小檗堿調(diào)脂作用研究進展【摘要】小檗堿是臨床廣為應(yīng)用的老藥，主要用于胃腸道感染。近年來有關(guān)小檗堿的調(diào)脂作用得到了國內(nèi)外學(xué)者的重點關(guān)注和廣泛深入的研究。本文主要從小檗堿的調(diào)酯作用原理及臨床實驗研究方面進行了綜述。小檗堿通過上調(diào)低密度脂蛋白受體表達，磷酸腺苷活化蛋白激酶抑制肝細胞內(nèi)脂質(zhì)合成和抑制脂肪細胞分化等作用機制，可有效降低TC，TG、LDLC的水平。實驗研究顯示，小檗堿是一療效好，副作用小，價廉安全的調(diào)脂藥，有良好的應(yīng)用前景。

【關(guān)鍵詞】小檗堿；調(diào)脂作用；研究進展

小檗堿是從中藥黃檗、黃連、三棵針、唐松草等植物藥材中提取出來的生物堿，臨床上應(yīng)用的制劑為鹽酸小檗堿。小檗堿作為廣譜抗菌藥在臨床上已應(yīng)用多年，其療效確切，對多種革蘭陽性、陰性菌以及真菌、真菌等具有抑制殺滅作用，主要用于胃腸道感染。近年來，隨著對小檗堿現(xiàn)代藥理學(xué)與臨床應(yīng)用研究的不斷深入，已證實小檗堿在治療脂代謝異常上有其獨特的作用和良好的應(yīng)用前景，現(xiàn)將最近有關(guān)的研究進展綜述如下。

1調(diào)脂作用機制研究

小檗堿的降脂作用最初在實驗性治療非胰島素依賴型糖尿病模型過程中偶然發(fā)現(xiàn)[1]，作為一種老藥發(fā)現(xiàn)其具有調(diào)脂的新作用，其后一直為國內(nèi)外研究者關(guān)注并進行了大量的實驗研究。有關(guān)其作用機制，主要有以下幾種闡述。

上調(diào)低密度脂蛋白受體表達，降低膽固醇、三酰甘油合成

國內(nèi)外學(xué)者研究均證實，小檗堿的調(diào)脂主要是通過增強LDLR的表達，來降低TC、TG合成。Kong等研究發(fā)現(xiàn)，小檗堿是在基因轉(zhuǎn)錄后水平上，通過作用于3’UTR區(qū)域穩(wěn)定低密度脂蛋白受體的mRNA，使其表達增加，從而使LDLR表達上調(diào)且不依賴細胞內(nèi)膽固醇濃度，發(fā)揮與他汀類完全不同的調(diào)脂機制。魏敬等后來針對小檗堿是否通過增強LDLR表達來發(fā)揮調(diào)脂作用進行研究，結(jié)論為，小檗堿的調(diào)脂作用與促進細胞LDLRmRNA的轉(zhuǎn)錄，增強LDLR的表達，更高親和性地結(jié)合脂蛋白，介導(dǎo)細胞對脂蛋白的攝取和代謝，從而維持血漿低密度脂蛋白在一相對穩(wěn)定的水平，調(diào)節(jié)細胞外脂蛋白處于穩(wěn)態(tài)。潘淮寧等實驗也驗證了這一點，采用不同濃度的小檗堿與人肝細胞株共同培養(yǎng)不同的時間后，經(jīng)過小檗堿處理的肝細胞LDLRmRNA表達明顯增加，隨著小檗堿濃度的不斷增加，其對LDLR表達水平的影響也相應(yīng)增加，提示小檗堿對肝細胞表面LDLR表達的影響與小檗堿的濃度及作用時間成正相關(guān)，由此進一步證明了小檗堿能通過增加LDLR的表達，有效調(diào)節(jié)對脂蛋白的攝取和代謝，從而維持細胞外低密度脂蛋白膽固醇水平的穩(wěn)定。

許多動物實驗也顯示出小檗堿有顯著的改善脂代謝，降低TC和TG的作用。殷峻等報道，在研究小檗堿對實驗大鼠血脂和組織內(nèi)TG沉積的影響實驗中，給大鼠灌胃小檗堿，5周后，高脂大鼠的胰島素敏感指數(shù)(ISI)升高78%，血清游離脂肪酸(FFA)、TG分別下降24%和57%；高脂大鼠的肝臟和骨骼肌的TG沉積分別減少36%和23%，說明了小檗堿對實驗大鼠的脂肪代謝有顯著的改善作用，能降低血清和組織中TG的含量和FFA的水平；他們的另一項研究也顯示，小檗堿顯著降低了血清FFA，使普食鼠、高脂鼠和糖尿病鼠的FFA分別下調(diào)14%、24%和20%，小檗堿還使高脂鼠的TG降低57%，對正常和糖尿病鼠的TG也有降低的趨勢。研究表明，給高脂癥伴胰島素抵抗型的實驗鼠每天灌胃162mg/kg劑量的小檗堿，1次/d，8周后小檗堿組大鼠TC、TG、載脂蛋白B(ApoB)、LDLC、FFA均比模型組明顯降低，而高密度脂蛋白膽固醇(HDLC)、載脂蛋白AⅠ(ApoAⅠ)、ISI顯著升高，血脂蛋白脂酶(LPL)活性顯著升高，認為小檗堿可能通過降低血FFA而改善胰島素抵抗IR，其調(diào)脂功效可能與升高LPL活性有關(guān)。在高脂飼料成功誘導(dǎo)IR動物試驗?zāi)Ｐ椭?，每日給大鼠灌胃156mg/kg小檗堿，8周后，ISI升高，模型大鼠的內(nèi)臟脂肪細胞面積減小，體重下降，血清FFA分泌減少。左彥方等在高脂飲食動物模型上觀察了小檗堿的降脂作用，結(jié)果顯示，連續(xù)給予高脂飲食12周后，雖然小檗堿組、高脂飼料喂養(yǎng)組血清TC、TG、LDLC、HDLC均有明顯增高，但是小檗堿組TC、LDLC升高程度明顯低于高脂模型組，與高脂模型組相比較，分別降低了%和%。這說明小檗堿對高脂飲食所致的TC、LDLC的升高程度具有一定的抑制作用。

通過磷酸腺苷活化蛋白激酶抑制肝細胞內(nèi)脂質(zhì)合成

最近有研究者認為[10]，小檗堿還可以通過磷酸腺苷活化蛋白激酶(AMPactivatedproteinkinase，AMPK)途徑導(dǎo)致脂質(zhì)合成的兩個關(guān)鍵之一的乙酰輔酶A羧化酶的磷酸化而抑制肝細胞內(nèi)脂質(zhì)的合成，顯著減少肝臟的脂質(zhì)儲存，這也就解釋了小檗堿顯著降低血漿中TG的臨床效應(yīng)。

抑制脂肪細胞分化

脂肪細胞分化失常可導(dǎo)致脂肪組織的過多堆積，直接影響糖脂代謝，進而導(dǎo)致代謝性疾病的發(fā)生發(fā)展。脂肪細胞分化是一個由分化轉(zhuǎn)錄因子調(diào)控的復(fù)雜過程，其中過氧化酶體激活型增殖型受體族，尤其是PPARγ對脂肪細胞的分化起著重要作用，文獻[11]報道，3T3L1脂肪細胞向成熟細胞分化的過程中，小檗堿能抑制PPARγ和CAAT增強子結(jié)合蛋白(C/EBPα)mRNA的表達。周麗斌等[12]也報道，在3T3L1前脂肪細胞誘導(dǎo)分化過程中加入小檗堿，其PPARγmRNA表達量明顯低于對照組，表明小檗堿可能通過降低PPARγ和C/EBPαmRNA的表達而抑制脂肪細胞的分化，提示小檗堿在臨床上可能適合治療肥胖等代謝性疾病。最近的一項研究[13]也發(fā)現(xiàn)，小檗堿抑制3T3L1脂肪細胞分化是通過PPAR信號通路實現(xiàn)的。

另外，魏敬等認為，另一個調(diào)脂的主要途徑，也有可能是通過減輕胰島素抵抗，改善脂蛋白代謝有關(guān)酶的活性作用。

2臨床實驗研究

脂代謝異常是動脈粥樣硬化、心腦血管等疾病的危險因素，尋找療效好、副作用小的調(diào)脂藥物，在心腦血管疾病防治中具有重要的臨床意義，也是臨床追蹤研究的熱點。近年來，許多臨床實驗進一步證實了小檗堿是一可靠、有效、價廉、安全的降脂藥。

臨床應(yīng)用方法

單用小檗堿治療

在臨床研究中，單用小檗堿降血脂的一般劑量范圍在～g/d，采用口服給藥。結(jié)果顯示，小檗堿對降低TC、TG、LDLC效果顯著，但升高HDLC作用不明顯，治療過程中不良反應(yīng)較少，主要副作用為便秘，但在老年患者中發(fā)生率較高，經(jīng)對癥處理后，均不影響繼續(xù)治療。孫杰[14]治療老年高脂血癥患者37例，采用口服小檗堿片～g/次，3次/d，在25例高膽固醇血癥患者，顯效20例，有效5例，總有效率100%；28例高三酰甘油血癥患者中，顯效21例，有效7例，總有效率100%，用藥過程中，除13例發(fā)生便秘，未發(fā)現(xiàn)其他不良反應(yīng)，實驗結(jié)果提示，小檗堿能顯著降低血TC、TG及ApoB水平。在另外32例高膽固醇血癥患者中，每日口服小檗堿1g，在治療3個月后，TC降低29%，TG降低35%，LDLC降低25%，但HDLC水平?jīng)]有變化。另一項研究也證實了小檗堿能明顯降低TC、TG、LDLC水平。劉禮樂等[16]應(yīng)用小檗堿治療脂肪肝，g/d，3次/d，餐后服用，療程3周。治療后檢測，空腹血糖、TC、TG、LDLC與治療前比較均顯著下降，顯示了小檗堿除了降脂作用外，還具有良好的降糖作用；但HDLC在治療前后變化無統(tǒng)計學(xué)意義；對肝功的各項指標(biāo)檢測，丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶，天門冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶，γ谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶均較治療前顯著下降，其中ALT，AST升高的患者經(jīng)治療后隨著血脂的改善酶譜降至正常，復(fù)常率達100%。

小檗堿與他汀類降脂藥對照比較

辛伐他汀是目前臨床應(yīng)用最多的降脂藥，能有效降低TG、LDLC的水平。小檗堿與他汀類療效比較，對HDLC、LDLC的變化作用相似，但降TG療效小檗堿超過辛伐他汀。68例混合型高脂血癥患者中分為小檗堿組34例，服用小檗堿g，3次/d，他汀類降脂藥對照組34例，療程8周。結(jié)果小檗堿組治療后TC、TG、LDLC較治療前有明顯降低;與對照組相比，除LDLC、HDLC改變等同于辛伐他汀組和立普妥組外，小檗堿組降TC優(yōu)于辛伐他汀組，而與立普妥組療效比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義；小檗堿治療后降低TG水平的幅度比立普妥組更明顯，而與辛伐他汀組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。實驗結(jié)果提示，從降低TG水平來看，TG下降差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=)，比他汀類降脂藥更具優(yōu)勢；在對小檗堿安全性的評估中，所有受試者在2～3個月的隨訪中無1例發(fā)生不良反應(yīng)。小檗堿組治療后TC、TG、LDLC分別下降%、%、%，TC下降較辛伐他汀組更明顯，TG的下降優(yōu)于立普妥組，治療后LDLC下降和HDLC升高的療效與對照組等同。說明小檗堿有良好的調(diào)脂作用，某些方面可能較他汀類降脂藥更具有優(yōu)勢。

小檗堿與非諾貝特降脂藥對照比較

非諾貝特是氯貝丁酸衍生物類降脂藥，是降低TG，升高HDLC的有效藥物，臨床廣泛使用，二者臨床療效比較，小檗堿臨床實驗療效優(yōu)于非諾貝特。130例動脈粥樣硬化病人，隨機分成小檗堿治療組及非諾貝特對照組。治療組給予口服小檗堿，每次～g，3次/d；對照組服用非諾貝特，10mg，3次/d。兩組均以30d為1個療程，2個療程后復(fù)查生化指標(biāo)。結(jié)果小檗堿組治療前后比較，TC、TG、LDLC、HDLC改善明顯，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P)，與對照組比較，臨床療效優(yōu)于對照組(P)。觀察期間未見不良反應(yīng)，小檗堿組總有效率%，非諾貝特對照組總有效率%，顯示小檗堿的臨床實驗療效優(yōu)于非諾貝特[17]。

聯(lián)合用藥治療

小檗堿加谷維素與辛伐他汀降脂藥對照比較

小檗堿溶解度低較難吸收，如果能與脂溶性強的藥物伍用，可能有利于保持小檗堿的體內(nèi)血藥濃度，促進吸收，增強療效。吳林根等[18]應(yīng)用小檗堿加谷維素治療患高血壓、冠心病、糖尿病等各類不同并發(fā)癥的109例血脂異常者。治療組口服小檗堿g，3次/d，谷維素60mg，3次/d；對照組口服辛伐他汀20mg。研究結(jié)果顯示，伍用后，對TC、TG、LDLC、血糖等治療均有顯著療效，對照組僅對TC有較好療效。兩組療效比較，降TC作用相似，但降TG療效小檗堿超過辛伐他汀。對混合型血脂異常，辛伐他汀與貝特類合用雖有滿意療效，但肌溶癥等不良反應(yīng)也隨之增高[19]，而小檗堿對TC、TG均有顯效，對混合型血脂異常治療小檗堿優(yōu)于辛伐他汀。

小檗堿加維生素E煙酸酯與他汀類降脂藥對照比較

小檗堿的降脂作用機制與他汀類不同，降TC的強度與其類似，但升高HDLC不明顯，而維生素E煙酸酯具有升高HDLC的作用，二者聯(lián)合用藥，顯示有良好療效。馬英等[20]比較小檗堿聯(lián)合維生素E煙酸酯治療78例冠心病合并血脂異常者，治療組口服小檗堿g/次，2次/d，加維生素E煙酸酯g/次，2次/d；與辛伐他汀20mg，1次/d。結(jié)果：治療組TG、LDLC，HDLC達標(biāo)率和改變幅度均顯著優(yōu)于辛伐他汀；對TC的降低與辛伐他汀組相比差異無統(tǒng)計學(xué)意義；除控制血脂TC達標(biāo)率和降低TC幅度方面與辛伐他汀相比差異無統(tǒng)計學(xué)意義外，在控制TG、LDLC和HDLC達標(biāo)率和降低TG和LDLC或升高HDLC方面均顯著優(yōu)于辛伐他?。宦?lián)合治療的副作用亦較辛伐他汀顯著減少，患者依從性也顯著優(yōu)于辛伐他汀。第5期小檗堿調(diào)脂作用研究進展丁晨光，等

3小結(jié)

目前治療血脂異常的藥物主要有四種，包括他汀類、貝特類、膽酸螯合劑和煙酸類等。他汀類化合物是目前降血脂藥物中最有效的降低LDLC藥物，在臨床應(yīng)用最廣、療效最好，但其直接毒性作用和肝、腎相關(guān)的不良反應(yīng)是最令人擔(dān)憂的問題；貝特類是降低TG最有效的藥物，但對LDLC療效差，常見的副作用有胃腸道不良反應(yīng)及偶有一過性ATL升高，嚴(yán)重的導(dǎo)致肝損害，與他汀類聯(lián)用增加疾病危險；膽酸鰲合劑類是降低TC有效藥，但不良反應(yīng)也較多，并且干擾脂溶性維生素的吸收，降低其他藥物的吸收和生物利用度；煙酸類是最早應(yīng)用的降脂藥，對于HDLC低的患者效果好，但該藥的速釋制劑不良反應(yīng)大，基本上不單獨應(yīng)用。以上各類藥物雖然療效確切，但均副作用較大，而且治療花費高，患者往往難以長期堅持治療，所以，小檗堿的研究和應(yīng)用對臨床意義重大。

以上對小檗堿實驗研究顯示，小檗堿降TC，TG、LDLC效果顯著，但對升高HDLC效果不明顯，比他汀類降低TG更為有效，但副作用小，價格低廉，患者依從性好，因此有十分良好的應(yīng)用前景。但目前仍缺乏多中心、大規(guī)模隨機對照臨床實驗，另外小檗堿口服吸收率很低[21]，有關(guān)在體內(nèi)吸收、分布、代謝、排泄等藥動學(xué)方面還有待于做進一步深入的研究。

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