對醫(yī)藥的三大貢獻開創(chuàng)了用化學藥物治療感染疾病的新紀元開辟了從代謝拮抗尋找新藥的途徑利尿藥降血糖藥使死亡率很高的細菌感染性疾病得到控制從發(fā)現(xiàn)、應用，到作用機制學說建立，只用了十幾年時間一、概述1當前第1頁\共有39頁\編于星期一\8點一、概述--發(fā)展〝對溶血性鏈球菌無特效的治療方法，使每個診所都懼怕鏈球菌敗血癥，死亡率約75％。在最寒冷的冬天，醫(yī)院的床位全被丹毒和乳頭炎的病人占滿，所有病人都是溶血性鏈球菌引起的。非治療性球菌腦膜炎死亡率100％…〞

—Spink2當前第2頁\共有39頁\編于星期一\8點一、概述--定義分子結構中具有對氨基苯磺酰胺的結構，并具有抗菌活性的化合物3當前第3頁\共有39頁\編于星期一\8點在磺胺類藥物副作用的基礎上，發(fā)現(xiàn)兩類重要的新藥利尿藥降血糖藥氫氯噻嗪格列齊特一、概述--發(fā)展4當前第4頁\共有39頁\編于星期一\8點一、概述--發(fā)展百浪多息Prontosil，1932年，Domagk，推斷百浪多息在體內代謝成Sulfanilamide而產生抗菌作用1946年，5500余種，20余種應用于臨床

磺胺百浪多息可溶性百浪多息sulfanilamideprontosilprontosilsoluble5當前第5頁\共有39頁\編于星期一\8點6當前第6頁\共有39頁\編于星期一\8點二、分類按作用時間長短分三類1.短效：磺胺異噁唑2.中效：磺胺嘧啶3.長效：磺胺地索辛半衰期6h13h40h7當前第7頁\共有39頁\編于星期一\8點二、分類按作用部位分三類全身感染用磺胺磺胺甲基異惡唑腸道磺胺酞磺胺噻唑外用磺胺磺胺醋酰鈉8當前第8頁\共有39頁\編于星期一\8點磺酰胺基氮上的取代物和芳胺氮上的取代物分別稱為N1和N4取代物。按化學結構分三類：N1取代-磺胺N4取代-磺胺N1，N4取代-磺胺二、分類9當前第9頁\共有39頁\編于星期一\8點三、作用機制Wood-Fields學說磺胺類藥物能與細菌生長所必需的對氨基苯甲酸（PABA）產生競爭性拮抗，干擾了細菌的酶系統(tǒng)對PABA利用PABA是葉酸的組成部分，是體內合成葉酸的原料葉酸FolicAcid：為微生物生長中必要物質構成體內葉酸輔酶的基本原料10當前第10頁\共有39頁\編于星期一\8點磺胺藥物作用機制11當前第11頁\共有39頁\編于星期一\8點競爭性拮抗Bell-Roblin分子大小和電荷分布極為相似12當前第12頁\共有39頁\編于星期一\8點代謝拮抗代謝拮抗：設計與生物體內基本代謝物的結構有某種程度相似的化合物，使之與基本代謝物競爭或干擾基本代謝物的被利用，或摻入生物大分子的合成中形成偽生物大分子，導致致死合成,從而影響細胞的生長?？勾x物的設計多采用生物電子等排原理代謝拮抗概念已廣泛應用于抗菌、抗瘧、抗癌藥物的設計中。一些原子或基團因外圍電子數(shù)目相同或排列相似，而產生相似或拮抗的生物活性并具有相似的物理或化學性質。13當前第13頁\共有39頁\編于星期一\8點選擇性磺胺類藥物不影響人體的葉酸代謝

人體作為微生物的宿主，可以從食物中攝取FAH2微生物對磺胺類藥物都敏感微生物靠自身合成FAH2，一旦葉酸代謝受阻，生命不能繼續(xù)。14當前第14頁\共有39頁\編于星期一\8點四、磺胺類藥物的通性芳香第一胺1.顯弱堿性2.易氧化失效3.重氮化-偶合反應4.希夫堿反應苯環(huán)溴代反應磺酰胺基1.顯弱酸性2.銅鹽反應若為取代雜環(huán)1.顯弱堿性2.與生物堿沉淀試劑反應15當前第15頁\共有39頁\編于星期一\8點磺胺類藥物的鑒別方法藥物鑒別試劑磺胺嘧啶磺胺甲惡唑磺胺異惡唑磺胺醋酰鈉重氮化-偶合反應亞硝酸鈉/鹽酸堿性β-萘酚猩紅色↓猩紅色↓猩紅色↓猩紅色↓希夫堿反應二甲氨基苯甲醛/鹽酸黃色↓(希夫堿）黃色↓(希夫堿)黃色↓(希夫堿)黃色↓(希夫堿)成銅鹽反應硫酸銅試液/氫氧化鈉黃綠色→紫色草綠色淡棕色→暗綠色藍綠色與生物堿沉淀試劑反應碘化鉍鉀試液碘-碘化鉀試液紅棕色↓紅棕色↓紅棕色↓16當前第16頁\共有39頁\編于星期一\8點（1）對氨基苯磺酰胺結構是必要的結構。即苯環(huán)上的氨基與磺酰胺基必須處在對位，在鄰位或間位無抑菌作用。（2）芳氨基的氮原子上一般沒有取代基，若有取代基則必須在體內易被酶分解或還原為游離的氨基才有效，如RCONH—、R—N=N—、—NO2等基團，否則無效。五、構效關系17當前第17頁\共有39頁\編于星期一\8點（3）磺酰胺基的氮原子上為單取代，大多為吸電子基團取代基，可使抗菌活性有所加強。吸電子基團可以是?；部梢允欠枷汶s環(huán)。N，N-雙取代化合物一般喪失活性。（4）苯環(huán)若被其他芳環(huán)或芳雜環(huán)取代，或在苯環(huán)上引入其他基團，抑菌活性降低或喪失。（5）磺胺類藥物的酸性離解常數(shù)（pKa）與抑菌作用的強度有密切的關系，當pKa值在6.5~7.0時，抑菌作用最強。五、構效關系18當前第18頁\共有39頁\編于星期一\8點六、合成磺胺嘧啶磺胺甲噁唑19當前第19頁\共有39頁\編于星期一\8點七、典型藥物SulfadiazineSDN-2-嘧啶基-4-氨基苯磺酰胺（一）磺胺嘧啶20當前第20頁\共有39頁\編于星期一\8點1.結構與命名一般命名以對氨基苯磺酰胺為母體如N1或N4取代物為優(yōu)先官能團時：N-(5-甲基-3-異惡唑基)-4-氨基苯磺酰胺2-羥基-5-((4-(N-2-吡啶基-磺酰胺基)苯基)偶氮基)苯甲酸柳氮磺胺嘧啶N4N121當前第21頁\共有39頁\編于星期一\8點2.理化性質（1）酸堿性（2）磺胺嘧啶鹽（3）鑒別反應22當前第22頁\共有39頁\編于星期一\8點（1）酸堿性稀鹽酸、強堿中溶解Sulfadiazine鈉鹽水溶液能吸收空氣中二氧化碳，析出Sulfadiazine沉淀23當前第23頁\共有39頁\編于星期一\8點（2）磺胺嘧啶鹽磺胺嘧啶銀具有抗菌作用和收斂作用，用于燒傷、燙傷創(chuàng)面的抗感染，對綠膿桿菌有抑制作用磺胺嘧啶鋅用于燒傷、燙傷創(chuàng)面的抗感染24當前第24頁\共有39頁\編于星期一\8點（3）鑒別反應重氮化偶合反應25當前第25頁\共有39頁\編于星期一\8點（二）磺胺甲噁唑SMZN-(5-甲基-3-異惡唑基)-4-氨基苯磺酰胺1962年問世的磺胺藥物，半衰期為11h，抗菌作用較強。多與抗菌增效劑Trimethoprim合用，稱為復方新諾明26當前第26頁\共有39頁\編于星期一\8點（三）甲氧芐啶（TMP）抗菌增效劑與磺胺甲噁唑（SMZ）合用－復方新諾明SMZ：TMP＝5／1，抗菌作用增強增強數(shù)倍至數(shù)十倍27當前第27頁\共有39頁\編于星期一\8點1.結構和命名5-[（3，4，5-三甲氧基苯基）-甲基]-2，4-嘧啶二胺5-[3，4，5-trimethoxyphenyl]methyl]-2，4-pyrimidinediamine528當前第28頁\共有39頁\編于星期一\8點2.發(fā)現(xiàn)在研究5-取代芐基-2，4-二氨基嘧啶類化合物對二氫葉酸還原酶的抑制作用時發(fā)現(xiàn)的廣譜抗菌藥對G+和G-具有廣泛的抑制作用與磺胺類藥物或某些抗生素合用時，可增強抗菌作用復方新諾明廣泛用于治療呼吸道感染、菌痢及泌尿道感染等。29當前第29頁\共有39頁\編于星期一\8點3.作用機制抑制二氫葉酸還原酶，使二氫葉酸還原為四氫葉酸的過程受阻，影響輔酶F的形成，從而影響微生物DNA、RNA及蛋白質的合成，使其生長繁殖受到抑制30當前第30頁\共有39頁\編于星期一\8點4.抗菌增效劑與磺胺類藥物聯(lián)用，使細菌代謝受到雙重阻斷，使其抗菌作用增強數(shù)倍至數(shù)十倍使細菌的耐藥性減少31當前第31頁\共有39頁\編于星期一\8點抗菌增效劑的分類通過作用于不同代謝途徑中不同酶來增加抗菌作用復方新諾明通過對能使藥物分解的酶作用來增加藥物抗菌作用克拉維酸鉀和青霉素降低藥物從體內排泄速度來增加藥物抗菌作用丙磺舒和青霉素32當前第32頁\共有39頁\編于星期一\8點5.選擇性TMP等抗菌增效劑對二氫葉酸還原酶產生可逆性抑制，影響FAH4的形成。FAH4進一步合成輔酶F，輔酶F為DNA合成中所必需的嘌呤、嘧啶堿基的合成提供一個碳單位。對人和動物輔酶F的合成過程與微生物相同，但人和動物對二氫葉酸還原酶的親和力要比微生物的弱10000至60000倍，因此它對人和動物的影響很小，毒性也較弱。33當前第33頁\共有39頁\編于星期一\8點6.代謝口服后幾乎可完全迅速吸收分布于全身組織和體液在胃、肝、肺、前列腺及陰道分泌液的濃度，多高于血藥濃度在腦脊液的濃度可達血藥濃度的1/4~1/2可通過胎盤，進入乳汁T1/2為8-12小時10-20%的藥量在肝中代謝，大部分以原藥由尿中排泄34當前第34頁\共有39頁\編于星期一\8點7.合成鐵氰化鉀氧化甲氧丙腈硝酸胍35當前第35頁\共有39頁\編于星期一\8點8.同類藥物36當前第36頁\共有39