病毒中的致癌基因序列是在進化過程中從宿主細胞基因組中獲得的。

病毒癌基因v-src來源于宿主細胞的C-SRC基因Knudson在研究視網(wǎng)膜母細胞瘤（retinoblastoma，Rb）時發(fā)現(xiàn)，這種腫瘤的發(fā)生與RB基因的失活有關(guān)。神經(jīng)生長因子（NGF）（三）細胞內(nèi)信號傳導分子功能上相關(guān)的癌基因家族分類（一）視網(wǎng)膜母細胞瘤基因（Rb基因）他把一只母雞身上的惡性結(jié)締組織(肉瘤)制成無細胞濾液，并把它接種入健康的雞體內(nèi)。細胞內(nèi)蛋白絲/蘇氨酸激酶膠質(zhì)瘤、膀胱癌、前列腺癌、子宮內(nèi)膜癌肺癌、乳腺癌、胰腺癌、食道癌、黑素瘤生長因子的生物學效應主要表現(xiàn)在促進細胞生長、分化、促進個體發(fā)育等方面。癌基因和腫瘤抑制基因與細胞周期：細胞周期調(diào)控體現(xiàn)在細胞周期驅(qū)動和細胞周期監(jiān)控兩個方面，后者的失控與腫瘤發(fā)生發(fā)展的關(guān)系最為密切。早在20世紀20年代，T.但是有些生長因子具有雙重調(diào)節(jié)作用或負調(diào)節(jié)作用。M-CSF受體、SCF受體，促增殖人體內(nèi)細胞癌基因的分類及功能舉例腫瘤抑制基因

tumorsuppressorgene生長因子(growthfactor)這些生物稱為濾過性“毒物”或病毒。在細胞水平上則要經(jīng)過永生化、分化逆轉(zhuǎn)、轉(zhuǎn)化等多個階段，細胞周期失控細胞的生長特性逐步得到強化。1966年，87歲的勞斯獲得諾貝爾獎Virus-likeparticlesassembledinvitrowithpurifiedRoussarcomavirusGagprotein反轉(zhuǎn)錄病毒顆粒結(jié)構(gòu)

調(diào)節(jié)和啟動轉(zhuǎn)錄LTRgagpolenv

srcLTR

長末端重復序列癌基因正常的病毒基因產(chǎn)生病毒核心蛋白產(chǎn)生逆轉(zhuǎn)錄酶和整合酶

產(chǎn)生病毒外膜蛋白產(chǎn)生酪氨酸激酶*勞氏肉瘤病毒（RSV,Roussarcomavirus）基因組結(jié)構(gòu)圖

LTR(longterminalrepeat)

序列是調(diào)節(jié)區(qū)，含有反轉(zhuǎn)錄病毒DNA基因組表達所需要的全部調(diào)節(jié)元件；在勞氏肉瘤病毒基因組中，src是額外的腫瘤式基因，它能誘發(fā)RSV感染的動物產(chǎn)生肉瘤LTRLTRGAGPOLENVLTRLTRGAGPOLENVONC

反轉(zhuǎn)錄病毒癌基因（v-onc)的起源逆轉(zhuǎn)錄復制整合轉(zhuǎn)錄感染病毒RNARNA-DNA前病毒DNA細胞基因組DNA病毒RNA-癌基因RNA病毒顆粒宿主細胞再感染宿主細胞攜帶癌基因的病毒顆粒RNA病毒與宿主細胞基因組整合過程示意圖Proto-oncogenes癌變根據(jù)來源分為病毒癌基因與細胞癌基因兩類。病毒癌基因（virusoncogene,v-onc）：是一類存在于腫瘤病毒中、能使靶細胞發(fā)生惡性轉(zhuǎn)化的基因。病毒癌基因不編碼病毒的結(jié)構(gòu)成分，對病毒復制也沒有作用，但可以使細胞持續(xù)增殖。細胞癌基因(cellular-oncogene,c-onc)：存在于正常細胞基因組中的癌基因，又稱原癌基因（proto-oncogene,pro-onc）。二、分類

（一）原癌基因（細胞癌基因）特點廣泛存在于生物界基因序列高度保守表達產(chǎn)物對細胞正常生長、繁殖、發(fā)育和分化起著精確的調(diào)控作用基因結(jié)構(gòu)發(fā)生異?；虮磉_失控，導致細胞生長增殖和分化異常v-onc與c-onc的不同:v-onc不含內(nèi)含子v-onc與c-onc的核苷酸序列不完全相同v-onc丟失了原癌基因兩端的某些調(diào)控序列，而在病毒高效啟動子作用下有較高的轉(zhuǎn)錄活性斷裂基因完整的沒有斷裂的可讀框功能上相關(guān)的癌基因家族分類src家族：產(chǎn)物多具有酪氨酸蛋白激酶活性，能促進增殖信號的轉(zhuǎn)導。

ras家族：編碼小G蛋白p21，參與cAMP水平的調(diào)節(jié)。

myc家族：編碼核內(nèi)DNA結(jié)合蛋白，調(diào)節(jié)其他基因轉(zhuǎn)錄的作用。sis家族：編碼的p28，能刺激間葉組織的細胞分裂繁殖。myb家族：核內(nèi)轉(zhuǎn)錄因子類別癌基因名稱作用生長因子類SISPDGF-2INT-2FGF同類物，促進細胞增殖蛋白酪氨酸激酶類生長因子受體EGFREGF受體，促進細胞增殖HER-2EGF受體類似物，促進細胞增殖FMS、KITM-CSF受體、SCF受體，促增殖膜結(jié)合的蛋白酪氨酸激酶SRC、ABL與受體結(jié)合轉(zhuǎn)導信號細胞內(nèi)蛋白酪氨酸激酶TRK在細胞內(nèi)轉(zhuǎn)導信號細胞內(nèi)蛋白絲/蘇氨酸激酶RAFMAPK通路中的重要分子與膜結(jié)合的GTP結(jié)合蛋白RASMAPK通路中的重要分子核內(nèi)轉(zhuǎn)錄因子MYC促進增殖相關(guān)基因表達FOS、JUN促進增殖相關(guān)基因表達人體內(nèi)細胞癌基因的分類及功能舉例

在細胞水平上則要經(jīng)過永生化、分化逆轉(zhuǎn)、轉(zhuǎn)化等多個階段，細胞周期失控細胞的生長特性逐步得到強化。Oncogene-Epstein-Barrvirus轉(zhuǎn)錄因子p53，細胞周期負調(diào)節(jié)和DNA損傷后凋亡1234567891011121314膠質(zhì)瘤、膀胱癌、前列腺癌、子宮內(nèi)膜癌反之，若導入或激活它則可抑制細胞的惡性表型。人體內(nèi)細胞癌基因的分類及功能舉例追蹤研究逆轉(zhuǎn)錄病毒致癌的線索，Bishop等人于1980年提出了癌基因假說。慢性粒細胞白血病患者的9號染色體與22號染色體之間發(fā)生易位，從而融合產(chǎn)生了癌基因BCR-ABL，編碼的蛋白質(zhì)Bcr-Abl具有持續(xù)活化的蛋白酪氨酸激酶活性，能促進細胞增殖，并增加基因組的不穩(wěn)定性。腫瘤的發(fā)生除了與癌基因的異?；罨约澳[瘤抑制基因的異常失活密切相關(guān)外，其與生長因子及其受體的高度活化亦緊密相關(guān)，如EGF、VEGF、TNF及IGF、PDGF等的過度表達能導致相應的腫瘤發(fā)生。當這些基因不能表達，或者當它們的產(chǎn)物失去活性時，細胞就會異常生長和增殖，最終導致細胞癌變。二、腫瘤抑制基因的功能G蛋白，細胞粘附與信號轉(zhuǎn)導表面糖蛋白（細胞黏附分子）反轉(zhuǎn)錄病毒癌基因（v-onc)的起源Knudson在研究視網(wǎng)膜母細胞瘤（retinoblastoma，Rb）時發(fā)現(xiàn)，這種腫瘤的發(fā)生與RB基因的失活有關(guān)。癌基因和腫瘤抑制基因與細胞周期：細胞周期調(diào)控體現(xiàn)在細胞周期驅(qū)動和細胞周期監(jiān)控兩個方面，后者的失控與腫瘤發(fā)生發(fā)展的關(guān)系最為密切。功能上相關(guān)的癌基因家族分類癌基因和腫瘤抑制基因與細胞周期：細胞周期調(diào)控體現(xiàn)在細胞周期驅(qū)動和細胞周期監(jiān)控兩個方面，后者的失控與腫瘤發(fā)生發(fā)展的關(guān)系最為密切。腫瘤細胞H-ras堿基序列ATGACGGAATATAAGCTGGTGGTGGTGGGCGCCGTCGGTGTG腫瘤抑制基因(tumorsuppressorgenes)癌基因最早發(fā)現(xiàn)于逆轉(zhuǎn)錄病毒中。1911年，F(xiàn).Rous醫(yī)生首次提出病毒引起腫瘤，但直到上一世紀50年代才得到實驗證實，命名為羅氏肉瘤病毒（RousSarcomaVirus，RSV）。（二）病毒癌基因

調(diào)節(jié)和啟動轉(zhuǎn)錄LTRgagpolenv

srcLTR

長末端重復序列癌基因正常的病毒基因產(chǎn)生病毒核心蛋白產(chǎn)生逆轉(zhuǎn)錄酶和整合酶

產(chǎn)生病毒外膜蛋白產(chǎn)生酪氨酸激酶病毒基因組結(jié)構(gòu)病毒癌基因v-src來源于宿主細胞的C-SRC基因Oncogene-Epstein-Barrvirus（一）獲得啟動子與增強子二、癌基因活化的機制逆轉(zhuǎn)錄病毒感染細胞后，病毒基因組所攜帶的長末端重復序列（LTR內(nèi)含較強的啟動子和增強子）插入到細胞原癌基因附近或內(nèi)部,啟動下游鄰近基因的轉(zhuǎn)錄和影響附近結(jié)構(gòu)基因的轉(zhuǎn)錄水平，使原癌基因過度表達或由不表達變?yōu)楸磉_，從而導致細胞發(fā)生癌變。雞（禽）白細胞病毒（avianleucosisvirus，ALV）逆轉(zhuǎn)錄病毒正常宿主細胞病毒DNA的LTR被整合到宿主細胞c-myc癌基因附近成為其啟動子和增強子c-myc癌基因表達為正常的30-100倍exon-1exon-2exon-3c-myc

基因exon-1exon-2exon-3LTRexon-1exon-2exon-3LTRALVALVLTRexon-1exon-2exon-3ALVLTR缺乏癌基因的逆轉(zhuǎn)錄病毒致癌模式

（二）染色體易位在染色體易位的過程中發(fā)生了某些基因的易位和重排，使原來無活性的原癌基因移至強的啟動子或增強子附近而被活化，原癌基因表達增強，導致腫瘤的發(fā)生。費城染色體：1960年，在美國費城，Nowell和Hungerford發(fā)現(xiàn)慢性粒細胞白血病的患者中，有一個很小的近端著絲粒染色體，稱為費城染色體（Philadelphiachromosome,Ph）。Ph染色體現(xiàn)已被公認為是慢性粒細胞性白血病的特異標記染色體。c-abl原癌基因的易位激活c-ablc-bcrc-abl原癌基因，經(jīng)重排后插入到bcr基因的啟動子后，使其轉(zhuǎn)錄活性增加，從而引起慢性粒細胞性白血病。（三）基因擴增原癌基因可通過基因擴增（geneamplification）使基因拷貝數(shù)可升高幾十甚至上千倍不等，發(fā)生擴增的機制目前尚不清楚。基因擴增可致編碼產(chǎn)物過量表達，細胞發(fā)生轉(zhuǎn)化。蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)未變化，但總量大大提高基因擴增

原癌基因血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）功能上相關(guān)的癌基因家族分類Proto-oncogenes某些癌基因表達蛋白定位于細胞核內(nèi)，與靶基因的順式調(diào)控元件相結(jié)合直接調(diào)節(jié)靶基因的轉(zhuǎn)錄活性。常見的某些腫瘤抑制基因及其功能肺癌、乳腺癌、胰腺癌、食道癌、黑素瘤抑制Cdk1、2、4和6病毒癌基因（virusoncogene,v-onc）：是一類存在于腫瘤病毒中、能使靶細胞發(fā)生惡性轉(zhuǎn)化的基因。膠質(zhì)瘤、膀胱癌、前列腺癌、子宮內(nèi)膜癌病毒癌基因不編碼病毒的結(jié)構(gòu)成分，對病毒復制也沒有作用，但可以使細胞持續(xù)增殖。p16蛋白，細胞周期檢查點負調(diào)節(jié)突變的Ras癌基因蛋白質(zhì)被鎖定在激活狀態(tài)小細胞肺癌、宮頸癌、腎癌sis家族：編碼的p28，能刺激間葉組織的細胞分裂繁殖。有些腫瘤抑制基因的過量表達可誘導細胞發(fā)生凋亡，而與細胞生存相關(guān)的癌基因的激活則可抑制凋亡，細胞凋亡異常與腫瘤的發(fā)生發(fā)展的密切相關(guān)。勞斯關(guān)于腫瘤進展的發(fā)現(xiàn)很快在許多實驗系統(tǒng)內(nèi)得到證實。在30%的乳腺癌中HER2基因發(fā)生擴增或者過度表達，其表達水平與治療后復發(fā)率和不良預后顯著相關(guān)。第一節(jié)癌基因(Oncogene)在30%的乳腺癌中HER2基因發(fā)生擴增或者過度表達，其表達水平與治療后復發(fā)率和不良預后顯著相關(guān)。人體內(nèi)細胞癌基因的分類及功能舉例Transcription與膜結(jié)合的GTP結(jié)合蛋白myb家族：核內(nèi)轉(zhuǎn)錄因子完整的沒有斷裂的可讀框myb家族：核內(nèi)轉(zhuǎn)錄因子到1950年，情況有了迅速改變。SignalTransduction反轉(zhuǎn)錄病毒癌基因（v-onc)的起源二、癌基因理論的確立

PeytonRousandRoussarcomavirus重新估計了病毒概念之后，就有可能了解病毒怎么會將正常細胞循規(guī)蹈矩的行為改變?yōu)樘匾娪诎┘毎膼盒栽錾?。逆轉(zhuǎn)錄病毒感染細胞后，病毒基因組所攜帶的長末端重復序列（LTR內(nèi)含較強的啟動子和增強子）插入到細胞原癌基因附近或內(nèi)部,啟動下游鄰近基因的轉(zhuǎn)錄和影響附近結(jié)構(gòu)基因的轉(zhuǎn)錄水平，使原癌基因過度表達或由不表達變?yōu)楸磉_，從而導致細胞發(fā)生癌變。pol癌基因和腫瘤抑制基因與細胞周期：細胞周期調(diào)控體現(xiàn)在細胞周期驅(qū)動和細胞周期監(jiān)控兩個方面，后者的失控與腫瘤發(fā)生發(fā)展的關(guān)系最為密切。有些腫瘤抑制基因的過量表達可誘導細胞發(fā)生凋亡，而與細胞生存相關(guān)的癌基因的激活則可抑制凋亡，細胞凋亡異常與腫瘤的發(fā)生發(fā)展的密切相關(guān)。追蹤研究逆轉(zhuǎn)錄病毒致癌的線索，Bishop等人于1980年提出了癌基因假說。癌基因和腫瘤抑制基因與細胞周期：細胞周期調(diào)控體現(xiàn)在細胞周期驅(qū)動和細胞周期監(jiān)控兩個方面，后者的失控與腫瘤發(fā)生發(fā)展的關(guān)系最為密切。肺癌、乳腺癌、胰腺癌、食道癌、黑素瘤pol促紅細胞生成素（EPO）接受細胞外的生長信號并將其傳入胞內(nèi)。結(jié)果組織從增生、異型變、良性腫瘤、原位癌發(fā)展到浸潤癌和轉(zhuǎn)移癌。GrowthFactorReceptorsc-myc基因c-myc基因是禽類白血病增生病毒（ALV）癌基因的同系物。在細胞靜止期，c-myc幾乎不表達，但在有絲分裂原刺激下迅速表達促使細胞由G0期進入G1期，增加細胞數(shù)量。因此，c-myc原癌基因與細胞周期調(diào)控有關(guān)。c-myc原癌基因激活的主要機制：擴增、重排和異常高表達。另外，c-myc基因低甲基化可能為其激活的另一重要機制。1985年，Shibuya首次在部分胃癌細胞中發(fā)現(xiàn)c-myc基因擴增和高表達。（四）點突變原癌基因在射線或化學致癌劑作用下，發(fā)生單個堿基的替換——點突變(pointmutation),從而改變了表達蛋白的氨基酸組成，造成蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的變異?；螯c突變是癌基因活化的主要方式。

1982年，美國3家研究機構(gòu)（麻省理工大學、國立癌癥研究所和哥倫比亞大學）幾乎同時發(fā)表這樣的實驗結(jié)果：人膀胱癌細胞EJ株的惡性轉(zhuǎn)化是由于其原癌基因c-H-ras（356個堿基）的點突變所致。1234567891011121314正常細胞H-ras堿基序列

ATGACGGAATATAAGCTGGTGGTGGTGGGCGCCGGCGGTGTG腫瘤細胞H-ras堿基序列ATGACGGAATATAAGCTGGTGGTGGTGGGCGCCGTCGGTGTG正常p21蛋白氨基酸序列

MetThrGluTyrLysLeuValValValGlyAlaGlyAlaVal腫瘤p21蛋白氨基酸序列MetThrGluTyrLysLeuValValValGlyAlaValAlaVal

突變的Ras癌基因蛋白質(zhì)被鎖定在激活狀態(tài)GDPGDPGTPGTPPi無活性的Ras蛋白有活性的Ras蛋白輸入的信號刺激GDP-GTP交換內(nèi)源性GTP酶活性輸出信號突變的Ras癌基因蛋白質(zhì)被鎖定在激活狀態(tài)Harrey和Kirfen鼠肉瘤病毒上發(fā)現(xiàn)，稱H-ras、K-ras，人神經(jīng)母細胞瘤上發(fā)現(xiàn)N-ras，基因突變往往發(fā)生在12、13和61密碼子，以12密碼子最常見。

癌基因活化的4種機制示意圖出現(xiàn)新的表達產(chǎn)物出現(xiàn)過量的正常表達產(chǎn)物出現(xiàn)異常、截短的表達產(chǎn)物癌基因激活的結(jié)果：作用于細胞膜上的受體系統(tǒng)或直接被傳遞至細胞內(nèi)，通過蛋白激酶活化轉(zhuǎn)錄因子，引發(fā)一系列基因的轉(zhuǎn)錄激活。三、原癌基因的產(chǎn)物與功能C-SIS表達蛋白P28和PDGF一樣能促進血管的生長。（一）細胞外生長因子例如：4.NuclearProteins:TranscriptionFactors5.CellGrowthGenes3.CytoplasmicSignalTransductionProteins1.SecretedGrowthFactors2.GrowthFactorReceptors（二）跨膜的生長因子受體：接受細胞外的生長信號并將其傳入胞內(nèi)。受體的胞質(zhì)結(jié)構(gòu)區(qū)具有特異的蛋白激酶活性，通過磷酸化作用使其結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，增加激酶對底物的活性，促進生長信號在胞內(nèi)的傳遞。例如c-src、c-abl有酪氨酸特異的蛋白激酶活性。c-mos和raf所編碼的激酶使絲氨酸和蘇氨酸殘基磷酸化。非受體酪氨酸激酶(src、abl)、絲氨酸/蘇氨酸激酶(raf)，ras蛋白(H-ras、K-ras和N-ras)及磷脂酶(crk產(chǎn)物)。（三）細胞內(nèi)信號傳導分子原癌基因的產(chǎn)物作為胞內(nèi)信息傳遞體系成員，或者通過影響第二信使作用，將接受到的信號由胞內(nèi)傳至核內(nèi)，促進細胞生長。例如：（四）核內(nèi)轉(zhuǎn)錄因子某些癌基因表達蛋白定位于細胞核內(nèi)，與靶基因的順式調(diào)控元件相結(jié)合直接調(diào)節(jié)靶基因的轉(zhuǎn)錄活性。例如：c-fos是一種即刻早期反應基因(immediateearlygene，IEG)。作為傳遞信息的第三信使。原癌基因BRAF所編碼的蛋白質(zhì)屬于絲/蘇氨酸激酶，是MAPK信號通路的重要組成分子，在調(diào)控細胞增殖、分化等方面發(fā)揮重要作用。四、癌基因及其靶向治療約60%的黑素瘤中BRAF發(fā)生突變，其第600位氨基酸從纈氨酸突變?yōu)楣劝彼幔╒600E）最為常見，導致B-Raf的持續(xù)激活。（一）BRAF例如：

維羅非尼sis家族：編碼的p28，能刺激間葉組織的細胞分裂繁殖。細胞內(nèi)蛋白絲/蘇氨酸激酶作為傳遞信息的第三信使。人體內(nèi)細胞癌基因的分類及功能舉例生長因子-受體復合物，活化相關(guān)基因v-onc丟失了原癌基因兩端的某些調(diào)控序列，而在病毒高效啟動子作用下有較高的轉(zhuǎn)錄活性另外，c-myc基因低甲基化可能為其激活的另一重要機制。常見的某些腫瘤抑制基因及其功能具有負調(diào)節(jié)作用的生長因子比較少，人們通常把這種負調(diào)節(jié)因子（negativegrowthfactor）稱為細胞生長抑制因子。一種細胞也可受不同生長因子調(diào)節(jié)EGF受體，促進細胞增殖腫瘤細胞、巨噬細胞、神經(jīng)細胞SignalTransduction原癌基因BRAF所編碼的蛋白質(zhì)屬于絲/蘇氨酸激酶，是MAPK信號通路的重要組成分子，在調(diào)控細胞增殖、分化等方面發(fā)揮重要作用。第一節(jié)癌基因(Oncogene)促紅細胞生成素（EPO）突變的Ras癌基因蛋白質(zhì)被鎖定在激活狀態(tài)功能上相關(guān)的癌基因家族分類表面糖蛋白（細胞黏附分子）膠質(zhì)瘤、膀胱癌、前列腺癌、子宮內(nèi)膜癌與膜結(jié)合的GTP結(jié)合蛋白CytoplasmicHER2是表皮生長因子受體家族成員，具有蛋白酪氨酸激酶活性，能激活下游信號通路，從而促進細胞增殖和抑制細胞凋亡。在30%的乳腺癌中HER2基因發(fā)生擴增或者過度表達，其表達水平與治療后復發(fā)率和不良預后顯著相關(guān)。（二）HER2例如：

赫賽汀慢性粒細胞白血病患者的9號染色體與22號染色體之間發(fā)生易位，從而融合產(chǎn)生了癌基因BCR-ABL，編碼的蛋白質(zhì)Bcr-Abl具有持續(xù)活化的蛋白酪氨酸激酶活性，能促進細胞增殖，并增加基因組的不穩(wěn)定性。在95%的慢性粒細胞白血病患者中都伴隨有BCR-ABL融合基因的產(chǎn)生，在一些急性淋巴白血病患者中也有發(fā)現(xiàn)。（三）BCR-ABL例如：

伊馬替尼腫瘤抑制基因

tumorsuppressorgene第二節(jié)腫瘤抑制基因(tumorsuppressorgenes)

腫瘤抑制基因的概念也稱抗癌基因（anticancergenes）或抑癌基因，是調(diào)節(jié)細胞正常生長和增殖的基因。當這些基因不能表達，或者當它們的產(chǎn)物失去活性時，細胞就會異常生長和增殖，最終導致細胞癌變。反之，若導入或激活它則可抑制細胞的惡性表型。早在20世紀20年代，T.Boveri就提出正常細胞中存在特異的抑制細胞增殖的因素，并假定與染色體有關(guān)。20世紀60年代，H.Harris開創(chuàng)了雜合細胞的致癌性研究A.Knudson在研究視網(wǎng)膜母細胞瘤（retinoblastoma，Rb）時發(fā)現(xiàn)，這種腫瘤的發(fā)生與RB基因的失活有關(guān)。一、腫瘤抑制基因的發(fā)現(xiàn)細胞雜交試驗正常細胞腫瘤細胞非腫瘤型雜交細胞雜交融合腫瘤細胞1腫瘤細胞2雜交融合非腫瘤型雜交細胞正常細胞失去某些基因腫瘤細胞二、腫瘤抑制基因的功能名稱染色體相關(guān)腫瘤編碼產(chǎn)物及功能TP5317p13.1多種腫瘤轉(zhuǎn)錄因子p53，細胞周期負調(diào)節(jié)和DNA損傷后凋亡RB13q14.2Rb、骨肉瘤轉(zhuǎn)錄因子p105RbPTEN10q23.3膠質(zhì)瘤、膀胱癌、前列腺癌、子宮內(nèi)膜癌磷脂類信使的去磷酸化，抑制PI3K-Akt通路P169p21肺癌、乳腺癌、胰腺癌、食道癌、黑素瘤p16蛋白，細胞周期檢查點負調(diào)節(jié)P216p21前列腺癌抑制Cdk1、2、4和6APC5q22.2結(jié)腸癌、胃癌等G蛋白，細胞粘附與信號轉(zhuǎn)導DCC18q21結(jié)腸癌表面糖蛋白（細胞黏附分子）NF17q12.2神經(jīng)纖維瘤GTP酶激活劑NF222q12.2神經(jīng)鞘膜瘤、腦膜瘤連接膜與細胞骨架的蛋白VHL3p25.3小細胞肺癌、宮頸癌、腎癌轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)蛋白WT111p13腎母細胞瘤轉(zhuǎn)錄因子常見的某些腫瘤抑制基因及其功能（一）視網(wǎng)膜母細胞瘤基因（Rb基因）G0G1期Rb蛋白E-2FS期E-2FDNAmRNADNA三、腫瘤抑制基因失活促進腫瘤發(fā)生發(fā)展

PRb蛋白Rb磷酸化與細胞周期控制視網(wǎng)膜母細胞瘤（retinoblastoma，Rb）兒童期就發(fā)病的眼科惡性腫瘤，貓眼。遺傳型多為雙側(cè)發(fā)病，發(fā)病早，有家族史。非遺傳型多為單側(cè)發(fā)病，且在2歲以后才發(fā)病。（二）TP53P53蛋白解鏈酶復制因子AP21蛋白細胞停滯于G1期細胞調(diào)亡酸性區(qū)核心區(qū)堿性區(qū)P53蛋白DNA損傷P21基因P53蛋白抑制P53蛋白成功修復修復失敗p53的結(jié)構(gòu)及其在清除DNA損傷細胞中的作用

P53基因突變不僅失去野生型p53抑制腫瘤增殖的作用，而且突變本身又使該基因具備癌基因功能。突變的P53蛋白與野生型P53蛋白相結(jié)合，形成的這種寡聚蛋白不能結(jié)合DNA，使得一些癌變基因轉(zhuǎn)錄失控導致腫瘤發(fā)生。（三）PTENPTEN基因（phosphataseandtensinhomologdeletedonchromosometen，第10號染色體缺失的磷酸酶及張力蛋白同源基因）是繼TP53基因后發(fā)現(xiàn)的另一個與腫瘤發(fā)生關(guān)系密切的腫瘤抑制基因。PTEN通過阻斷PI3K/AKT信號通路抑制細胞的生長四、癌基因與腫瘤抑制基因在腫瘤發(fā)生中的作用特點在基因水平上，或通過外界致癌因素，或由于細胞內(nèi)環(huán)境的惡化，突變基因數(shù)目增多，基因組變異逐步擴大；在細胞水平上則要經(jīng)過永生化、分化逆轉(zhuǎn)、轉(zhuǎn)化等多個階段，細胞周期失控細胞的生長特性逐步得到強化。結(jié)果組織從增生、異型變、良性腫瘤、原位癌發(fā)展到浸潤癌和轉(zhuǎn)移癌。（一）細胞癌變的多基因協(xié)同62Hanahan&Weinberg2000Summaryof30yearsofresearch(1971-2001)從基因角度認識結(jié)腸癌的發(fā)生和發(fā)展膠質(zhì)瘤、膀胱癌、前列腺癌、子宮內(nèi)膜癌20世紀60年代，H.SignalTransduction促紅細胞生成素（EPO）腫瘤抑制基因(tumorsuppressorgenes)促紅細胞生成素（EPO）追蹤研究逆轉(zhuǎn)錄病毒致癌的線索，Bishop等人于1980年提出了癌基因假說。另外，c-myc基因低甲基化可能為其激活的另一重要機制。因此，c-myc原癌基因與細胞周期調(diào)控有關(guān)。在基因水平上，或通過外界致癌因素，或由于細胞內(nèi)環(huán)境的惡化，突變基因數(shù)目增多，基因組變異逐步擴大；病毒癌基因不編碼病毒的結(jié)構(gòu)成分，對病毒復制也沒有作用，但可以使細胞持續(xù)增殖。作為傳遞信息的第三信使。v-onc與c-onc的不同:myb家族：核內(nèi)轉(zhuǎn)錄因子作用類似于EGF，促進細胞惡性轉(zhuǎn)化結(jié)果組織從增生、異型變、良性腫瘤、原位癌發(fā)展到浸潤癌和轉(zhuǎn)移癌。作用于細胞膜上的受體系統(tǒng)或直接被傳遞至細胞內(nèi)，通過蛋白激酶活化轉(zhuǎn)錄因子，引發(fā)一系列基因的轉(zhuǎn)錄激活。在基因水平上，或通過外界致癌因素，或由于細胞內(nèi)環(huán)境的惡化，突變基因數(shù)目增多，基因組變異逐步擴大；轉(zhuǎn)錄因子p53，細胞周期負調(diào)節(jié)和DNA損傷后凋亡在30%的乳腺癌中HER2基因發(fā)生擴增或者過度表達，其表達水平與治療后復發(fā)率和不良預后顯著相關(guān)。遺傳型多為雙側(cè)發(fā)病，發(fā)病早，有家族史。（二）細胞周期和細胞凋亡的分子調(diào)控是腫瘤進展的關(guān)鍵癌基因和腫瘤抑制基因與細胞周期：細胞周期調(diào)控體現(xiàn)在細胞周期驅(qū)動和細胞周期監(jiān)控兩個方面，后者的失控與腫瘤發(fā)生發(fā)展的關(guān)系最為密切。細胞周期監(jiān)測機制由DNA損傷感應機制、細胞生長停滯機制、DNA修復機制和細胞命運決定機制等構(gòu)成。

癌基因、腫瘤抑制基因與細胞凋亡：細胞除了生長、增生和分化等現(xiàn)象之外，還存在細胞死亡現(xiàn)象，即程序性細胞死亡或凋亡。有些腫瘤抑制基因的過量表達可誘導細胞發(fā)生凋亡，而與細胞生存相關(guān)的癌基因的激活則可抑制凋亡，細胞凋亡異常與腫瘤的發(fā)生發(fā)展的密切相關(guān)。

促進正常細胞向腫瘤細胞轉(zhuǎn)化的因素

生長因子

Growthfactors

第三節(jié)生長因子(growthfactor)一類由細胞分泌的、類似于激素的信號分子，多數(shù)為肽類（含蛋白類）物質(zhì)，具有調(diào)節(jié)細胞生長與分化的作用。內(nèi)分泌

(endocrine)旁分泌

(paracrine)自分泌

(autocrine)作用模式：

一、生長因子的分類和功能（一）生長因子的分類生長因子名稱組織來源功能表皮生長因子（EGF）唾液腺、巨噬細胞、血小板等促進表皮與上皮細胞的生長，尤其是消化道上皮細胞的增殖肝細胞生長因子（HGF）間質(zhì)細胞促進細胞分化和細胞遷移促紅細胞生成素（EPO）腎調(diào)節(jié)成紅細胞的發(fā)育類胰島素生長因子（IGF）血清促進硫酸鹽參入到軟骨組織促進軟骨細胞的分裂、對多種組織細胞起胰島素樣作用神經(jīng)生長因子（NGF）頜下腺含量高營養(yǎng)交感和某些感覺神經(jīng)元、防止神經(jīng)元退化血小板源生長因子（PDGF）血小板、平滑肌細胞促進間質(zhì)及膠質(zhì)細胞的生長、促進血管生成轉(zhuǎn)化生長因子α（