淺談肺部曲霉菌感染的診治李娟呼吸內(nèi)二本文檔共44頁；當(dāng)前第1頁；編輯于星期二\2點(diǎn)44分真菌屬真核細(xì)胞型微生物具有真正細(xì)胞核、產(chǎn)生孢子、不含葉綠素以寄生或腐生方式吸取養(yǎng)料能進(jìn)行有性和(或)無性繁殖具有纖維素(或其他葡聚糖)或幾丁質(zhì)的微纖維或兩者兼有的細(xì)胞壁的有機(jī)體有記載的真菌達(dá)10萬種與人類有關(guān)的400種真菌的概念本文檔共44頁；當(dāng)前第2頁；編輯于星期二\2點(diǎn)44分臨床分類淺部真菌：侵犯皮膚、毛發(fā)、指甲(癬)深部真菌：侵犯皮膚深層和內(nèi)臟深部真菌病的條件致病菌和致病菌條件致病性真菌隱球菌、念珠菌、曲霉、毛霉致病性真菌組織胞漿菌、球孢子菌、副球孢子菌皮炎芽生菌、足癬菌、孢子絲菌

真菌的概念本文檔共44頁；當(dāng)前第3頁；編輯于星期二\2點(diǎn)44分根據(jù)深部真菌的生物學(xué)性狀，分為：單細(xì)胞真菌酵母菌：菌落與一般細(xì)菌相似，以出芽方式繁殖，如新型隱球菌類酵母菌：外觀似酵母菌落，但可見伸入培養(yǎng)基中的假菌絲，它是由伸長的芽生孢子形成，如念珠菌多細(xì)胞真菌由菌絲和孢子組成，菌絲分枝交織成團(tuán)形成菌絲體(mycelium)，并長有各種孢子，這類真菌即一般稱為絲狀真菌(filamentousfungus)或霉菌(mold)雙相菌：酵母型(37℃)或絲狀型(25℃)(副)球孢子菌，組織胞漿菌，芽生菌真菌的概念本文檔共44頁；當(dāng)前第4頁；編輯于星期二\2點(diǎn)44分真菌的致病性致病性：外毒素產(chǎn)酶/酸性代謝產(chǎn)物在機(jī)體內(nèi)大量繁殖和侵襲，造成的機(jī)械性損傷菌體/代謝產(chǎn)物的抗原性—變態(tài)反應(yīng)—組織損傷本文檔共44頁；當(dāng)前第5頁；編輯于星期二\2點(diǎn)44分曲霉主要侵襲肺部PattersonTF,KirkpatrickWR,WhiteM.etal.Invasiveaspergillosis.Diseasespectrum,treatmentpractices,andoutcomes.I3AspergillusStudyGroup.Medicine(Baltimore).2000Jul;79(4):250-60本文檔共44頁；當(dāng)前第6頁；編輯于星期二\2點(diǎn)44分MenzinJ,AmJHealth-SystPharm2009;66:1711-1717全美1000多家醫(yī)療機(jī)構(gòu)11,881例IFI患者統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)不同j基礎(chǔ)疾病的比例%美國2004HealthcareCostandUtilizationProject—NationwideInpatientSample數(shù)據(jù)庫的統(tǒng)計(jì)。最易發(fā)生IFI的患者群體前三位是患有COPD、糖尿病、惡性血液病的患者。本文檔共44頁；當(dāng)前第7頁；編輯于星期二\2點(diǎn)44分曲霉感染危險因素

Meersseman.ClinicalInfectiousDiseases.2007本文檔共44頁；當(dāng)前第8頁；編輯于星期二\2點(diǎn)44分侵襲性真菌感染的高危人群*念珠菌感染高危因素還包括：胃腸外營養(yǎng)、使用免疫抑制劑、腫瘤和化療、急性重癥胰腺炎、多部位念珠菌定植、外科手術(shù)等；曲霉感染高危因素還包括：實(shí)體器官腫瘤、HIV感染、重度燒傷、免疫抑制劑治療、營養(yǎng)不良等。本文檔共44頁；當(dāng)前第9頁；編輯于星期二\2點(diǎn)44分曲霉的孢子形成吸入空氣中的無性孢子肺部防御系統(tǒng)缺陷時，無性孢子發(fā)芽基底膜纖毛細(xì)胞激素誘導(dǎo)的免疫抑制：多形核中性粒細(xì)胞(PMN)聚集和組織破壞中性粒細(xì)胞減少癥：過多的菌絲生長和傳播管腔曲霉的呼吸道感染周期：曲霉在我們的環(huán)境當(dāng)中廣泛分布，并通過無性繁殖在空氣中產(chǎn)生無性孢子。特定免疫抑制的患者吸入無性孢子，并在肺部“扎根”、發(fā)芽。引起PMN介導(dǎo)的真菌調(diào)控性炎癥反應(yīng)(激素治療)，或者由于缺乏PMN浸潤，導(dǎo)致難以控制的菌絲生長傳播(中性粒細(xì)胞減少癥)。TaylorRT,etal.ClinMicrobiolRev.2009;22(3):447-465曲霉感染的機(jī)制本文檔共44頁；當(dāng)前第10頁；編輯于星期二\2點(diǎn)44分真菌感染分類*念珠菌感染高危因素還包括：胃腸外營養(yǎng)、使用免疫抑制劑、腫瘤和化療、急性重癥胰腺炎、多部位念珠菌定植、外科手術(shù)等；曲霉感染高危因素還包括：實(shí)體器官腫瘤、HIV感染、重度燒傷、免疫抑制劑治療、營養(yǎng)不良等。過敏性支氣管肺曲霉菌?。ˋBPA）侵襲性肺曲霉菌?。↖PA）曲霉球本文檔共44頁；當(dāng)前第11頁；編輯于星期二\2點(diǎn)44分激素、粒缺與曲霉本文檔共44頁；當(dāng)前第12頁；編輯于星期二\2點(diǎn)44分激素與曲霉相關(guān)的免疫功能細(xì)胞的作用單核細(xì)胞/巨噬細(xì)胞單核細(xì)胞減少抑制細(xì)胞炎性因子產(chǎn)生減少趨化性吞噬作用損害損害DC抗原表達(dá)能力LionakisM,KontoyiannisDP.Lancet2003;362:1828-38本文檔共44頁；當(dāng)前第13頁；編輯于星期二\2點(diǎn)44分加入地塞米松后中性粒細(xì)胞對曲霉菌絲的殺滅效果減少LewisRE,KontoyiannisDP.MedMycology2008;S1-11激素抑制中性粒細(xì)胞殺曲霉作用本文檔共44頁；當(dāng)前第14頁；編輯于星期二\2點(diǎn)44分激素體外促進(jìn)曲霉生長NgTTC,etal.Microbiology1994;140:2475-930-40%增長速率(原文支持)本文檔共44頁；當(dāng)前第15頁；編輯于星期二\2點(diǎn)44分無明確界定如果有以下情況可認(rèn)為感染高危因素增加：潑尼松>20mg/daily累積劑量>700mg經(jīng)常變換劑量關(guān)于“閾劑量”?StuckAE,etal.RevInfectDis1989;11:954-63LionakisMS,KontoyiannisDP.Lancet2003;362:1828-38本文檔共44頁；當(dāng)前第16頁；編輯于星期二\2點(diǎn)44分激素對曲霉作用的可能機(jī)制：激素降低單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞的免疫能力激素可直接促進(jìn)曲霉生長牛穎梅,童朝暉.慢性阻塞性肺疾病合并侵襲性肺曲霉病的研究進(jìn)展.中華結(jié)核和呼吸雜志2009年4月第32卷第4期295-297(原文支持)小結(jié)：本文檔共44頁；當(dāng)前第17頁；編輯于星期二\2點(diǎn)44分激素vs.粒缺BalloyV,etal.InfectImmun2005;73:494-503Chamilos,etal.Haematologica2006;91:986(原文支持)(原文支持)本文檔共44頁；當(dāng)前第18頁；編輯于星期二\2點(diǎn)44分ChamilosG,etal.Haematologica2006;91:986-9H&Ex100激素粒缺GMSx100(原文支持)本文檔共44頁；當(dāng)前第19頁；編輯于星期二\2點(diǎn)44分Caillot,etal.JClinOncol1997;15:139-47曲霉菌感染的CT表現(xiàn)本文檔共44頁；當(dāng)前第20頁；編輯于星期二\2點(diǎn)44分Day0:月輪征Day4:結(jié)節(jié),月暈Day7:空氣半月征Caillot,etal.JClinOncol1997;15:139-47IPA典型的CT表現(xiàn)本文檔共44頁；當(dāng)前第21頁；編輯于星期二\2點(diǎn)44分MaertensJ.ICAAC2006請您會診一下，哪個是粒缺患者？本文檔共44頁；當(dāng)前第22頁；編輯于星期二\2點(diǎn)44分淺析“結(jié)節(jié)征”與“月輪征”MaertensJ.ICAAC2006本文檔共44頁；當(dāng)前第23頁；編輯于星期二\2點(diǎn)44分在非粒缺患者能依賴“月輪征”嗎？VAP引起的曲霉菌(ICU)“月暈征”:0%MeerssemanW,etal.AmJRespirCritCareMed2008;177:27-34SinghN,HusainS.JHeartLungTransplant2003;22:258-66BulpaP,etal.EurRespJ2007:30:782-800（原文提供）肺移植患者

胸部ＣＴ無特異性表現(xiàn)COPD合并侵襲性曲霉菌

早期ＣＴ正常或肺紋理增粗晚期非特異性肺實(shí)變本文檔共44頁；當(dāng)前第24頁；編輯于星期二\2點(diǎn)44分肺曲霉病的肺部影像最多見結(jié)節(jié)、空洞本文檔共44頁；當(dāng)前第25頁；編輯于星期二\2點(diǎn)44分MaertensJ.ICAAC2006您會診一下，哪個是粒缺患者？本文檔共44頁；當(dāng)前第26頁；編輯于星期二\2點(diǎn)44分35歲男性AML復(fù)發(fā)>50天粒缺伴發(fā)熱持續(xù)狀態(tài)64歲老年男性低增生性MDS高劑量激素

(aGvHDIII)咳嗽和胸痛MaertensJ.ICAAC2006MaxGM:7.8MaxGM:0.8本文檔共44頁；當(dāng)前第27頁；編輯于星期二\2點(diǎn)44分

50歲男性患者

急性髓病白血病二次化療,D27氯法拉濱/伊達(dá)比星

中性粒細(xì)胞絕對計(jì)數(shù)0

高熱

右側(cè)胸膜炎性疼痛(2天)

血清GM值：1.2LewisRE,KontoyiannisDP.MedMycology2008;S1-11臨床病例初探本文檔共44頁；當(dāng)前第28頁；編輯于星期二\2點(diǎn)44分

52歲女性患者

第45天，異基因HSCT(AML)

中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)1800GVHD

他克莫司和激素

無發(fā)熱BAL:銅綠假單胞菌和曲霉菌血清GM試驗(yàn)(-)LewisRE,KontoyiannisDP.MedMycology2008;S1-11臨床病例初探本文檔共44頁；當(dāng)前第29頁；編輯于星期二\2點(diǎn)44分LewisRE,KontoyiannisDP.MedMycology2008;S1-11曲霉菌感染的其他輔助檢查本文檔共44頁；當(dāng)前第30頁；編輯于星期二\2點(diǎn)44分真菌抗原檢測情況最有價值：隱球菌抗原、GM試驗(yàn)本文檔共44頁；當(dāng)前第31頁；編輯于星期二\2點(diǎn)44分BALGM檢測優(yōu)于血清GM檢測WouterMeersseman,KatrienLagrou,JohanMaertens,etal.,GalactomannaninBronchoalveolarLavageFluid-AToolforDiagnosingAspergillosisinIntensiveCareUnitPatients.AmJRespirCritCareMedVol177.pp27-34,2008(原文支持)本文檔共44頁；當(dāng)前第32頁；編輯于星期二\2點(diǎn)44分BalloyV,etal.InfectImmun2005;73:494-503Chamilos,etal.Haematologica2006;91:986G試驗(yàn)和GM試驗(yàn)對比本文檔共44頁；當(dāng)前第33頁；編輯于星期二\2點(diǎn)44分G試驗(yàn)和GM試驗(yàn)對比本文檔共44頁；當(dāng)前第34頁；編輯于星期二\2點(diǎn)44分慢性肺曲霉病-抗原檢測AntigendiagnosisofCPAPresentbyDavidDenningECCMID10thMay2015inBarcelona患者人群Population目的Intention干預(yù)手段InterventionSoRQoE文獻(xiàn)Reference備注Comment在非免疫抑制患者中伴有空腔/結(jié)節(jié)肺浸潤C(jī)avitaryornodularpulmonaryinfiltrateinNon-immunocompromisedpatients診斷或排除慢性肺曲霉病DiagnosisOrexclusionofCPA肺泡灌洗液抗原Antigen（BAL）血清學(xué)抗原檢測Antigen（Serum）痰培抗原檢測BCIIIIIzumikawa,2012Izumikawa,2012;Kono,2013;Shin,2014血清和肺泡灌洗液的抗原檢測已經(jīng)建立研究，但痰液的抗原尚未涉及Antigen（Sputum）Nodata本文檔共44頁；當(dāng)前第35頁；編輯于星期二\2點(diǎn)44分充分的組織標(biāo)本獲取增加病理檢測陽性發(fā)現(xiàn)本文檔共44頁；當(dāng)前第36頁；編輯于星期二\2點(diǎn)44分基于積極侵入性檢查的IPA診斷流程本文檔共44頁；當(dāng)前第37頁；編輯于星期二\2點(diǎn)44分防治原則1.一般預(yù)防2.靶向預(yù)防(預(yù)防性治療)3.擬診治療(經(jīng)驗(yàn)性治療)4.臨床診斷治療(先發(fā)/搶先治療)5.確診治療(靶向治療)本文檔共44頁；當(dāng)前第38頁；編輯于星期二\2點(diǎn)44分抗真菌治療的藥物種類細(xì)胞膜功能多烯類兩性霉素B細(xì)胞壁合成棘白菌素類卡泊芬凈麥角固醇合成唑類氟康唑伊曲康唑伏立康唑核酸合成5-氟胞嘧啶本文檔共44頁；當(dāng)前第39頁；編輯于星期二\2點(diǎn)44分PresentbyDavidDenningECCMID10thMay2015inBarcelona患者人群Population目的Intention干預(yù)手段InterventionSoRQoE文獻(xiàn)Reference備注Comment慢性肺曲霉病進(jìn)展期患者CPApatientswithprogressivedisease控制感染性疾病進(jìn)展Controlofinfection伊曲康唑起始200mgBID，通過血藥濃度檢測調(diào)整劑量ItraconazoleStart200mgBID,adjustwithTDMAII無治療藥物對照研究數(shù)據(jù)慢性肺曲霉病-三唑類藥物治療OraltriazoletherapyforCPAPopulation伏立康唑起始150-250mgBID，通過血藥濃度檢測調(diào)整劑量VoriconazoleStart150-250mgBID,adjustwithTDMAII泊沙康唑起始400mgBIDPosaconazoleStart400mgBIDBII伏立康唑更適合用于半侵襲性曲霉病（SIA）/慢性壞死性肺曲霉?。–NPA）以及伴有真菌球的患者以減少耐藥的風(fēng)險Agarwal,2013;DeBuele,1998,Dupont,1990;Campbell,1991;Tsubura,1997;Denning,2003;Nam,2009;Al-shair,2013Saito,2009;Cadranel,2012,Jain,2006;Sambatakou,2006;Camuset,2007;Philippe,2009;Al-shair,2013Felton,2010;應(yīng)用伏立康唑，伊曲康唑時或權(quán)衡利弊使用泊沙康唑時需要血藥濃度檢測目標(biāo)濃度來自于侵襲性曲霉病，PK/PD和預(yù)防研究數(shù)據(jù)本文檔共44頁；當(dāng)前第40頁；編輯于星期二\2點(diǎn)44分PresentbyDavidDenningECCMID10thMay2015inBarcelona患者人群Population目的Intention干預(yù)手段InterventionSoRQoE文獻(xiàn)Reference備注Comment慢性肺曲霉病進(jìn)展期患者（初始治療失敗，三唑類藥物不耐受，或三唑類藥物耐藥）CPApatientswithprogressivedisease,whofail,areintolerantoftriazolesorhavetriazoleresistance控制感染性疾病進(jìn)展Controlofinfection米卡芬凈150mg/dItraconazoleStart200mgBID,adjustwithTDMBII慢性肺曲霉病-針劑替代治療AlternativeintravenoustherapyforCPA兩性霉素B0.7-1.0mg/kg/dAmphotericinBdeoxycholateCIII卡泊芬凈50-70mg/dCaspofungin50-70mg/dCIIaKohno,2011;Kohno,EJCMID2013;Saito,2009;Kohno,2011;Kohno,2004;Izumikawa,2007;Yasuda,2009;Nam,2009Denning,2003Kier,2014;KohnoECCMID2013兩性霉素B脂質(zhì)體3mg/kg/dLiposomalAmB3mg/kg/dBIIaNewton,2014本文檔共44頁；當(dāng)前第41頁；編輯于星期二\2點(diǎn)44分PresentbyDavidDenningECCMID10thMay2015inBarcelona患者人群Population目的Intention干預(yù)手段InterventionSoRQoE文獻(xiàn)Reference備注Comment伴有曲霉球的慢性肺曲霉病患者，不愿意或不能給予口服治療，唑類藥物多耐藥以及不能手術(shù)治療患者CPAwithaspergilloma,unwillingorunabletotakeoraltherapy,multiazoleresistanceandinoperable控制感染性疾病進(jìn)展Controlofinfection兩性霉素B腔內(nèi)注射InstillationofamphotericinBDeoxycholateintocavityCII慢性肺曲霉病-局部空腔治療LocalcavitytherapyforCPAGiron,1998;Kravitz,2013試驗(yàn)驗(yàn)性治療本文檔共44頁；當(dāng)前第42頁；編輯于星期二\2點(diǎn)44分PresentbyDavidDenningECCMID10thMay2015inBarcelona患者人群Populat