第43章人工合成抗菌藥P4271喹諾酮類2磺胺類3甲氧芐啶4硝基咪唑類5硝基呋喃類（自修）1喹諾酮類藥物品種藥動(dòng)學(xué)抗菌機(jī)制各代藥物藥理特點(diǎn)的比較耐藥性臨床應(yīng)用不良反應(yīng)禁忌及注意藥物相互作用藥物品種P427第一代（1962）：萘啶酸。毒性大。

第二代（1973）：吡哌酸。作用較弱。第三代（1980s）：諾氟沙星(氟哌酸)、氧氟沙星(氟嗪酸)、依諾沙星(氟啶酸)、環(huán)丙沙星、左氧沙星、培氟沙星(甲氟哌酸)、蘆氟沙星(如氟沙星)、洛美沙星(羅氟哌酸)、妥舒沙星、氟羅沙星、司氟沙星。第四代（1990s后期）：莫西沙星、吉米沙星、加替沙星藥動(dòng)學(xué)P429口服吸收良好。但含鐵、鈣、鎂離子的食物可降低其吸收率。血漿蛋白結(jié)合率均較低，很少超過40%。表觀分布容積較大，多在100L，顯著大于氨基糖苷類和β-內(nèi)酰胺類。但腦、骨、前列腺液中的藥物濃度較低。主要經(jīng)肝腎消除。抗菌機(jī)制抑制脫氧核糖核酸（DNA）回旋酶和拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅳ，阻礙細(xì)菌DNA復(fù)制、修復(fù)，而導(dǎo)致細(xì)菌死亡。它不受質(zhì)粒轉(zhuǎn)導(dǎo)耐藥性的影響，因而與其他抗菌藥物之間無交叉耐藥現(xiàn)象。詳見下圖:各代藥物藥理特點(diǎn)的比較P428一代：抗菌譜窄，主要對G-桿均有抗菌作用，生物利用度低，療效不佳，可致中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)。二代：對綠膿桿菌及金黃色葡萄球菌也有作用。三代：抗菌譜廣，尤其對G-菌抗菌活性強(qiáng)，有些還具有抗厭氧菌及支原體的作用。體內(nèi)分布廣，半衰期長，用藥次數(shù)少，不良較低。四代：其優(yōu)點(diǎn)有待證實(shí)。耐藥性P429常見耐藥菌：金葡菌、腸球菌、大腸埃希菌、銅綠假單胞菌等。耐藥機(jī)制：gyrA基因突變導(dǎo)致A亞基與藥物的親和力下降；膜孔蛋白OmpF基因失活導(dǎo)致膜孔關(guān)閉，藥物不能進(jìn)入胞內(nèi)；norA蛋白基因過度表達(dá)，使藥物泵出胞外增加。臨床應(yīng)用P429泌尿生殖系統(tǒng)感染：環(huán)丙沙星、加替沙星、氧氟沙星與β-內(nèi)酰胺類同為首選。呼吸系統(tǒng)感染：環(huán)丙沙星、莫西沙星、加替沙星與萬古霉素合用。首選治療高度耐青霉素的肺炎鏈球菌感染。替代大環(huán)內(nèi)酯類用于支原體肺炎、依原體肺炎及軍團(tuán)病。腸道感染與傷寒：首選用于志賀菌性菌痢及其他菌引起的傷寒和細(xì)菌性胃腸炎。不良反應(yīng)P429胃腸道反應(yīng)：劑量大于800毫克發(fā)生率較高。中樞神經(jīng)反應(yīng)（重要）：頭痛、眩暈、失眠、抽搐、幻覺、幻視、復(fù)視等；與NSAID合用使其對GABA能神經(jīng)的抑制作用增強(qiáng)100~300倍。過敏：偶見皮疹、瘙癢、血象改變及肝腎功能損害，停藥后可恢復(fù)；偶見血管神經(jīng)性水腫。周圍神經(jīng)刺激癥狀：肌痛等，可加服維生素B1和B12。軟骨損害：兒童可出現(xiàn)關(guān)節(jié)腫痛。其他：肝腎功能異常、跟腱炎、心臟毒性、眼毒性禁忌及注意P430對本類藥物過敏者禁用。精神病和癲癇病史者不宜使用。兒童、孕婦、哺乳婦女不宜常規(guī)應(yīng)用。環(huán)丙沙星、氟羅沙星、洛美沙星、司氟沙星應(yīng)避光保存和使用，用藥期間也應(yīng)避免日曬。藥物相互作用P430與氨基糖苷類聯(lián)用對腸桿菌的抗菌作用增強(qiáng)。與抗酸藥、抗膽堿藥、H2受體阻斷藥合用能明顯減少該藥的吸收?？梢种撇鑹A及咖啡因的代謝，使以上兩藥的血藥濃度升高，半衰期延長。NSAID可顯著增強(qiáng)其對GABA能神經(jīng)的抑制作用。2磺胺類分類抗菌作用抗菌機(jī)制耐藥性藥動(dòng)學(xué)臨床應(yīng)用不良反應(yīng)及禁忌藥物相互作用分類P432口服難吸收：磺胺脒(Sulfamidine)口服易吸收：①長效②中效：磺胺甲噁唑（Sulfamethoxazole，SMZ)、磺胺嘧啶(Sulfadiazine,SD)③短效局部外用藥：磺胺嘧啶銀(SD-Ag)抗菌作用P432抗菌譜：屬廣譜抗菌藥。對大多數(shù)G+和G-菌都有效；對放線菌、沙眼衣原體、惡性瘧原蟲、弓形體等也均有抑制作用。但對支原體、立克次體和螺旋體無效，甚至可促進(jìn)立克次體生長。作用機(jī)制：與對氨基苯甲酸（PABA）競爭二氫葉酸合成酶而抑制二氫葉酸的合成?？咕鷻C(jī)制P433耐藥性P433同類各藥間有交叉耐藥性。機(jī)制包括：產(chǎn)生大量PABA;產(chǎn)生對磺胺類低親和力的二氫葉酸合成酶;改變代謝途徑而直接利用環(huán)境的二氫葉酸。藥動(dòng)學(xué)P433易吸收磺胺類血漿蛋白結(jié)合率為25%-95%，血漿蛋白結(jié)合率低的藥物易于通過血腦屏障。主要在肝內(nèi)代謝為無活性的乙?；?，也可與葡萄糖醛酸結(jié)合。主要從腎臟以原形藥、乙?；?，葡萄糖醛酸結(jié)合物三種形式排泄。乙?；锖退幬镌卧趬A性尿液中易溶解，乙?；锶芙舛容^低。在酸性尿液中易結(jié)晶析出。臨床應(yīng)用P434磺胺嘧啶（SD）：首選用于流腦的預(yù)防和與青霉素合用于該病的治療?；前芳谆悋f唑（SMZ）：作為次選藥用于呼吸道和泌尿道感染。與乙胺嘧啶合用治療瘧疾。局部外用治療皮膚感染。不良反應(yīng)及禁忌P433泌尿損害：可加服碳酸氫鈉防治。過敏：較常見藥疹、藥熱等；重者可見剝脫性皮炎；可見粒細(xì)胞、血小板減少癥。過敏史者禁用。血液系統(tǒng)反應(yīng)：造血障礙和溶血性貧血。蠶豆病患者禁用。高膽紅素血癥和新生兒核黃疸，新生兒、早產(chǎn)兒、孕婦、哺乳婦女不宜使用。神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)：少數(shù)出現(xiàn)頭痛、頭暈、乏力、萎靡和失眠。肝損害：重者可致急性肝壞死。肝功不良者應(yīng)避免使用。藥物相互作用P433與其他血漿蛋白結(jié)合率高的藥物如口服降糖藥、口服抗凝血藥、甲氨喋呤聯(lián)用，可產(chǎn)生競爭抑制作用，而使相互血液游離藥物濃度增加而使作用和毒性增強(qiáng)。酸性藥物或食物可減弱本品在尿液中的溶解度而增強(qiáng)其局部毒性。3甲氧芐啶藥動(dòng)學(xué)抗菌作用臨床應(yīng)用不良反應(yīng)及禁忌藥動(dòng)學(xué)P435體內(nèi)分布廣，組織中濃度一般比血中濃度高，肺、腎中濃度分別比血液中濃度高17倍和10倍，痰液和膽汁中濃度分別比血中濃度高2.5倍和2倍。經(jīng)腎排泄，24h的排出量為口服量的50%-66%。腎功能減退時(shí)，排泄減慢?？咕饔肞435屬化學(xué)合成藥，作用機(jī)制是抑制細(xì)菌二氫葉酸還原酶，抗菌譜與磺胺類相似。與磺胺類合用，可使細(xì)菌的葉酸代謝受到雙重阻斷，因而可大幅提高抗菌活性（增效數(shù)倍甚至數(shù)十倍）。并可減少抗藥菌株的出現(xiàn)。單獨(dú)可抑制大腸桿菌、奇異變形桿菌、肺炎克雷伯桿菌、腸桿菌屬、凝固酶陰性的金黃色葡萄球菌等。臨床應(yīng)用P435一般不單用，多與磺胺藥聯(lián)合應(yīng)用治療各種感染。單用僅可用于治療由大腸桿菌等敏感菌所致的急性單純性尿路感染。不良反應(yīng)及禁忌P435可出現(xiàn)惡心、嘔吐、食欲不振、腹瀉、皮疹、瘙癢、過敏反應(yīng)等，如大劑量（日用量超過0.5g）或長期應(yīng)用時(shí)，可影響人體葉酸代謝和利用，而發(fā)生再生障礙性貧血、中性粒細(xì)胞減少、急性粒細(xì)胞缺乏和急性血小板減少。因而應(yīng)注意血象的變化。孕婦禁用，早產(chǎn)兒、新生兒避免使用，嚴(yán)重肝腎疾病及血液病患者禁用。4硝基咪唑類藥物品種甲硝唑-作用及應(yīng)用甲硝唑-不良反應(yīng)甲硝唑-藥物相互作用藥物品種P436甲硝唑（Metronidazole）(滅滴靈，甲硝噠唑)替硝唑(Tinidazole):不良反應(yīng)較甲硝唑少而輕。甲硝唑-作用及應(yīng)用P436抗陰道滴蟲：機(jī)制是氧化蟲體DNA。是滴蟲性陰道炎的首選藥，為根治應(yīng)配偶同時(shí)治療?？拱⒚装驮x：對腸內(nèi)外阿米巴滋養(yǎng)體均具有強(qiáng)的殺滅作用，是治療各型阿米巴病高效低毒的首選藥?？官Z第鞭毛蟲：是治療該蟲病的首選藥?？箙捬蹙簷C(jī)制是氧化菌體的DNA及RNA，廣泛用于各種厭氧菌感染。甲硝唑-不良反應(yīng)P436少而輕.最常見為胃腸道反應(yīng)：如惡心、口腔金屬味。過敏：蕁麻疹、白細(xì)胞減少。禁用于血液病。神經(jīng)反應(yīng)：如驚厥、感覺異常。禁用于中樞神經(jīng)疾病。對細(xì)菌有致突變作用：禁用于妊娠早期。甲硝唑-藥物相互作用