栓塞、出血與抗凝肺栓塞1血小板減少癥2抗凝藥物應(yīng)用3一、肺栓塞定義肺栓塞是指各種栓子阻塞肺動脈系統(tǒng)為其發(fā)病原因的一組疾病或臨床綜合征的總稱，包括肺血栓栓塞、脂肪栓塞綜合征、羊水栓塞、空氣栓塞等。肺血栓栓塞是指來自靜脈系統(tǒng)或右心的血栓阻塞肺動脈或其分支所致的疾病，以肺循環(huán)和呼吸功能障礙為其主要病理生理特征，是最常見的肺栓塞類型。主要死因是右心衰竭、復(fù)發(fā)性肺栓塞及肺動脈高壓。高危人群1、手術(shù)；2、下肢、盆腔骨折；3、深靜脈栓塞史、深靜脈炎以及中心靜脈置管；4、嚴(yán)重靜脈曲張；5、長期制動；6、妊娠、產(chǎn)后、服用雌激素；7、易栓癥；8、其它：年齡＞40、肥胖、遺傳或獲得性血液高凝狀態(tài)、腫瘤、口服避孕藥物等。臨床表現(xiàn)一般體征：發(fā)熱〔多為低熱〕，少數(shù)患者可有中度以上的發(fā)熱。呼吸系統(tǒng)：呼吸頻率快〔＞20次／分〕伴紫紺。雙肺可聞及哮鳴音和濕羅音。心臟體征：心率快，P2亢進及收縮期雜音；三尖瓣反流性雜音；心包摩擦音或胸膜心包摩擦音；可有右心衰竭體征如頸靜脈怒張，肝大伴壓痛；肝頸回流征(+)等。下肢靜脈炎或栓塞的體征：雙下肢非對稱性水腫，肢體肌肉僵硬,淺靜脈擴張,皮膚色素沉著,甚至潰爛。97%的患者至少有以下中的一項：呼吸困難、呼吸頻數(shù)、胸膜性胸痛。但其余3%的患者無任何異常體征。輔助檢查血氣分析：常有低氧血癥和呼堿。D-dimer：陽性(>500mg／l)，但其特異性較低。心電圖檢查：較為多見的表現(xiàn)包括V1－V4的T波改變和ST段異常；局部病例可出現(xiàn)SIQⅢTⅢ征〔Ⅰ導(dǎo)深S波，Ⅲ導(dǎo)q/Q波，T波倒置〕；完全或不完全右束支傳導(dǎo)阻滯。超聲心動圖：評價有無右心功能不全，但正常不能除外肺栓塞。下肢靜脈超聲：80%的肺栓塞栓子來自下肢；當(dāng)以上檢查均陰性時，此檢查有一定參考意義。V/Q顯像。肺動脈造影：可見充盈缺損、管腔突然狹窄或某一肺區(qū)血流減少。診斷金標(biāo)準(zhǔn)。肺通氣／灌注顯像〔V/Q顯像〕核素肺通氣／灌注掃描是肺血栓栓塞重要的診斷方法。典型的改變是肺通氣掃描正常，而灌注呈典型缺損(按葉段分布的V／Q不匹配)。對亞段以上的病變的陽性率＞95％。V／Q顯像的表現(xiàn)可分為：高度可疑肺栓塞：肺通氣掃描正常而灌注呈典型缺損(V／Q不匹配)?？梢煞嗡ㄈ和夂凸嘧⒕睋p，可能是肺實質(zhì)性疾病或是肺栓塞，診斷意義不大。根本排除肺栓塞：通氣、灌注顯像正常。處理密切觀察生命體征，應(yīng)用抗生素控制下肢血栓性靜脈炎和預(yù)防PE并發(fā)感染；合并休克者應(yīng)立即給予多巴胺5-10ug/kg/min、多巴酚丁胺3.5-10ug/kg/min或去甲腎上腺素0.2-2ug/kg/min,迅速糾正引起低血壓的心律失常,如心房撲動、心房顫抖等。維持平均動脈血壓＞80mmHg及尿量＞50ml／h；假設(shè)合并①大塊PE；②PE伴休克；③原有心肺疾病的次大塊PE引起的循環(huán)衰竭，那么進行溶栓治療，用法為：停肝素并予t-PA〔血管纖溶酶原激活物〕：體重＞65kg者予100mg，體重＜65kg者予1.5mg/kg靜點2h。肺栓塞發(fā)生后14d內(nèi)均為溶栓時間窗；必要時外科干預(yù)：肺動脈血栓摘除術(shù)或介入治療。適用于溶栓治療無效的情況。易栓癥易栓癥是指抗凝蛋白、纖溶蛋白等的遺傳性缺陷或因存在獲得性血栓形成危險因素而易發(fā)生血栓栓塞的一類疾病。遺傳性因素：抗凝血酶缺乏，蛋白C缺乏、蛋白S缺乏、活化的蛋白C抵抗、凝血酶原G20210A突變。獲得性因素：腫瘤、抗磷脂綜合征、妊娠、避孕藥或雌激素替代、長期制動、高同型半胱氨酸血癥、陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿、手術(shù)或創(chuàng)傷。表現(xiàn)易形成自發(fā)性血栓；輕微誘因〔妊娠、分泌、久坐〕即導(dǎo)致靜脈血栓形成；復(fù)發(fā)性血栓形成；少見部位血栓：下腔靜脈、腸系膜靜脈、腦/肝/腎靜脈；在年齡＜45歲時即初發(fā)血栓；正規(guī)抗凝治療中發(fā)生血栓；習(xí)慣性流產(chǎn)/胎死宮內(nèi)；靜脈血栓形成具有家族史。二、血小板減少癥原發(fā)免疫性血小板減少癥1肝素誘發(fā)的血小板減少癥2血栓性血小板減少性紫癜3原發(fā)免疫性血小板減少癥〔ITP〕過去稱特發(fā)性血小板減少性紫癜。發(fā)病機制：①自身抗體致敏的血小板被單核巨噬細(xì)胞系統(tǒng)過度破壞；②自身抗體或細(xì)胞毒T細(xì)胞可損傷巨核細(xì)胞或抑制巨核細(xì)胞釋放血小板，造成ITP患者血小板生成缺乏；③CD8+細(xì)胞毒T細(xì)胞可直接溶解血小板。臨床表現(xiàn)：皮膚黏膜出血為主，嚴(yán)重者有內(nèi)臟出血或顱內(nèi)出血，出血風(fēng)險隨年齡增加而增加。局部患者僅有血小板減少，而不伴出血表現(xiàn)。診斷

①至少2次檢查血小板減少，且血細(xì)胞形態(tài)無異常；②脾不大；③骨髓檢查：巨核細(xì)胞數(shù)增多或正常，有成熟障礙；④排除其他繼發(fā)性血小板減少：自身免疫性疾病、甲狀腺疾病、藥物誘導(dǎo)的血小板減少、同種免疫性血小板減少；⑤排除再生障礙性貧血、骨髓增生異常綜合征、感染所致血小板減少。實驗室檢查血小板抗體的檢查：改進血小板抗原單克隆抗體固相化檢測技術(shù)〔MAIPA〕法。該項檢查的特異性高，可以鑒別免疫性與非免疫性血小板減少，但不能鑒別原發(fā)性與繼發(fā)性ITP。TPO的檢查：可以鑒別血小板生成減少〔TPO水平升高〕和血小板破壞增加〔TPO正常〕，有助于鑒別ITP與不典型再障或低增生性MDS。治療1、血小板≥50×109/L，假設(shè)無出血表現(xiàn)，不予治療。但有以下增加出血風(fēng)險危險因素者可酌情予以治療：①患者年齡增加和患病時間延長者；②血小板功能缺陷；③凝血因子缺陷；④未被控制的高血壓；⑤外科手術(shù)或外傷；⑥感染；⑦必須服用阿司匹林、非甾體類抗炎藥、華法林等抗凝藥物者。2、有出血病癥，無論此時血小板數(shù)值為多少，都應(yīng)該積極治療。3、重癥ITP〔血小板＜10×109/L〕伴活動性出血或需要急診手術(shù)時，應(yīng)迅速提高患者血小板計數(shù)≥50×109/L。方法：輸注血小板、免疫球蛋白和甲強龍。4、停用抑制血小板功能的藥物。5、積極控制高血壓。6、應(yīng)用TPO。肝素誘發(fā)的血小板減少癥〔HIT〕指患者使用肝素后不久或在肝素抗凝治療過程中，由肝素誘發(fā)的血小板減少。與肝素用量無關(guān)。假設(shè)同時并有血栓形成，那么稱為肝素誘發(fā)的血小板減少癥和血栓形成(HITT)。主要分為：非免疫相關(guān)性、免疫相關(guān)性。非免疫相關(guān)性HIT發(fā)生在初次使用普通肝素治療后的1--4天；大劑量肝素引起血小板和纖維蛋白原結(jié)合而導(dǎo)致的血小板減少；血小板計數(shù)一過性輕微減少〔一般不＜10萬〕，隨著繼續(xù)使用肝素，血小板計數(shù)逐漸上升；預(yù)后多數(shù)良好，無血栓或出血等后遺癥。免疫相關(guān)性HIT患者體內(nèi)產(chǎn)生了針對血小板因子4(PF4)和肝素形成的復(fù)合物的抗體(H-PF4抗體)，肝素為誘發(fā)因素；多發(fā)生在肝素治療后5~10天，甚至更長；表現(xiàn)為明顯的血小板減少(3-5.5萬)，持續(xù)時間較長；一般無出血，發(fā)生血栓的概率高達(dá)30~80%，可引起四肢血管閉塞、動靜脈血栓栓塞；需停用肝素，換用其他抗凝劑。診斷4T臨床評分系統(tǒng)：0--3分〔低度可疑〕：繼續(xù)肝素治療，不必進一步檢查；4--5分〔中度可疑〕：建議進一步檢查；6--8分〔高度可疑〕：查抗PF4/肝素復(fù)合物抗體：立即按HIT處理，不能因等待確證實驗結(jié)果而耽誤治療。處理1、停用一切形式的肝素〔包括低分子肝素〕；2、免疫相關(guān)性HIT給予直接凝血酶抑制劑：阿加曲班或枸櫞酸鈉抗凝；3、在血小板恢復(fù)前防止使用華法林，診斷HIT時已開始華法林治療的應(yīng)給予VitK拮抗；4、防止輸注血小板：輸血小板可能加重高凝狀態(tài)、增加血栓形成的風(fēng)險；5、檢查抗PF4/肝素復(fù)合物抗體；6、雙下肢超聲：除外深靜脈血栓。血栓性血小板減少性紫癜〔TTP〕是一種彌散性血栓性微血管病。病理生理：TTP典型的病理損害是終末小動脈和毛細(xì)血管內(nèi)血栓形成。血栓由血小板、血管性血友病因子〔vWF〕和少量纖維蛋白構(gòu)成。在毛細(xì)血管內(nèi)膜下層或動脈的內(nèi)膜與肌層之間，有透明樣物質(zhì)沉積。內(nèi)膜下?lián)p害是TTP最特征性的組織病理學(xué)特點。血栓形成可見于腦、腎、胰、心臟、脾和腎上腺甚至全身各部位。臨床表現(xiàn)①發(fā)熱；②血小板減少；③溶血性貧血：約50%的患者有黃疸；④神經(jīng)系統(tǒng)病癥：如頭痛、意識障礙、昏迷、精神變化、癱瘓、抽搐、視力障礙、發(fā)音困難、失語等；⑤腎損傷：90％以上病人有血尿、蛋白尿等，甚至可發(fā)生急性腎衰。實驗室檢查1、血象

紅細(xì)胞異常表現(xiàn)有微血管病性紅細(xì)胞破壞，血涂片檢查顯示紅細(xì)胞嗜多色性，點彩樣紅細(xì)胞，有核紅細(xì)胞及紅細(xì)胞碎片。網(wǎng)織紅細(xì)胞計數(shù)增高并與貧血程度平行，絕大局部病人血紅蛋白低于100g/L；血小板多低于50×109/L；可有中度白細(xì)胞減少或周圍血出現(xiàn)不成熟粒細(xì)胞。2、溶血

以血管內(nèi)溶血為特征，結(jié)合珠蛋白濃度降低，非結(jié)合膽紅素濃度增加，乳酸脫氫酶濃度增高〔400～1000U〕。骨髓檢查示增生性骨髓象，巨核細(xì)胞數(shù)目增加。凝血篩選試驗正常，纖維蛋白降解產(chǎn)物可有輕度增加。血漿vWF測定〔瓊脂糖凝膠電泳或交叉免疫電泳〕顯示異常分子vWF存在。常常有蛋白尿、鏡下血尿、輕度氮質(zhì)血癥、肝功能試驗異常等。3、組織病理學(xué)檢查

組織病理學(xué)檢查證實TTP損傷常有困難，并不推薦。治療首選治療：血漿置換；輸血漿：輸入新鮮冰凍血漿，或血漿沉淀物的上清局部；應(yīng)用糖皮質(zhì)激素；脾切除；應(yīng)用CD20抗體：美羅華；禁止輸注血小板：除非是危及生命的出血。三、抗凝藥物應(yīng)用肝素腫瘤病人應(yīng)該使用低分子肝素，但需監(jiān)測抗X因子活性來調(diào)整盡量。首推低分子肝素鈣，因為與低分子肝素鈉相比較，其抗X因子效果更好。以下情況使用低分子肝素前應(yīng)請血液科會診：①肥胖＞150kg；②肌酐去除率＜30ml/min；③妊娠。低分子肝素優(yōu)勢：減少了出血、血小板減少等不良反響，HIT發(fā)生率低，且無需監(jiān)測PT。低分子肝素劣勢：價格較貴，半衰期長，不適用于腎衰患者。華法林如需長期抗凝，在使用肝素同時即應(yīng)開始口服華法林；華法林需與肝素重疊使用至INR達(dá)目標(biāo)值2天后停用肝素。INR目標(biāo)值：①機械瓣膜或反復(fù)全身血栓栓塞者：2.5-3.5；②其他情況：2.0-3.0。華法林使用參考：影響華