原發(fā)性青光眼視神經(jīng)損害的發(fā)生機制【摘要】關(guān)于原發(fā)性青光眼的發(fā)病機制，目前有許多學(xué)說，但每種學(xué)說都不能完全說明青光眼視神經(jīng)損害的具體機制。綜合分析發(fā)現(xiàn)，每個正常人或青光眼患者身上都具有致視神經(jīng)損害因素和抗視神經(jīng)損害因素，青光眼發(fā)生與否是這兩種因素相斗爭的結(jié)果。眼壓雖然不是青光眼視神經(jīng)損害的唯一因素，但仍然是青光眼最主要和最穩(wěn)定的危險因素。另外，血循環(huán)因素和免疫因素也是導(dǎo)致青光眼視神經(jīng)損害的重要原因。本文綜合分析了近年來有關(guān)原發(fā)性青光眼視神經(jīng)損害機制的研究，并以獨特的視角分析了眼壓對青光眼視神經(jīng)損害的具體機制。

【關(guān)鍵詞】原發(fā)性青光眼

0引言

青光眼是一種嚴(yán)重致盲眼病，視神經(jīng)損害的不可逆性決定了預(yù)防在青光眼防治中的重要地位。這就要求正確認(rèn)識青光眼的發(fā)病機制，明確青光眼發(fā)病的各種危險因素，從而篩查出高危人群。對青光眼視神經(jīng)損害機制目前仍有許多爭議，近年來，許多學(xué)者從各種不同的角度對青光眼的發(fā)生機制進(jìn)行了研究，提出了許多新的觀點，這對于青光眼的預(yù)防和治療均有重要意義。

1青光眼視神經(jīng)損害是兩種因素相斗爭的結(jié)果

長期以來，關(guān)于青光眼的發(fā)病機制可歸納為兩大類：機械學(xué)說和血管學(xué)說。機械學(xué)說強調(diào)眼壓的作用，認(rèn)為眼壓升高引起篩板各層變形移位產(chǎn)生剪切力，使視神經(jīng)細(xì)胞軸漿流阻滯于篩板區(qū)，軸突蛋白的生成和轉(zhuǎn)運減少，導(dǎo)致細(xì)胞代謝受損[1,2]。而血管學(xué)說則認(rèn)為，由于各種原因引起視神經(jīng)乳頭微循環(huán)障礙，導(dǎo)致視乳頭及其周圍組織營養(yǎng)物質(zhì)供應(yīng)減少，使該處組織發(fā)育不良或遭受破壞，視神經(jīng)纖維由于缺血缺氧及失去周圍組織的保護(hù)而發(fā)生損害[3、4]。

在青光眼的發(fā)病機制中，單方面強調(diào)機械學(xué)說或血管學(xué)說的作用都有失偏頗。機械學(xué)說不能完全解釋正常眼壓性青光眼及高眼壓征的發(fā)生機制，而血管學(xué)說也排除不了眼壓在青光眼發(fā)病中的重要作用。因此，一般認(rèn)為青光眼的發(fā)病是多因素的綜合過程。除上述兩種機制外，還包括其它一些機制，如免疫、遺傳、應(yīng)激等[5-8]。青光眼的定義為“青光眼是一種具有特征性視神經(jīng)損傷和相應(yīng)視功能損害的視神經(jīng)病變”。這表明ONF的進(jìn)行性損害是青光眼的本質(zhì)特征，因此可根據(jù)各種因素在青光眼發(fā)病中的作用，將其分為致ONF損害因素和抗ONF損害因素，視神經(jīng)損害與否取決于該矛盾雙方相斗爭的結(jié)果。致ONF損害因素是指那些能直接或間接導(dǎo)致ONF損害的因素，如眼壓、自身免疫、應(yīng)激性氧自由基等。而抗ONF損害因素則指能抵抗或減弱致?lián)p害因素的作用，使ONF免于損害的因素，如良好的視乳頭血循環(huán)、良好的視盤組織構(gòu)造[10]、免疫自穩(wěn)等。正常人由于致ONF損害因素與抗ONF損害因素之間能達(dá)到矛盾的平衡，使ONF免于損害。青光眼患者由于某些原因單方面引起致ONF損害因素增強或抗ONF損害因素減弱，使平衡被打破，ONF出現(xiàn)進(jìn)行性損害。臨床上也存在致ONF損害因素明顯增強而不發(fā)生青光眼的情況，原因在于這些人有很強的抗ONF損害因素，矛盾雙方仍處于平衡態(tài)。認(rèn)識到青光眼是致ONF損害因素與抗ONF損害因素相斗爭的結(jié)果，有重要的臨床意義，有助于我們時刻警惕致ONF損害因素，從而及早預(yù)防并控制青光眼的發(fā)生與發(fā)展。

2從視神經(jīng)損害發(fā)生機制的角度對青光眼分類

現(xiàn)版教科書將原發(fā)性青光眼分為閉角型青光眼及開角型青光眼(POAG)，而將NTG歸為POAG的一個特殊類型[12]。但學(xué)術(shù)上仍存爭義。一種觀點認(rèn)為NTG的房角開放，其發(fā)病機制與POAG相比并無特殊性，應(yīng)屬于后者的一個分支[13,14]。另一種觀點認(rèn)為NTG是一個獨立的、完全不同于POAG發(fā)病機制的疾病，視乳頭血循環(huán)障礙、自身免疫調(diào)節(jié)的缺陷等非眼壓因素是主要的發(fā)病機制[15-17]。從臨床看，PACG和POAG都具有高眼壓的特點，根本病因是眼前節(jié)病變所致的房水引流不暢，視神經(jīng)損害主要是致ONF損害因素增強即眼壓升高的結(jié)果。治療主要是削弱致ONF損害因素的作用即降眼壓，手術(shù)是一個重要的治療方式。因此，相對于NTG，將PACG和POAG合稱為高眼壓性青光眼比較合適。而NTG具有正常的眼壓和相對正常的房水引流，ONF的損害主要是由于眼底血循環(huán)、視盤結(jié)構(gòu)薄弱等多種原因引起的抗ONF損害因素減弱，以及自身免疫性損害、氧自由基等非眼壓性致ONF損害因素加強所引起，病變部位多位于后節(jié)，臨床表現(xiàn)上NTG較HTG視野缺損更局限、更中央，視盤更易出血[16]。NTG的發(fā)病機制決定了其常見于老年人、高度近視者及女性，治療則主要以改善微循環(huán)、抗氧自由基、營養(yǎng)視神經(jīng)等措施為主，往往不需要手術(shù)降眼壓[18,19]。鑒于HTG與NTG的臨床表現(xiàn)、發(fā)病機制、病變部位及治療原理都十分不一樣，因此將NTG與POAG歸為一類似乎不妥。根據(jù)既往按發(fā)病機制命名的原則，將HTG和NTG名稱分別改為房水引流障礙型青光眼和非房水引流障礙型青光眼(non-dysfunctionofaqueousoutflowglaucoma,NDAOG)更加合理，也更有利于臨床診斷與治療。

3眼壓在青光眼視神經(jīng)損害及特征性視野改變中的作用

對于眼壓在青光眼發(fā)病機制中所發(fā)揮的作用有一個認(rèn)識的過程。既往認(rèn)為高眼壓是診斷青光眼的一個必備條件，但隨著對NTG及OH的認(rèn)識，這種觀點已被拋棄。雖然高眼壓已不作為青光眼診斷的必備條件，但研究發(fā)現(xiàn)，即使在NTG中，眼壓也發(fā)揮了重要的作用。因此眼壓仍被認(rèn)為是青光眼發(fā)病中最主要和最穩(wěn)定的危險因素。

眼壓致ONF損害以及特征性視野缺損的機制眼壓導(dǎo)致ONF損害最有說服力的學(xué)說是機械壓力學(xué)說。根據(jù)視乳頭神經(jīng)纖維的分布特點，該學(xué)說能說明青光眼中晚期周邊視野缺損的原因，卻難以解釋青光眼早期出現(xiàn)旁中心暗點、中心視敏度或色敏度下降的現(xiàn)象。仔細(xì)研究視盤結(jié)構(gòu)及ONF受壓變形的過程發(fā)現(xiàn)，眼壓致ONF損傷的方式可能有兩種：一種是因為玻璃體對視杯的楔壓力致使杯沿ONF受壓于篩孔的膠原纖維而受損，另一種則是因為篩孔被擠壓而出現(xiàn)擴大、融合，篩板強度被削弱而后彎，使ONF在牽拉作用下受壓于視乳頭緣鞏膜環(huán)上而受損。以下對這兩種方式的具體作用過程進(jìn)行分析。ONF在視盤部位匯聚是有序的。起源于周邊視網(wǎng)膜的節(jié)細(xì)胞軸突行走在視網(wǎng)膜神經(jīng)纖維層的深層，距視乳頭較近的節(jié)細(xì)胞軸突行走于神經(jīng)纖維層的淺層，進(jìn)入視乳頭較中心部位。發(fā)自黃斑區(qū)的弓形纖維束分別投射于篩板平面的顳上和顳下象限，乳斑束的纖維直接投射在篩板平面的顳側(cè)水平中線附近，來自鼻側(cè)視網(wǎng)膜的神經(jīng)纖維進(jìn)入篩板平面的鼻側(cè)。視網(wǎng)膜上相鄰部位的感光細(xì)胞發(fā)出的ONF在進(jìn)入視乳頭后集合成束進(jìn)入篩板內(nèi)同一篩孔內(nèi)。為便于后面分析青光眼視野缺損的特點，我們不防將那些進(jìn)入同一篩孔的ONF相對應(yīng)的視網(wǎng)膜部位稱為一個視野單元。ONF向后匯聚并穿過篩板形成視神經(jīng)，在匯聚過程中神經(jīng)纖維形成“V”形凹陷即視杯，由于上下方神經(jīng)纖維束較多，視杯的上下方較陡峭，顳側(cè)較平緩，在視杯中央偏鼻側(cè)有視網(wǎng)膜血管通過。玻璃體呈楔形填充于視杯內(nèi)。在眼壓作用下，玻璃體對杯壁的ONF產(chǎn)生向外的楔壓力，如果對ONF起支撐作用的組織如篩板膠原纖維、神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞等變薄弱，ONF便向周邊劈開移位，視杯逐漸增大并最終形成“燒杯”狀。由于視杯顳側(cè)壁較平緩，所受到的楔壓力較上下兩側(cè)壁大，而視杯鼻側(cè)的血管能緩沖楔壓力的作用，所以在青光眼的早期，視杯顳側(cè)壁的ONF最早受到楔壓力的影響，這些ONF束受擠壓向篩孔的外側(cè)移位，篩孔內(nèi)靠視乳頭緣側(cè)的少數(shù)ONF受到篩孔膠原纖維的擠壓而受損。由于這些篩孔中的ONF主要來自黃斑區(qū)和旁黃斑區(qū)，因此患者可表現(xiàn)為色敏度及中心光敏度的下降。如果損害繼續(xù)進(jìn)行，可導(dǎo)致某些篩孔中的ONF完全喪失，便可引起該篩孔相對應(yīng)視野單元的視野缺損，從而出現(xiàn)旁中心暗點，進(jìn)一步向顳上、下方擴展便形成弓形暗點。青光眼中晚期，眼壓的持續(xù)作用使篩孔被ONF擠壓而擴大，最終導(dǎo)致篩孔膠原纖維斷裂而引起多個篩孔的融合，篩板強度因此減弱而向后彎曲，失去支撐的ONF向后及周邊移位，從而使ONF以視乳頭邊緣的鞏膜環(huán)為支點而受到壓迫，視盤周邊的ONF進(jìn)行性受損而喪失，不斷被視盤中央的ONF取代，盤沿面積進(jìn)行性減小。因此，在青光眼中晚期主要損害來自視網(wǎng)膜周邊部的神經(jīng)纖維束，臨床表現(xiàn)為向心性視野缺損。在這個過程中，篩孔擴大融合后，篩板中央的ONF失去篩孔膠原纖維的支撐而變松弛，受到的牽拉力及壓迫反而減弱，損害得到暫時緩解，因此可以較長時間保持中心管狀視野。視杯的鼻側(cè)較陡峭且有血管經(jīng)過，可以緩沖鞏膜環(huán)對ONF的壓迫作用，從而使得鼻側(cè)ONF的損害較晚，晚期仍有顳側(cè)視島。青光眼絕對期，周邊的神經(jīng)纖維喪失殆盡，中央纖維束最終也被視乳頭邊緣鞏膜環(huán)壓迫而損害，從而失去光感。

除上述機制外，高眼壓還可能通過以下機制損傷ONF：①加重眼后節(jié)血循環(huán)的障礙而引起ONF及其保護(hù)組織的損害[20]；②導(dǎo)致鞏膜擴張，鞏膜膠原受牽拉斷裂，視乳頭血循環(huán)及對ONF起支撐作用的組織被破壞，從而損害ONF；③導(dǎo)致的缺血及組織損害可引起視乳頭周圍氧自由基、炎癥因子及谷氨酸的增加，從而啟動ONF的凋亡及自身免疫而加重?fù)p害；④直接壓迫ONF，影響其軸漿運輸而導(dǎo)致ONF變性和死亡。

應(yīng)該指出的是，在青光眼早期，每個篩孔中只有靠視乳頭緣側(cè)的部分ONF受損，因此臨床主要表現(xiàn)為視野單元的光敏度或色敏度的下降，臨床上可觀察到大量ONF受損、視杯擴大而無視野缺損的現(xiàn)象。繼續(xù)發(fā)展，當(dāng)某篩孔中的ONF完全喪失，則出現(xiàn)對應(yīng)視野單元的暗點，多個相鄰篩孔中的ONF均完全受損時便表現(xiàn)為相應(yīng)區(qū)域的片狀視野缺損。NTG患者因ONF抗損害力降低，較低的玻璃體楔壓力就能使ONF受壓于篩孔膠原纖維而受損，另外這種低壓力不能使篩孔擴大融合，不能使篩板后彎，從而使損害局限于篩板中央部ONF，因此視野缺損相對HTG更局限，更靠近固視點，也更致密[16]。

安全眼壓安全眼壓，是指ONF損害不再因眼壓因素而進(jìn)展的眼壓范圍。由眼壓致ONF損害機制看，視杯內(nèi)玻璃體的楔壓力是引起ONF損害的直接原因。只要有眼壓，視杯內(nèi)的玻璃體就能產(chǎn)生楔壓力，因此眼壓對于ONF始終是一個危險因素。但眼壓能否導(dǎo)致ONF的損害，取決于視乳頭對玻璃體楔壓力的抵抗力大小。因此，SIT的大小取決于抗ONF損害因素的強弱，不同的人群有不同的SIT。通常所說的正常眼壓實際上表明的是人抗ONF損害因素強弱的總體范圍。對于青光眼患者，其抗ONF損害因素要么本來就弱，要么已被長期的致ONF損害因素大大削弱，因此其SIT較正常人更低。只有維持較低的眼壓，才能避免ONF繼續(xù)損害。Abedin等[21]通過手術(shù)使NTG患者眼壓降到12mmHg以下，發(fā)現(xiàn)可阻止視野缺損及青光眼視杯擴大。Yamamoto等[22]在3l眼NTG中，通過小梁切除術(shù)聯(lián)合藥物治療，術(shù)后平均眼壓由術(shù)前的降至，多數(shù)眼視野缺損停止進(jìn)行。Bhandari等[23]證實，使眼壓平均降低30％的手術(shù)可使視功能喪失的速度較未治療眼減慢。這些研究表明，維持較低的眼壓對于NTG和HTG都具有重要意義。因此，除非過低的眼壓將導(dǎo)致并發(fā)癥，應(yīng)盡可能地將青光眼患者眼壓降到最低值而非正常值。

4非眼壓因素在青光眼視神經(jīng)損害中的作用

眼壓是青光眼視功能損害的基本因素，但不是唯一因素，尚有非眼壓因素起作用，對于NTG來說尤為如此。這些非眼壓因素包括年齡、種族、免疫、糖尿病、高血壓、血管痙攣、眼動脈低灌注及血流變學(xué)異常等，這些因素可以單獨引起視功能損害，也可以與眼壓共同起作用。

血循環(huán)因素的作用早在1858年，vonGraefe就認(rèn)為視乳頭凹陷并不一定與高眼壓有關(guān)，而血管異常是根本原因。近年來隨著對血管學(xué)說的重視，對視乳頭微循環(huán)在青光眼發(fā)病中的重要作用得到更深刻的認(rèn)識。研究表明，睫狀血管系統(tǒng)、脈絡(luò)膜循環(huán)、視神經(jīng)乳頭的血供三者密切相關(guān)，睫狀血管系統(tǒng)供血不足，必將引起脈絡(luò)膜循環(huán)障礙，進(jìn)而導(dǎo)致視乳頭缺血性改變[24]。Levy[25]在猴眼中阻斷睫狀后短動脈，發(fā)現(xiàn)視乳頭快、慢相軸漿流均發(fā)生阻塞，提示睫狀后短動脈供血不足可致青光眼性O(shè)NF損傷。徐曉虹等[26]用彩色多普勒研究不同類型青光眼血流，與正常組相比，各組青光眼的眼動脈、睫狀后短動脈及視網(wǎng)膜中央動脈的收縮期峰值血流及舒張末期血流速度均明顯下降，且以舒張末期血流速度下降最為明顯。Ravalico等[27]應(yīng)用Langham眼血流系統(tǒng)測定整個視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜循環(huán)，發(fā)現(xiàn)NTG患者眼搏動血流較對照組下降％。

Tielsch等[28]在POAG流行病學(xué)調(diào)查研究中發(fā)現(xiàn)較低的舒張期灌注壓與較高的POAG患病率有密切的關(guān)系。舒張期灌注壓30mmHg以下者POAG危險性比那些灌注壓處于50mmHg或以上者高6倍。葛堅等[29]測定發(fā)現(xiàn)，POAG舒張期眼動脈灌注壓明顯低于正常。眼動脈灌注壓與血壓呈正比，因此對青光眼的損害，低血壓比高血壓更具有危險性。此外，較低血壓的患者對于內(nèi)皮素-1的縮血管效應(yīng)更敏感，更易發(fā)生血管痙攣[30]，從而造成視乳頭的缺血性改變。上世紀(jì)80年代開始的研究表明，血流變學(xué)的異常與青光眼發(fā)病有密切關(guān)系。Klaver等[31]對POAG進(jìn)行了血流變學(xué)測定，發(fā)現(xiàn)POAG患者的血粘度和紅細(xì)胞壓積顯著升高，從而提出POAG的視神經(jīng)損害是血流率下降所致。葛堅等[29]觀察到POAG患者血流變學(xué)指標(biāo)呈現(xiàn)全面異常；并提出POAG隸屬于“高粘滯血癥”的概念，發(fā)現(xiàn)POAG患者呈現(xiàn)出病情越嚴(yán)重、視網(wǎng)膜視神經(jīng)纖維層缺損面積越大、定量視野缺損率越高，則血漿粘度值就越高的趨勢。

免疫性因素的作用近來研究表明，免疫學(xué)因素在青光眼發(fā)病中也具有重要作用。免疫學(xué)因素可能從以下方面導(dǎo)致ONF損傷：①免疫性因素?fù)p害房水排出系統(tǒng)，使房水排出受阻、眼壓升高而導(dǎo)致青光眼。Becker等(1962)在青光眼的小梁病理切片中發(fā)現(xiàn)有漿細(xì)胞和免疫球蛋白存在，說明小梁損傷有免疫學(xué)因素起作用。張偉等[32]研究表明POAG的粘附分子CD44、CD54表達(dá)量增加。CD44與CD54升高可介導(dǎo)多種炎性細(xì)胞參與小梁細(xì)胞與細(xì)胞外基質(zhì)間的粘連，導(dǎo)致房角粘連或小梁網(wǎng)組織變性，Sehlemm管內(nèi)外壁粘連。②免疫因素直接損害視神經(jīng)纖維。Wax等的研究表明青光眼患者更易患異型蛋白疾病，并發(fā)現(xiàn)青光眼視網(wǎng)膜免疫球蛋白的沉積和針對視網(wǎng)膜抗原的血清抗體升高。Kremmer等[33]的研究發(fā)現(xiàn)青光眼患者的自身抗體有抗神經(jīng)特異性烯醇化酶抗體、視乳頭的氨基葡萄糖多聚糖抗體以及抗心磷脂抗體，這些抗體針的靶抗原都是視神經(jīng)乳頭的固有成分，因此證明免疫因素可以直接損害視神經(jīng)而導(dǎo)致青光眼[34]。③自身免疫導(dǎo)致視神經(jīng)纖維凋亡的增加。現(xiàn)在有證據(jù)表明視網(wǎng)膜抗原的自身抗體在某些青光眼患者中可促發(fā)細(xì)胞凋亡。有研究[5,6,35]表明，熱休克蛋白、視紫紅質(zhì)及谷胱甘肽S-轉(zhuǎn)移酶(GST)等視網(wǎng)膜抗原可以誘導(dǎo)產(chǎn)生自身抗體。在POAG和NTG患者中視網(wǎng)膜HSP60和HSP27增加。HSP在青光眼患者中的過度表達(dá)可以使其成為免疫源，引起自身免疫性疾病，觸發(fā)視網(wǎng)膜細(xì)胞的凋亡。

青光眼ONF損害是由眼壓、免疫、血循環(huán)等多因素共同作用的結(jié)果，相同的因素在不同類型青光眼發(fā)病中所發(fā)揮的作用大小不同，不同的因素也可以在同一類型青光眼中發(fā)揮協(xié)同作用[36,37]。既往有關(guān)青光眼ONF損傷的研究多建立在回顧性研究的基礎(chǔ)上，只有加強對各種可能導(dǎo)致ONF損傷的因素進(jìn)行有干預(yù)的前瞻性研究，才能詳細(xì)了解每種因素對ONF損傷的機制，從而有針對性地提出相應(yīng)的治療方法，改變目前青光眼治療方式單一的狀況。

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