2020）分 診療指南肝臟是結(jié)直腸癌血行轉(zhuǎn)移最主要的靶器官結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移是結(jié)直腸癌治療的重點(diǎn)和難點(diǎn)之一15％～25％結(jié)直腸癌病人在確診時(shí)即合并有肝轉(zhuǎn)移而另有15％～25％的病人在結(jié)直腸癌原發(fā)灶根治術(shù)后發(fā)生肝轉(zhuǎn)移，其中絕大多（80％～90的肝轉(zhuǎn)移灶初始無法獲得根治性切除肝轉(zhuǎn)移也是結(jié)直腸癌病人最主要的死亡原因，未經(jīng)治療的肝轉(zhuǎn)移病人的中位生存期僅6.9個(gè)月，無法切除病人的年生存率＜5％，而肝轉(zhuǎn)移灶能完全切除［或可以達(dá)到無疾病證據(jù)（noevidenceofdisease，NED）狀態(tài)］病人的中位生存期為個(gè)月年生存率可達(dá)3％～5果表明，部分初始肝轉(zhuǎn)移灶無法根除的病人經(jīng)治療后可以轉(zhuǎn)化為可切除或達(dá)到NED狀態(tài)。因此，通過多學(xué)科團(tuán)隊(duì)對結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移病人進(jìn)行全面地評估，個(gè)性化地制定治療目標(biāo)，開展相應(yīng)的綜合治療，可以預(yù)防結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的發(fā)生，并提高肝轉(zhuǎn)移灶手術(shù)切除率和年生存率。為了提高我國結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的診斷和綜合治療水平受原衛(wèi)生部臨床重點(diǎn)學(xué)科項(xiàng)目資助（2008－2010年），中華醫(yī)學(xué)會外科學(xué)分會胃腸外科學(xué)組和結(jié)直腸外科學(xué)組、中國抗癌協(xié)會大腸癌專業(yè)委員會自2008年起聯(lián)合編寫《結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移診斷和綜合治療指南》（草案），以指導(dǎo)我國結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的診斷和治療并于2010年2013年先后進(jìn)行了兩次修訂。2016年聯(lián)合中國醫(yī)師協(xié)會外科醫(yī)師分會結(jié)直腸外科醫(yī)師委員會、中國醫(yī)療保健國際交流促進(jìn)會結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移治療專業(yè)委員會修訂了該指南。2018年，編寫組進(jìn)一步與中國臨床腫瘤學(xué)會結(jié)直腸癌專家委員會、中國醫(yī)師協(xié)會結(jié)直腸腫瘤專業(yè)委員會、中國醫(yī)師協(xié)會肛腸醫(yī)師分會腫瘤轉(zhuǎn)移委員會聯(lián)合共同修訂了該指南。2020年再與中華醫(yī)學(xué)會腫瘤學(xué)分會結(jié)直腸腫瘤學(xué)組、中國醫(yī)師協(xié)會外科醫(yī)師分會等一起總結(jié)國內(nèi)外先進(jìn)經(jīng)驗(yàn)和最新進(jìn)展修訂《中國結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移診斷和綜合治療指南（2020版）》（以下簡稱《指南》）。他綜合治療提出的建議，請各地醫(yī)院根據(jù)實(shí)際情況予以應(yīng)用。本《指南》中出現(xiàn)的推薦級別、循證醫(yī)學(xué)證據(jù)分類的界定，詳見附錄。本《指南》內(nèi)容暫不涉及未在中國大陸范圍內(nèi)批準(zhǔn)應(yīng)用的技術(shù)和藥物）1結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的診斷與隨訪11結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的定義按照國際共識，同時(shí)性肝轉(zhuǎn)移（synchronouslivermetastase）是指結(jié)直腸癌確診前或確診時(shí)發(fā)現(xiàn)的肝轉(zhuǎn)移；而結(jié)直腸癌根治術(shù)后發(fā)生的肝轉(zhuǎn)移稱為異時(shí)性肝轉(zhuǎn)移（metachronouslivermetastases）。本《指南》為便于診療策略的制定，將按照“結(jié)直腸癌確診時(shí)合并肝轉(zhuǎn)移”和“結(jié)直腸癌根治術(shù)后發(fā)生肝轉(zhuǎn)移”兩方面闡述。12結(jié)直腸癌確診時(shí)肝轉(zhuǎn)移的診斷常規(guī) 對已確診結(jié)直腸癌的病人，除血清CEA、CA19－9等腫瘤標(biāo)記物檢查、病理學(xué)分期評估外，應(yīng)常規(guī)進(jìn)行肝臟超聲和腹部增強(qiáng)等影像學(xué)檢查篩查及診斷肝臟轉(zhuǎn)移瘤。對于超聲或影像學(xué)高度懷疑但不能確診的病人可加行血清P、肝臟超聲造影和肝臟MRI平掃及增強(qiáng)檢查（1a，A級推薦），臨床有需要時(shí)可行肝臟細(xì)胞特異性造影劑增強(qiáng)MRI檢查PET－CT檢查不作為常規(guī)推薦，可在病情需要時(shí)酌情應(yīng)用（2a，B級推薦）。肝轉(zhuǎn)移灶的經(jīng)皮針刺活組織病理學(xué)檢查僅限于病情需要時(shí)應(yīng)用。結(jié)直腸癌手術(shù)中必須常規(guī)探查肝臟以進(jìn)一步排除肝轉(zhuǎn)移的可能對可疑的肝臟結(jié)節(jié)可行術(shù)中超聲檢查，必要時(shí)考慮同步切除或術(shù)中活檢（3a，B級推薦）。13結(jié)直腸癌根治術(shù)后肝轉(zhuǎn)移的監(jiān)測結(jié)直腸癌根治術(shù)后，應(yīng)對?。?每3~6個(gè)月進(jìn)行1次病史詢問體格檢查和肝臟超聲檢查持續(xù)2年以后每6個(gè)月1次直至滿5年，5年后每年1次。（）每3~6個(gè)月檢測次血清CEA、CA19－9等腫瘤標(biāo)記物，持續(xù)年，以后每6個(gè)月次直至滿年（a類證據(jù)，A級推薦），5年后每年次。（3）Ⅱ期和Ⅲ期的結(jié)直腸癌病人，建議每年進(jìn)行次胸腹盆腔增強(qiáng)掃描共3~5（類證據(jù)A級推薦，以后每1~2年1次對于超聲或影像高度懷疑肝轉(zhuǎn)移瘤但不能確診的病人應(yīng)加行肝臟MRI等檢查并建議在隨訪過程中保持影像檢查方法的一致性PET－CT掃描不作常規(guī)推薦。（4）術(shù)后年內(nèi)應(yīng)進(jìn)行電子結(jié)腸鏡的檢查若發(fā)現(xiàn)異常須在年內(nèi)復(fù)查如無異常則推薦術(shù)后第3年復(fù)查，以后每5年1次。如果病人發(fā)病年齡＜50歲或確診Lynch綜合征則應(yīng)適當(dāng)增加電子結(jié)腸鏡的檢查頻度。對于結(jié)直腸癌原發(fā)灶切除術(shù)前因梗阻等原因未完成全結(jié)腸鏡檢查的病人應(yīng)在術(shù)后3~6個(gè)月內(nèi)完成首次電子結(jié)腸鏡檢查（1a類證據(jù)，A級推薦）。1.4 結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移灶達(dá)到NED后的隨訪 結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移灶達(dá)到NED后，對病人也應(yīng)進(jìn)行密切的隨訪，了解有無肝轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)。（1）根據(jù)術(shù)前腫瘤標(biāo)記物的升高情況建議術(shù)后2年內(nèi)每3個(gè)月隨訪血清CEA、CA1－9等腫瘤標(biāo)記物以后第3~5年內(nèi)每6個(gè)月隨訪1（1a類證據(jù)，A級推薦5年后每年次（2術(shù)后年內(nèi)每～6個(gè)月進(jìn)行次胸、強(qiáng)議MRI要時(shí)肝臟細(xì)胞特異性造影劑增強(qiáng)MRI檢查。以后每6~12個(gè)月進(jìn)行次，共年（1a類證據(jù)，A級推薦），5年后每年次。不推薦常規(guī)PET－CT（3）其他隨訪內(nèi)容和頻次參照結(jié)直腸癌原發(fā)灶根治術(shù)后的隨訪進(jìn)行。15結(jié)直腸癌及其肝轉(zhuǎn)移的相關(guān)基因檢測1.5.1RAS檢測 推薦所有結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的病人均進(jìn)行KRAS第、3、4外顯子以及NRAS第、3、4外顯子的檢測。RAS基因是否突變不僅具有預(yù)后意義，更是預(yù)測抗EGFR治療有效性的重要生物學(xué)標(biāo)記物（a類證據(jù)，A級推薦）。1.5.2BRAF檢測 推薦結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移病人進(jìn)行V600E突變檢（1bA以指導(dǎo)治療方案選擇。1.5.3 錯(cuò)配修復(fù)基（MMR/微衛(wèi)星不穩(wěn)定（MSI檢測 推（2b類證據(jù)B定治療策略采用R方法比較腫瘤組織與正常組織中微衛(wèi)星序列長度的差異檢測微衛(wèi)星狀態(tài)，是MSI檢測的金標(biāo)準(zhǔn)。免疫組化檢測MMR的蛋白括MLH1MSHMSH6和PMS2前最常用的檢測方式，與PCR檢測的一致率達(dá)90％～95％以上。1.5.4 UGT1A1檢測 UGT1A1是伊立替康的藥物代謝酶，其基因的多樣性會顯著影響該酶的活性非野生型的UGT1A1病人接受伊立替康化療可能會增加Ⅲ度以上骨髓抑制以及腹瀉的風(fēng)（2b類證據(jù)B級推薦）。1.5.5 HER2檢測 在標(biāo)準(zhǔn)治療失敗的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌病人中抗HER2治療逐漸受到重視，建議轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌病人進(jìn)行HER2檢測，為晚期病人后線治療的臨床決策提供依據(jù)。HER2檢測可采用免疫組化和熒光原位雜交（FISH）或者NGS的方法，但其在結(jié)直腸癌組織中陽性的判斷標(biāo)準(zhǔn)目前沒有經(jīng)過權(quán)威機(jī)構(gòu)認(rèn)證，可參考乳腺癌相關(guān)評估流程及標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行。1.5.6 其他 二代測序（NGS）檢測腫瘤突變負(fù)荷（TMB）、程序性死亡－配體（PD－L1）、神經(jīng)營養(yǎng)因子受體酪氨酸激酶（NTRK）融合基因等，均可作為潛在的預(yù)測免疫治療或靶向藥物療效的生物標(biāo)記物。結(jié)直腸癌原發(fā)灶和肝轉(zhuǎn)移灶的基因狀態(tài)大多無差別對于無法獲取腫瘤組織進(jìn)行檢測時(shí)可考慮液態(tài)活組織病理學(xué)檢查技術(shù)。2結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的預(yù)防21結(jié)直腸癌原發(fā)灶根治性切除術(shù) 根治性手術(shù)是迄今為止結(jié)直腸癌最有效的治愈方法，也是預(yù)防肝轉(zhuǎn)移發(fā)生的重要環(huán)節(jié)。（1）結(jié)腸癌根治性手術(shù)范圍包括腫瘤全部及其兩端足夠腸段和周圍可能被浸潤的組織和器官以及相關(guān)系膜、主要供應(yīng)血管和淋巴引流區(qū)，具體手術(shù)方式依照腫瘤部位不同而異，但均應(yīng)遵循完整結(jié)腸系膜切除（completemesocolicexcision，CME）原則。（2）直腸癌根治性手術(shù)范圍應(yīng)包括腫瘤全部及其兩端足夠腸段、周圍可能被浸潤的組織和器官以及相關(guān)的腸系膜和淋巴結(jié)。直腸中下段的腫瘤應(yīng)遵循全直腸系膜切除（totalmesorectalexcision，TM）原則。（）術(shù)中發(fā)現(xiàn)存在切除范圍外的可疑淋巴結(jié)，應(yīng)進(jìn)行術(shù)中活組織病理學(xué)檢查或切除。22結(jié)直腸癌確診時(shí)無肝轉(zhuǎn)（及其他遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的新輔助治療 術(shù)前通過新輔助治療殺滅未被影像學(xué)檢測到的微小轉(zhuǎn)移灶，可以最大程度地減少根治性手術(shù)后的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。2.2.1中低位直腸癌的新輔助治療（注：高位直腸癌即腫瘤下緣距肛緣2以上者，其新輔助治療參照結(jié)腸癌） （1化療 建議術(shù)前診斷為T3期及以上或任何分期淋巴結(jié)陽性的直腸癌，在不伴有明顯出血、梗阻癥狀、無穿孔以及其他遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移等情況時(shí)應(yīng)①化劑量45.0～4y的放療，采用常規(guī)分割劑量（通常每周5d共5以5－FU或?yàn)榀煼呕熤委熃Y(jié)束后～8周行直腸癌根治性手術(shù)（1a類證據(jù)，A級推薦）。放療作用于局部使腫瘤降期甚至緩解，化療可在術(shù)前殺滅“微轉(zhuǎn)移灶”預(yù)防腫瘤遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，還能提高放療的敏感度。②單純短程放療：也可考慮直腸癌腫瘤部位及淋巴引流區(qū)短程（5d）總劑量25.0Gy的放療，并于放療后1周內(nèi)行根治性手術(shù)短程放療較聯(lián)合放化療更少出現(xiàn)急性的毒性反應(yīng)，但短程放療不能降期，更適合于可手術(shù)切除的Ⅱ或Ⅲ期的直腸癌。短程放療后再手術(shù)的晚期并發(fā)癥發(fā)生率較高應(yīng)予以重（2b類證據(jù)B級推薦。近年來局部進(jìn)展期直腸癌出現(xiàn)新治療模式全程新輔助治（totalneoadjuvanttreatment，TNT）將直腸癌術(shù)后輔助化療提至術(shù)前，即術(shù)前進(jìn)行新輔助化療和同步放化療，可獲得更高的完全緩解率，有助于器官保留還可以降低遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移發(fā)生率改善長期生（2a類證據(jù)B級推薦。（肝動脈和腫瘤區(qū)域動脈聯(lián)合灌注化療 對于術(shù)前分期Ⅲ期且不伴有出血、梗阻癥狀或無穿孔的病人，在有條件的單位可考慮應(yīng)用。5－灌注，化療后7~10d施行根治性切除術(shù)。目前的臨床研究表明該方案雖不能明顯降期，但對Ⅲ期結(jié)直腸癌病人有預(yù)防肝轉(zhuǎn)移的作用，建議在有條件的單位開展，不作為常規(guī)推薦。2.2.2結(jié)腸癌的新輔助治療 結(jié)腸癌的新輔助治療尚無明確的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，對于術(shù)前判斷為Ⅲ期的病人可考慮行肝動脈和腫瘤區(qū)域動脈聯(lián)合灌注化療，以減少肝轉(zhuǎn)移的發(fā)生，不作為常規(guī)推薦。23無轉(zhuǎn)移結(jié)直腸癌病人術(shù)中門靜脈化療、腹腔化療 對于該治療方案的探討目前有了一些令人鼓舞的數(shù)據(jù)，如能聯(lián)合術(shù)后輔助化療，將可以減少肝轉(zhuǎn)移的發(fā)生。但這一結(jié)果仍需進(jìn)一步臨床研究證實(shí)，故不作為常規(guī)手段推薦，臨床研究可關(guān)注。24無轉(zhuǎn)移結(jié)直腸癌病人根治術(shù)后的輔助治療 （1對于Ⅲ期結(jié)腸癌化長5無生上腸癌病人在手術(shù)治療后應(yīng)進(jìn)行～6個(gè)月的輔助化療，可選擇的治療方案有FOLFOXCapeOX－FU/LV或卡培他濱單（1a類證據(jù)級推薦。Ⅱ期不存在復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移高危因（T4期組織分化差腫瘤周圍淋巴管神經(jīng)侵犯、腸梗阻、或T3期伴有局部穿孔、切緣不確定或陽性、淋巴結(jié)活檢數(shù)量＜12的病人術(shù)后兩藥聯(lián)合的輔助化療在許多臨床研究中獲益不（1b類證據(jù)A氟外MSI－H助（2a類證據(jù)B（2T3期及以上和任何分期淋巴結(jié)陽性的中低位直腸癌病人如術(shù)前沒有進(jìn)行放化療術(shù)后輔助化療或放化療能提高3年無病生存率及降低局部復(fù)發(fā)率但對于能否減少直腸癌肝轉(zhuǎn)移方面研究有限，與輔助治療的結(jié)合方式也需更多臨床試驗(yàn)驗(yàn)證。術(shù)前接受過放療或聯(lián)合放化療的病人，術(shù)后也應(yīng)接受輔助治療，但尚無充分的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。3多學(xué)科綜合治療協(xié)作組模式在結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移診治中的作用對于腫瘤性疾病多學(xué)科綜合治療協(xié)作（multiinarytm，MDT）模式是有效的手段。因此，建議結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的病人進(jìn)入MDT（1a類證據(jù)A的MDT成員應(yīng)包括胃腸外科、肝外科、腫瘤內(nèi)科、放療科、放射和超聲影像科及其他相關(guān)專業(yè)有一定資質(zhì)的醫(yī)生。MDT治療模式可以減少個(gè)體醫(yī)生做出的（1（2治療混亂和延誤（3（4。（）更高的生活質(zhì)量。（6）最佳的臨床和生存獲益。（7）最優(yōu)的衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)。MDT根據(jù)病人的體力狀況、年齡、器官功能、合并癥等進(jìn)行評估，針對不同的治療目標(biāo)，給予病人最合理的檢查和最恰當(dāng)?shù)木C合治療方案（a類證據(jù)，A級推薦）。（）病人全身狀況較差，不適合進(jìn)行高強(qiáng)度治療時(shí)，建議單藥（或聯(lián)合靶向藥物）、減量的兩藥方案或最佳支持治療，以提高生活質(zhì)量并盡量延長生存時(shí)間。如全身情況好轉(zhuǎn)，可以再進(jìn)行高強(qiáng)度治療。（）適合高強(qiáng)度治療的病人，應(yīng)依據(jù)肝轉(zhuǎn)移的具體情況和是否伴有其他轉(zhuǎn)移等，制定不同的治療目標(biāo)，給予個(gè)體化的治療方案。①肝轉(zhuǎn)移灶初始即可以行R0切除，且手術(shù)難度不大、腫瘤生物學(xué)行為良好的病人，其治療目的是獲得治愈。應(yīng)該圍繞手術(shù)治療進(jìn)行相應(yīng)的新輔助和（或）輔助治療，以降低手術(shù)后復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)。肝轉(zhuǎn)移灶是否可以行R0切除的判斷行R0切除，但手術(shù)切除難度較大時(shí)也應(yīng)積極聯(lián)合其他腫瘤局部毀損手段［如射頻消融到NED狀態(tài)。②肝轉(zhuǎn)移初始無法切除，但經(jīng)過一定的治療有望轉(zhuǎn)為NED狀態(tài)，且全身情況能夠接受包括轉(zhuǎn)移灶切除手術(shù)在內(nèi)的局部治療手段和高強(qiáng)度治療的病人。這類病人的治療目的主要是最大程度地縮小瘤體或增加殘肝體積，應(yīng)采用最積極的綜合治療，即轉(zhuǎn)化治療。③還有一部分病人，其肝轉(zhuǎn)移灶可能始終無法切除或達(dá)到NED狀態(tài)但全身情況允許接受較高強(qiáng)度的治療對于這類病人是以控制疾病進(jìn)展為目的進(jìn)行治療，應(yīng)該采用較為積極的聯(lián)合治療。4結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移灶的手術(shù)及其他毀損治療41手術(shù)治療 手術(shù)完全切除肝轉(zhuǎn)移灶仍是目前能治愈結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的最佳方法，故符合條件的病人均應(yīng)在適當(dāng)?shù)臅r(shí)候接受手術(shù)治療。部分最初肝轉(zhuǎn)移灶無法切除的病人經(jīng)治療后轉(zhuǎn)化為可切除病灶時(shí)也應(yīng)適時(shí)接受手術(shù)治療。4.1.1手術(shù)適應(yīng)證和禁忌證 （1標(biāo)準(zhǔn)一直在演變，但主要應(yīng)從以下方面來判斷（2a類證據(jù)，B級推薦）。①結(jié)直腸癌原發(fā)灶能夠或已經(jīng)根治性切除。②根據(jù)肝臟解剖學(xué)基礎(chǔ)和病灶（R0肝臟殘留容積≥3％～4維CTD數(shù)字成像技術(shù)等有助于評估殘肝體積③病人全身狀況允許沒有不可切除或毀損的肝外轉(zhuǎn)移病變，或僅為肺部結(jié)節(jié)性病灶，但不影響肝轉(zhuǎn)移灶切除決策的病人。斷結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移病人是否適宜手術(shù)的單一決定因素。此外，當(dāng)前的文獻(xiàn)資料已經(jīng)將切緣＜1m、可切除的肝門淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、可切除的肝外轉(zhuǎn)移病灶（包括肺、腹腔）等也納入了適宜手術(shù)切除的范疇（4類證據(jù)，C級推薦）。（（3a類證據(jù)B級推薦）：①結(jié)直腸癌原發(fā)灶不能取得根治性切除②出現(xiàn)不能切除的肝外轉(zhuǎn)移③預(yù)計(jì)術(shù)后殘余肝臟容積不夠。④病人全身狀況不能耐受手術(shù)。4.1.2結(jié)直腸癌確診時(shí)合并肝轉(zhuǎn)移的手術(shù)治療（）結(jié)直腸癌原發(fā)灶和肝轉(zhuǎn)移灶一期同步切除：在肝轉(zhuǎn)移灶小、且多或，＜50他遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移均可手術(shù)切除的病人可建議一期同步切除。有研究認(rèn)為一期同步切除肝轉(zhuǎn)移灶和原發(fā)結(jié)直腸癌病灶手術(shù)的并發(fā)癥發(fā)生率和死亡率可能高于二期分階段手術(shù)，故病人的選擇上應(yīng)較為慎重，尤其是需要在兩切口下完成的同步手術(shù)。急診手術(shù)由于缺少完備的術(shù)前檢查資料和較高的感染發(fā)生機(jī)會不推薦原發(fā)結(jié)直腸癌和肝臟轉(zhuǎn)移病灶一期同步切除（2c類證據(jù)。（）結(jié)直腸癌原發(fā)灶和肝轉(zhuǎn)移灶二期分階段切除：術(shù)前評估不能滿足一期同步切除條件的病人，可以先手術(shù)切除結(jié)直腸癌原發(fā)病灶，二期分階段切除肝轉(zhuǎn)移灶，時(shí)機(jī)選擇在結(jié)直腸癌根治術(shù)后～6周；若在肝轉(zhuǎn)移灶手術(shù)前進(jìn)行系統(tǒng)性治療肝轉(zhuǎn)移灶的切除可延至原發(fā)灶切除后3個(gè)月內(nèi)進(jìn)行?？筛蔚膹?fù)發(fā)性結(jié)直腸癌伴有可切除肝轉(zhuǎn)移灶的治療按結(jié)直腸癌確診時(shí)合并肝轉(zhuǎn)移處理，但傾向于進(jìn)行二期分階段切除肝轉(zhuǎn)移灶。先切除肝轉(zhuǎn)移灶、再切除結(jié)直腸原發(fā)灶的“肝優(yōu)先模式”（liverfirstapproach）也已開展應(yīng)用，其手術(shù)的并發(fā)癥發(fā)生率、死亡率和5年生存率均與傳統(tǒng)模式的二期分階段切除相同（3b類證據(jù)，B級推薦）。4.1.3結(jié)直腸癌根治術(shù)后發(fā)生肝轉(zhuǎn)移的手術(shù)治療 既往結(jié)直腸原發(fā)灶為根治性切除且不伴有原發(fā)灶復(fù)發(fā)，肝轉(zhuǎn)移灶能完全切除且肝切除量＜治（3b類證據(jù)，B級推薦）。診斷結(jié)直腸癌根治術(shù)后發(fā)生肝轉(zhuǎn)移應(yīng)當(dāng)有兩項(xiàng)以上的影像學(xué)檢查依據(jù)，包括肝臟超聲、增強(qiáng)及MRI等，必要時(shí)可結(jié)合PET－CT掃描以確定病變的范圍和有無肝外轉(zhuǎn)移，從而避免不必要的手術(shù)治療。4.1.4肝轉(zhuǎn)移灶手術(shù)方式的選（3bB） （1）肝轉(zhuǎn)移灶切除后至少保留1根肝靜脈且殘肝容積≥40％（同時(shí)性肝切除）或≥30％（異時(shí)性肝切除）。轉(zhuǎn)移灶的手術(shù)切除應(yīng)符合R0原則，切緣至少1m（2如是局限于左半或右半肝的較大肝轉(zhuǎn)移灶且無肝硬化者，可行規(guī)則的半肝切除。（3）建議肝轉(zhuǎn)移手術(shù)時(shí)采用術(shù)中超聲或超聲造影檢查，有助于發(fā)現(xiàn)術(shù)前影像學(xué)檢查未能診斷的肝轉(zhuǎn)移病灶。（4）應(yīng)用門靜脈選擇性的栓塞或結(jié)扎可以使肝轉(zhuǎn)移灶切除術(shù)后預(yù)期剩余肝臟代償性增大，增加手術(shù)切除的可能。此方法被用于預(yù)計(jì)手術(shù)切除后剩余肝體積＜％的肝轉(zhuǎn)移病人。對于那些剩余肝體積在0％～40％，并且接受了強(qiáng)烈化療而有肝實(shí)質(zhì)損傷的病人同樣也可從中得（4類證據(jù)C級推薦。（）聯(lián)合肝臟離斷和門靜脈結(jié)扎的二步肝切除術(shù)（associatingliverpartitionandportalveinligationforstagedhepatectomy，ALPPS）可使殘留肝臟的體積在較短時(shí)間內(nèi)明顯增大而獲得更多Ⅱ期肝切除的機(jī)會，但此手術(shù)復(fù)雜，并發(fā)癥發(fā)生率及死亡率均高于傳統(tǒng)肝切除，故建議在嚴(yán)格選擇的病人中由經(jīng)驗(yàn)豐富的肝臟外科醫(yī)師實(shí)施手術(shù)。4.1.5肝轉(zhuǎn)移灶切除術(shù)后復(fù)發(fā)和肝外轉(zhuǎn)移灶的切除 在全身狀況和肝臟條件允許的情況下，對于可切除的肝轉(zhuǎn)移灶術(shù)后的復(fù)發(fā)病灶，可進(jìn)行二次、三次甚至多次的肝轉(zhuǎn)移灶切除，文獻(xiàn)報(bào)道顯示其手術(shù)并發(fā)癥發(fā)生率和死亡率并不高于第一次肝轉(zhuǎn)移灶的切除，而且可獲得相同的術(shù)后生存率（b類證據(jù)，B級推薦）。完全切除，也應(yīng)進(jìn)行同步或分階段切除（3b類證據(jù)，B級推薦）。.2可以達(dá)到NED狀態(tài)的腫瘤局部毀損治療 除了手術(shù)切除肝轉(zhuǎn)移灶外，有些治療手段（如射頻消融、微波消融和放射治療）也能使病灶發(fā)生徹底毀損，所以對于手術(shù)切除難度較大的個(gè)別肝轉(zhuǎn)移灶應(yīng)積極聯(lián)合此類手段，以使更多的病人有機(jī)會達(dá)到NED狀態(tài)，提高5年生存率。5可達(dá)到NED狀態(tài)結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的新輔助及輔助治療51新輔助治療 對可達(dá)到NED狀態(tài)的結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移病人可考慮進(jìn)行新輔助治療主要基于以下幾方面原因（1新輔助化療提供了“窗口期”觀察有無新的無法切除的轉(zhuǎn)移灶的出現(xiàn)減少沒有必要的手術(shù)（2）新輔助治療可增加R0切除的機(jī)會，增加術(shù)后殘余肝臟的體積。3）新輔助化療可作為評價(jià)化療方案敏感度的依據(jù)，指導(dǎo)術(shù)后化療方案的選擇。（（5化療結(jié)合輔助化療可能改善接受治愈性手術(shù)病人的預(yù)后。在應(yīng)用新輔助治療時(shí)也應(yīng)關(guān)注如下情況的發(fā)生：（1）化療可能會造成肝臟損傷，如與奧沙利鉑治療相關(guān)的肝臟血管性病變；與伊立替康治療相關(guān)的非酒精性脂肪肝等這些損害均可能增加肝切除術(shù)后的并發(fā)癥（2）影像學(xué)檢查消失的轉(zhuǎn)移灶仍應(yīng)切除，但術(shù)者無法在術(shù)中給予肝臟轉(zhuǎn)移灶精確定位。（3）轉(zhuǎn)移灶進(jìn)展致使無法達(dá)到NED狀態(tài)。5.1.1結(jié)直腸癌確診時(shí)合并肝轉(zhuǎn)移的新輔助治療 在原發(fā)灶無出血、梗阻癥狀或無穿孔時(shí)，除肝轉(zhuǎn)移灶在技術(shù)上切除容易且不存在不良預(yù)（lkeCRS＜3，（2a類證據(jù)B較大、轉(zhuǎn)移灶數(shù)量較多或存在原發(fā)灶淋巴結(jié)可疑轉(zhuǎn)移的病人。系統(tǒng)性化療的方案包括FOLFOXFOLFIRICapeOX或FOLFOXIRI，可否聯(lián)合分子靶向治療目前仍有爭議，同時(shí)也可以考慮聯(lián)合肝動脈灌注化療。為減少化療對肝臟手術(shù)的不利影響新輔助化療原則上≤6個(gè)周（a，A級推薦），一般建議2~3個(gè)月內(nèi)完成并進(jìn)行手術(shù)。5.1.2結(jié)直腸癌根治術(shù)后發(fā)生肝轉(zhuǎn)移的新輔助治療 原發(fā)灶切除術(shù)后未接受過化療的病人，或者發(fā)現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移個(gè)月前已完成化療的病人，間2～3（2a證據(jù)B。而肝轉(zhuǎn)移發(fā)現(xiàn)前12個(gè)月內(nèi)接受過化療的病人，一般認(rèn)為新輔助化療作用可能較為有限宜考慮直接切除肝轉(zhuǎn)移灶繼而術(shù)后輔助治（2a類證據(jù)，B級推薦）。也可考慮更換化療方案進(jìn)行新輔助化療，或術(shù)前聯(lián)合肝動脈灌注化療。52肝轉(zhuǎn)移灶切除術(shù)后的輔助治療 建議肝轉(zhuǎn)移灶完全切除的病人接受術(shù)后輔助化療，特別是未進(jìn)行過術(shù)前化療及輔助化療的病人，推薦手術(shù)前后的化療時(shí)間總長≤6個(gè)月（2c類證據(jù)，B級推薦），也可考慮同時(shí)聯(lián)合肝動脈灌注化療。經(jīng)過術(shù)前化療（包括聯(lián)合分子靶向藥物）證實(shí)有效的方案，術(shù)后如無禁忌證應(yīng)該作為首選的輔助治療方案。6無法達(dá)到NED狀態(tài)結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的綜合治療對于無法達(dá)到NED狀態(tài)的結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的綜合治療包括系統(tǒng)性化療和介入化療、分子靶向治療以及針對肝臟病灶的局部治療如消融治療、無水酒精注射、放射治療等，治療方案的選擇應(yīng)基于對病人治療前的精確評估。部分初診無法達(dá)到NED狀態(tài)的肝轉(zhuǎn)移病人經(jīng)過系統(tǒng)的綜合治療后，即轉(zhuǎn)化治療可轉(zhuǎn)為適宜手術(shù)切除或達(dá)到NED狀態(tài)其術(shù)后年生存率與初始肝轉(zhuǎn)移灶手術(shù)切除的病人相似，此類病人應(yīng)當(dāng)采取較為積極的誘導(dǎo)方案，應(yīng)用有效的強(qiáng)烈化療，并考慮聯(lián)合肝動脈灌注化療及分子靶向藥物治療。對于肝轉(zhuǎn)移灶始終無法達(dá)到NED的病人，綜合治療也可明顯延長中位生存期，控制疾病快速進(jìn)展，明顯改善生存質(zhì)量。因此，積極的綜合治療對于適合強(qiáng)烈治療的晚期結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移病人同樣意義重大。向治療等多種方法的聯(lián)合或序貫治療仍無法達(dá)到NED但仍局限于肝轉(zhuǎn)移的病人，可酌情謹(jǐn)慎選擇肝臟移植。61治療策略6.1.1結(jié)直腸癌確診時(shí)合并無法達(dá)到NED狀態(tài)的肝轉(zhuǎn)移 （1）結(jié)直腸癌原發(fā)灶存在出血、梗阻癥狀或穿孔時(shí)，應(yīng)先行切除結(jié)直腸癌原發(fā)病灶，繼而進(jìn)行系統(tǒng)性化療（或加用肝動脈灌注化療），可聯(lián)合應(yīng)用分子靶向藥物治療（1b，A級推薦）。治療后每6~8周行肝臟超聲檢查和CT增強(qiáng)掃描并依據(jù)RECIST標(biāo)準(zhǔn)予以評估臨床重大決策時(shí)建議MRI平掃及增強(qiáng)掃描。如果肝轉(zhuǎn)移灶轉(zhuǎn)變成可切除或有望NED狀態(tài)時(shí)，即予以手術(shù)治療或手術(shù)聯(lián)合其他腫瘤局部毀損手段；如果肝轉(zhuǎn)移灶仍不能達(dá)到NED，則繼續(xù)進(jìn)行綜合治療。（2）結(jié)直腸癌原發(fā)灶無出血、梗阻癥狀及無穿孔時(shí)可以行系統(tǒng)性化療（或加用肝動脈灌注化療），并可聯(lián)用分子靶向治療（1c類證據(jù)，B級推薦）。每6~8周評估1次，如果轉(zhuǎn)移灶轉(zhuǎn)化成可切除或有望NED狀態(tài)時(shí)，即手術(shù)治療（一期同步切除或分階段切除原發(fā)病灶和肝轉(zhuǎn)移灶）或手術(shù)聯(lián)合其他腫瘤局部毀損手段；如果肝轉(zhuǎn)移灶仍不能達(dá)到NED狀態(tài)，則視具體情況手術(shù)切除結(jié)直腸癌原發(fā)病灶，術(shù)后繼續(xù)對肝轉(zhuǎn)移灶進(jìn)行綜合治療。此類病人也可選擇先行切除結(jié)直腸癌的原發(fā)病灶，繼而進(jìn)一步治療，具體方案同上。但是，對于結(jié)直腸癌原發(fā)灶無出血、梗阻癥狀及無穿孔時(shí)合并始終無法達(dá)到NED狀態(tài)的肝轉(zhuǎn)移灶的病人是否應(yīng)該切除原發(fā)灶目前仍有爭議。6.1.2結(jié)直腸癌根治術(shù)后發(fā)生的無法達(dá)到NED狀態(tài)的肝轉(zhuǎn)移 （）采用5－FU/LV（或卡培他濱）聯(lián)合奧沙利鉑和（或）伊立替康的兩藥或三藥方案作為一線化療，并可加用分子靶向治療，或聯(lián)用肝動脈灌注化療（b類證據(jù)A級推薦對氟尿嘧啶類藥物不耐受的病人可考慮使用雷替曲塞（2b類證據(jù)，B級推薦）。（2）在肝轉(zhuǎn)移發(fā)生前12個(gè)月內(nèi)使用過沙為礎(chǔ)療輔治病應(yīng)用FOLFIRI化后12個(gè)月以上發(fā)生肝轉(zhuǎn)移仍可采用FOLFOX或CapeOX化療方案，并可加用分子靶向藥物治療，或聯(lián)用肝動脈灌注化療aB級推薦）。治療后每6~8周行肝臟超聲CT增掃予以估臨重決策時(shí)建行MRI增描移為除以到NED狀態(tài)的病人，即應(yīng)接受肝轉(zhuǎn)移灶切除手術(shù)或手術(shù)聯(lián)合其他腫瘤局部毀損手段，術(shù)后再予以輔助化療；如果肝轉(zhuǎn)移灶仍不能達(dá)到NED狀態(tài)，則應(yīng)繼續(xù)進(jìn)行綜合治療。62治療方法6.2.1系統(tǒng)性化療和肝動脈灌注化療 化療開始前應(yīng)充分評估病人的身體狀況和腫瘤分期，事先規(guī)劃好病人的后續(xù)治療和預(yù)計(jì)有嚴(yán)重化療毒性反應(yīng)時(shí)劑量和方案的調(diào)整開始治療時(shí)必須考慮病人的分（詳見“多學(xué)科團(tuán)隊(duì)在結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移診治中的作用”節(jié)化療的安全性以及將來手術(shù)或（和）局部病灶毀損治療的可能性。（）初始化療①對于肝轉(zhuǎn)移灶有潛在NED可能的病人進(jìn)行的轉(zhuǎn)化治療至關(guān)重要。轉(zhuǎn)早（earlyreETS指標(biāo)之一。－FU/LV（或卡培他濱）聯(lián)合奧沙利鉑和（或）伊立替康的化療方案具有較高的轉(zhuǎn)化切除（1b類證據(jù)A應(yīng)該作為首選的化療方案?；熉?lián)合分子靶向藥物可以進(jìn)一步提高轉(zhuǎn)化率（1b類證據(jù)，A級推薦）?，F(xiàn)有的研究數(shù)據(jù)顯示，化療聯(lián)合貝伐珠單抗有良好的疾病控制率和轉(zhuǎn)化切除率而RAS野生型病人還可以采用化療聯(lián)合西妥昔單克隆抗體治療（b類證據(jù)，A級推薦）。BRAF的狀態(tài)是重要的預(yù)后指標(biāo)，BRAFV600E突變的結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移病人大多預(yù)后較差，有數(shù)據(jù)提示對該類病人化療聯(lián)合抗EGFR治療的獲對F治療采用化療聯(lián)合抗VEGF單克隆抗體也是值得考慮的選擇。有研究結(jié)果提示對于RAS野生型的結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移病人抗EGFR治療的療效與腫瘤部位存在相關(guān)性。原發(fā)灶位于左半結(jié)腸（脾曲至直腸）肝轉(zhuǎn)移病人使用抗EGFR單抗在客觀緩解率和總生存上優(yōu)于抗VEGF單抗，而原發(fā)灶位于右半結(jié)腸（回盲部至脾曲）肝轉(zhuǎn)移病人，抗EGFR抗在客觀反應(yīng)率上優(yōu)于抗VEGF單抗，但總體生存不如抗VEGF單抗。以FOLFOXIRI為代表的三藥化療方案也有較高的切除轉(zhuǎn)化率，在分子靶向藥物無法使用且綜合病人年齡、體能狀況及肝功能狀態(tài)等因素均適宜的情況下應(yīng)該作為首（1b類證據(jù)A但該方案的不良反應(yīng)較多，應(yīng)予以關(guān)注。目前三藥化療方案聯(lián)合貝伐珠單抗的研究有了較好的（2b類證據(jù)B還有研究發(fā)現(xiàn)三藥化療聯(lián)合抗EGFR單抗比單純?nèi)幓熁騼伤幓熉?lián)合抗EGFR單抗，提高客觀緩解率，潛在提高R0切除率，改善總體生存（3b，B級推薦）。②對于肝轉(zhuǎn)移灶始終無法達(dá)到NED的病人－FU/L（或卡培他濱）聯(lián)合奧沙利鉑或伊立替康的化療方案是首選，也可以聯(lián)合分子靶向藥物治（b類證據(jù)B較高的反應(yīng)率，但毒性也較大，是否應(yīng)在此類病人中應(yīng)用尚不明確。（）誘導(dǎo)化療后病情緩解或穩(wěn)定，但肝轉(zhuǎn)移灶仍無法R0切除時(shí)可考慮進(jìn)入維持治療（如采用毒性較低的5－FU/LV或卡培他濱單藥，均可聯(lián)合貝伐珠單抗）或單獨(dú)使用貝伐珠單抗或暫?；熞越档统掷m(xù)高強(qiáng)度聯(lián)合化療的毒性反應(yīng)。（）初始化療病情進(jìn)展后的化療選擇 ①FOLFO（或CapeOX）方案±分子靶向治療，如果病情進(jìn)展后可以考慮改用FOLFIRI（或mXELIRI）方案；FOLFIRI方案±分子靶向治療，如果病情進(jìn)展可考慮改用FOLFO（或CapeOX果病情第二次進(jìn)展，可以使用瑞戈非尼或呋喹替尼或曲氟尿苷替匹嘧啶（TAS－10）或西妥昔單抗（僅限未用過此類藥的RAS野生型病人?？陕?lián)合伊立替康或最佳支持治（2a類證據(jù)B級推薦②5－FU/LV聯(lián)合分子靶向治療后如果病情進(jìn)展應(yīng)改用FOLFOFOLFIRI或CapeOX（均可聯(lián)合分子靶向治療），病情再次進(jìn)展時(shí)推薦瑞戈非尼或呋喹替尼或曲氟尿苷替匹嘧啶（TA－102）或進(jìn)行最佳支持治療（3b類證據(jù)，B級推薦③現(xiàn)有研究表明對于MSI－H或dMMR的結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移病人，P－1單抗免疫治療用于二線及以上治療顯示出令人鼓舞的效果另外，也有研究結(jié)果提示在轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的一線治療中PD－1單抗治療后無進(jìn)展生存明顯優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)化療±靶向治療但目前P－1單克隆抗體尚無轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的明確適應(yīng)證，建議有條件的單位試用。④對于三線失敗后的治療目前尚無標(biāo)準(zhǔn)方案。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道聯(lián)合抗BRAFV600E（伊立替康+抗EGFR+BRAF抑制劑，或抗EGFR+BRAF抑制劑±MEK抑制劑）的治抗HER2（HER2陽性病人）到上述藥物的適應(yīng)證和可及性問題，僅建議在臨床研究中謹(jǐn)慎使用，不做常規(guī)推薦。（）對于肝轉(zhuǎn)移為主的腫瘤負(fù)荷較大且藥物治療效果不明顯或難治性病人，或者不能耐受系統(tǒng)治療的病人，可在適當(dāng)時(shí)機(jī)聯(lián)合應(yīng)用肝動脈灌（HAI（TACE間（DEB－TACE以進(jìn)一步提高療效。但是單獨(dú)應(yīng)用這些治療并不比全身化療更具優(yōu)勢。6.2.2 局部毀損治療 對于無法手術(shù)切除的肝轉(zhuǎn)移灶，應(yīng)根據(jù)其位置、治療目標(biāo)、治療相關(guān)并發(fā)癥及病人自身情況，在系統(tǒng)性化療基礎(chǔ)上選擇適當(dāng)?shù)木植繗p工具（如射頻消融、微波消融、冷凍治療、放射治療等）以加強(qiáng)局部病灶的控制，具體應(yīng)由MDT進(jìn)行決策并結(jié)合病人意愿。（）消融治療①射頻消融。射頻消融使用方便，安全性好，且能高效破壞肝轉(zhuǎn)移灶的腫瘤細(xì)胞。對于始終無法達(dá)到NED狀態(tài)的晚期結(jié)直腸肝轉(zhuǎn)移病人，現(xiàn)有資料表明單獨(dú)使用射頻消融治療肝轉(zhuǎn)移的生存率僅略微高于其他非手術(shù)治療，目前僅作為化療無效后的治療選擇或肝轉(zhuǎn)移灶術(shù)后復(fù)發(fā)的治療建議應(yīng)用時(shí)選擇肝轉(zhuǎn)移灶最大直徑＜3且1次消融最多選擇枚。對于預(yù)期術(shù)后殘余肝臟體積過小時(shí)，可先切除部分較大的肝轉(zhuǎn)移灶，對剩余直徑＜3cm的轉(zhuǎn)移病灶進(jìn)行射頻消融?；?qū)τ谝话闱闆r不適宜或不愿意接受手術(shù)治療的可切除結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移病人也可以考慮射頻消融治療，但應(yīng)注意避免肝外熱損傷、針道轉(zhuǎn)移、感染和消融不徹底等問題。②微波消融。微波的傳導(dǎo)不受組織干燥碳化的限制，使腫瘤內(nèi)部在較短的時(shí)間內(nèi)就可產(chǎn)生較高的溫度和更大的消融帶，而使腫瘤細(xì)胞的壞死更徹底。與單純化療相比，結(jié)合微波消融治療經(jīng)過選擇的不可切除的結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移病人可以更有效地提高生存率。③冷凍治療。盡管冷凍治療嚴(yán)格挑選的不可切除的結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移病人在一定程度上提高了生存率，但是較高的局部復(fù)發(fā)率和并發(fā)癥發(fā)生率（可達(dá)5％，包括ARDS和DIC等）限制了該技術(shù)的廣泛應(yīng)用。（放射治療 由于全肝放射耐受劑量遠(yuǎn)低于腫瘤細(xì)胞所需的致死劑量，常規(guī)放射治療在大的或多發(fā)肝轉(zhuǎn)移灶的治療中僅能起到姑息作用。無肝硬化時(shí)的全肝平均安全照射劑量為30Gy，雖然該劑量可以顯著地減輕由于肝轉(zhuǎn)移灶侵犯而引起的疼痛或黃疸，但尚沒有依據(jù)表明能延長生存期，因此，不推薦采用常規(guī)放療技術(shù)進(jìn)行肝轉(zhuǎn)移治療。采用超分割或限制肝臟受照射的體積針對轉(zhuǎn)移灶的局部劑量可提高到0～70Gy，并可獲得較高的局部控制率（12個(gè)月＞80％）?？蛇\(yùn)用（3－DT立體定向放射治（SBRT）和調(diào)強(qiáng)放射治療（IMRT），圖像引導(dǎo)技術(shù)的運(yùn)用可以使放射治療更加精準(zhǔn)從而降低正常組織的副反應(yīng)。放療前肝功能必須正常，肝臟受到射線的劑量必須在安全范圍，以防止嚴(yán)重放射性肝損傷出現(xiàn)。6.2.3其他治療方法 其他治療方法包括無水酒精瘤內(nèi)注射、選擇性內(nèi)放射、局部放射性粒子植入和中醫(yī)中藥治療等，但其療效并不優(yōu)于上述各項(xiàng)治療，僅能作為綜合治療的一部分，單獨(dú)使用可能會失去其治療意義。第二部分診療流程第三部分附錄附錄2結(jié)直腸癌分期 美國癌癥聯(lián)合委員（AJCC結(jié)直腸癌TNM分期系統(tǒng)（第版，2017年）略附錄臨床危險(xiǎn)評分（CR）包括以下5項(xiàng)參數(shù)每符合1項(xiàng)計(jì)1（0~2分為CRS低評分3~5分為CRS高評分）：（）原發(fā)腫瘤淋巴結(jié)陽性。（）同時(shí)性肝轉(zhuǎn)移或原發(fā)灶切除后無病生存時(shí)間＜12個(gè)月。（）肝轉(zhuǎn)移腫瘤數(shù)目＞1個(gè)。（）術(shù)前CEA＞200g/。（）轉(zhuǎn)移腫瘤最大直徑＞5cm。附錄分子靶向藥物簡介在無法達(dá)到NED狀態(tài)的結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移治療中應(yīng)用分子靶向藥物已被證實(shí)安全有效，但目前的研究資料不建議多種靶向藥物聯(lián)合應(yīng)用。目前中國大陸范圍內(nèi)批準(zhǔn)使用的分子靶向藥物如下：（）西妥昔單克隆抗體西妥昔單克隆抗體為人鼠嵌合型的EGFR單克隆抗體單用或聯(lián)合化療治療結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移均有良好的臨床效果。但是西妥昔單抗只對RAS基因野生型病人治療有較好的效果而在RAS基因突變型病人中應(yīng)用并不提高療效。BRAF突變的病人獲益有限，這可能與疾病的不良預(yù)后有關(guān)。目前認(rèn)為可以同西妥昔單克隆抗體聯(lián)合的化療方案包括FOLFOX和FOLFIRI不建議其與CapeOX或－FU推注方案聯(lián)用且對于西妥昔單抗的跨線治療是否有效仍存在爭議。約有％的病人會在西妥昔單抗的給藥過程中出現(xiàn)嚴(yán)重的輸液反應(yīng)，包括過敏性反應(yīng)，應(yīng)引起足夠的重視?！艉魍孜魡慰寺】贵w的方案西妥昔單克隆抗體首次劑量400mg/m2輸注，輸注時(shí)間為120min然后每周202輸注時(shí)間為n+I或FX。西妥昔單克隆抗體首次劑量400mg/m2輸注，輸注時(shí)間為120min，然后每周500mg/m2輸注時(shí)間為120min，聯(lián)合FOLFIRI或FOLFOX方案。（）貝伐珠單克隆抗體貝伐珠單克隆抗體為人源化的VEGF單克隆抗體聯(lián)合化療作為不可切除的結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移一線治療有良好的效果。同樣，貝伐珠單抗在腫瘤進(jìn)展后的二線治療上療效也得到了證實(shí)（3b類證據(jù)，B級推薦）。但貝伐珠單抗易引起出血和切口延遲愈合，如在其治療后需進(jìn)行手術(shù)，建議手術(shù)時(shí)機(jī)選擇在最后一次貝伐珠單克隆抗體使用后的6~8周?！艉惙ブ閱慰寺】贵w的方案貝伐珠單克隆抗體靜脈滴注每周重復(fù)聯(lián)合－FU或或FOLFIRI方案。貝伐珠單克隆抗體5靜脈滴注每周重復(fù)聯(lián)合CapeOX方案。（）瑞戈非尼瑞戈非尼（Regorafenib）是一種口服多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑（TKI）（VR、抑制與腫瘤生成和腫瘤微環(huán)境相關(guān)的多種激酶的活性。新近的臨床研究表明對于RAS野生型的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌病人在初始化療進(jìn)展后應(yīng)用瑞戈非尼序貫二線化療聯(lián)合分子靶向藥物治療有更好的生存獲益，但仍需更多的臨床研究證實(shí)。瑞戈非尼大部分的不良反應(yīng)發(fā)生在治療的早期階段，主要包括手足皮膚反應(yīng)、疲乏、腹瀉、高血壓、皮疹等，均可預(yù)測且可通過暫停給藥、劑量下調(diào)及對癥處理后緩解。伊立替康為基礎(chǔ)的化療以及既往接受過抗VEGF治療抗EGFR治（RAS野生型）的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌病人?！羧鸶攴悄嵊梅ㄈ鸶攴悄?60mg口服，每日次，第～21天，每28d重復(fù)。（）呋喹替尼呋喹替尼Fruquintinib）也是一種口服酪氨酸激酶抑制劑（TKI，高度選擇性抑制血管內(nèi)皮生長因子受體（VEGFR）1、2和三種亞型。呋喹替尼可抑制VEGFR磷酸化，從而抑制腫瘤血管生成，最終抑制腫瘤生長全國多中心FRESCO研究發(fā)現(xiàn)對于二線或以上標(biāo)準(zhǔn)化療失敗的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌病人，呋喹替尼單藥治療顯著延長生存，且安全性良好，不良反應(yīng)可控呋喹替尼常見的嚴(yán)重副反應(yīng)為高血壓手足綜合征和蛋白尿等。目前呋喹替尼已獲批用于既往接受過氟尿嘧啶奧沙利鉑和伊立替康為基礎(chǔ)的化療，以及無論既往是否接受過抗VEGF治療或抗EGF