腫瘤治療中化療結(jié)合NK-T＋NK細(xì)胞交替療法的應(yīng)用

1.NK-T＋NK細(xì)胞交替療法

NK-T與NK兩種細(xì)胞均對腫瘤細(xì)胞有強(qiáng)力的殺傷效果，是腫瘤免疫治療中的主力軍，但側(cè)重不同，各有優(yōu)勢，同時(shí)因個(gè)體差異，在免疫治療中需要考慮人體對不同免疫細(xì)胞的敏感度不同，往往單一的NK或NK-T細(xì)胞療法難以預(yù)估效果。將兩種細(xì)胞療法結(jié)合起來進(jìn)行交替治療，可以產(chǎn)生1+1＞2的效果，最大化地發(fā)揮細(xì)胞免疫治療抗腫瘤的優(yōu)勢，達(dá)到對腫瘤細(xì)胞全面預(yù)防、殺傷和防轉(zhuǎn)移的效果。

1.作用機(jī)理

NK細(xì)胞是人體抵抗癌細(xì)胞和病毒感染細(xì)胞的第一道防線，除了具有強(qiáng)大的殺傷功能外，還具有很強(qiáng)的免疫調(diào)節(jié)功能，與機(jī)體其他多種免疫細(xì)胞相互作用，調(diào)節(jié)機(jī)體的免疫狀態(tài)和免疫功能。另外NK細(xì)胞作用于靶細(xì)胞后殺傷作用出現(xiàn)早，在體外1小時(shí)、體內(nèi)4小時(shí)即可見到殺傷效應(yīng)。NK細(xì)胞治療適用于腫瘤發(fā)展早期和大量瘤負(fù)荷減低后及由于腫瘤病人免疫力降低合并其它感染的病人，對經(jīng)淋巴途徑的轉(zhuǎn)移灶有更好效果。

NK-T細(xì)胞可以在腫瘤發(fā)展各個(gè)階段使用，對控制經(jīng)血液途徑的轉(zhuǎn)移性微病灶有良好效果。NK-T細(xì)胞的作用機(jī)理主要分泌IL-2，IL-6,IFN-γ等多種抗腫瘤的細(xì)胞因子，另外NK-T細(xì)胞還可能促進(jìn)宿主體內(nèi)T細(xì)胞增殖活化，原始的CD3?/CD56?T細(xì)胞輸注體內(nèi)后，在宿主機(jī)體狀態(tài)或腫瘤抗原刺激下轉(zhuǎn)變成具有殺瘤活性的細(xì)胞毒性T細(xì)胞，發(fā)揮抗腫瘤作用。

NK-T與NK細(xì)胞的結(jié)合治療，可以在細(xì)胞免疫和體液免疫兩方面調(diào)節(jié)機(jī)體免疫系統(tǒng)，對體內(nèi)的腫瘤細(xì)胞以及其他病變細(xì)胞能夠高效、全面的發(fā)揮殺傷效應(yīng)，并且能很好的預(yù)防腫瘤細(xì)胞以及其他病變細(xì)胞的發(fā)生和轉(zhuǎn)移。

1.適應(yīng)征

近年的臨床研究顯示，NK-T細(xì)胞在臨床治療的早、中、晚期惡性實(shí)體瘤病例和白血病中均有較好的療效，NK-T細(xì)胞生物免疫治療適用于：病人在手術(shù)切除原發(fā)腫瘤后加NK-T細(xì)胞。化療放療期間結(jié)合NK-T細(xì)胞免疫支持治療，不僅能有效殺滅殘留癌細(xì)胞，而且可以提高放化療病人的自體免疫力，起到支持治療的目的。微創(chuàng)介入、氬氦刀、Cyber刀等治療同時(shí)獲治療后輔以NK-T細(xì)胞治療療效更佳。部分晚期癌癥患者，自身體力條件不允許行放化療的患者；暫時(shí)不宜做手術(shù)、介入或其他治療的腫瘤患者也可先進(jìn)行NK-T細(xì)胞治療，提高身體機(jī)能狀況，改善生活質(zhì)量，爭取其他治療機(jī)會(huì)。并對部分化療多藥耐藥瘤株同樣具有強(qiáng)大殺傷作用（如p-gp陽性乳腺癌）。

NK細(xì)胞對、早、中晚期惡性膠質(zhì)瘤、惡性黑色素瘤、惡性淋巴瘤、腎癌、肺癌、食道癌、肝癌、結(jié)腸癌、乳腺癌、卵巢癌等多種惡性實(shí)體瘤均有較好的療效；部分暫時(shí)不易做手術(shù)、介入或其他治療的腫瘤患者，也可先進(jìn)行NK細(xì)胞治療，以提高機(jī)體的免疫功能；另外NK細(xì)胞還參與體內(nèi)許多功能和損傷的調(diào)節(jié)，在干細(xì)胞功能、心血管病、肝腎呼吸等許多疾病中亦具有重要作用。

4.案例

①2010年發(fā)表在新英格蘭醫(yī)療雜志（NEnglJMed2010;363:1324-34.）耗時(shí)6年臨床追蹤研究表明：經(jīng)過化療的神經(jīng)膠質(zhì)癌患者兩年無病灶比例46，化療結(jié)合自體免疫細(xì)胞治療的無病灶比例增長66%(p=0.01?；焹赡昊颊叽婊盥蕿?5，化療結(jié)合自體免疫細(xì)胞治療的患者存活率增長為86%(p=0.02。

②2002年發(fā)表在臨床腫瘤雜志（ClinCancerRes2002;8:1767-1771）的臨床研究表明：接受自體免疫細(xì)胞治療胃癌的病患兩年存活率74，而未經(jīng)自體免疫細(xì)胞治療的胃癌病患兩年存活率僅25%(p<0.05。

③化療聯(lián)合NK+NK-T細(xì)胞輔助化療后肺癌全身多發(fā)轉(zhuǎn)移患者許某，男，55歲。

患者描述：

患者入院前出現(xiàn)右下肢疼痛，間斷咳嗽伴痰中帶血，1月前因疼痛加劇到醫(yī)院就診，PET-CT檢查提示右肺下葉段不規(guī)則腫塊伴遠(yuǎn)端肺不張，代謝增高，多

治療前治療后正常值范圍

考慮原發(fā)惡性腫瘤，雙肺散在多發(fā)大小不等結(jié)節(jié)或腫塊影，代謝增高，多考慮1）治療前治療后正常值范圍肺內(nèi)轉(zhuǎn)移，2）淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，3）全身多發(fā)骨髓轉(zhuǎn)移。纖維支氣管鏡檢查回示，右肺低分化腺癌，EGFR基因檢測提19外顯子存在細(xì)胞突變。初步診斷為，右肺低分化腺癌全身多發(fā)轉(zhuǎn)移。癌性疼NRS1分。

腫瘤內(nèi)科行“多西他賽+順鉑”方案化2個(gè)周期及抗骨轉(zhuǎn)移治療。為進(jìn)一步鞏固治療，進(jìn)NK+NL-T細(xì)胞回輸治療，連2個(gè)周期后患者出院，回院復(fù)查。

治療效果：CT顯示，病灶部位較老片好轉(zhuǎn)，縱隔、右側(cè)鎖骨區(qū)內(nèi)腫大淋巴結(jié)，較前變小，心包積液較前減少；腫瘤標(biāo)志物水平CE（癌胚抗原）129ng/ml下降至45.98ng/m，CA153（糖類抗原）100.84u/ml下降致4.95u/ml正常值范圍，其他各項(xiàng)腫瘤標(biāo)志物水平均正常。血象復(fù)查正常，血生化肝腎功能恢復(fù)正常，總蛋白含量上升?；颊咧髟V右下肢疼痛減輕，睡眠有改善，精神狀態(tài)較好。

④化療聯(lián)合NK+NK-T細(xì)胞輔助化療胃癌患者買某某，女，73歲。

主因：“進(jìn)行性吞咽難伴間斷嘔吐”入院。入院診斷賁門胃體癌（低分化腺癌）。

患者無明誘因出現(xiàn)進(jìn)干食后哽噎感，伴呃逆反酸，偶有惡心、嘔吐，嘔吐物為胃內(nèi)容物，自行口服中藥治療一個(gè)月，病情加重。后因受涼而咳嗽、咳痰，就診于市級醫(yī)院，行胸部X片檢查，考慮為肺炎，給予抗感染治療半月余，咳嗽、咳痰緩解，但仍進(jìn)食后哽噎行上消化道造影，考慮為賁門癌。給予抗血管生成化療聯(lián)NK+NK-T細(xì)胞免疫治療，三個(gè)療程后，進(jìn)食軟食順利，無明顯哽噎感，食欲增加，反酸惡心嘔吐完全緩減，體重增3kg左右，

KPS評分40分增加70分。

檢查項(xiàng)目

20.655.9234.9治療前后幾項(xiàng)腫瘤標(biāo)記物變化治療后肝右葉后上段見不規(guī)則片狀等、低密度灶，邊界不清，密度欠均勻，最大層面約3.8x2.2cm。腹部CT變化（基本穩(wěn)定）治療前食量減少、惡心輕度疲乏2.144.7867.1治療后食欲較好恢復(fù)正常＜5ng/ml＜10.9ng/ml＜37U/ml

20.655.9234.9治療前后幾項(xiàng)腫瘤標(biāo)記物變化治療后肝右葉后上段見不規(guī)則片狀等、低密度灶，邊界不清，密度欠均勻，最大層面約3.8x2.2cm。腹部CT變化（基本穩(wěn)定）治療前食量減少、惡心輕度疲乏2.144.7867.1治療后食欲較好恢復(fù)正常＜5ng/ml＜10.9ng/ml＜37U/ml

甲胎蛋白（AFP）

糖類抗原CA199

表1

⑤化療聯(lián)合NK+NK-T細(xì)胞輔助治療結(jié)腸癌肝轉(zhuǎn)移術(shù)后患者劉某，男，57歲。

患者降結(jié)腸癌肝轉(zhuǎn)移術(shù)后，PTXNXM1aⅣA期。病理：右肝浸潤/轉(zhuǎn)移性中低分化腺癌。

治療前

肝右葉后上段見不規(guī)則片狀低密度灶，邊界不清，密度欠均勻，局部見小片狀稍高

密度影，最大層面約3.8x2.3cm。

表2

臨床表現(xiàn)

食欲

疲乏

體重減輕治療前后一般情況及生活質(zhì)量對比治療前1.284.630.42112.401.0治療前后腫瘤標(biāo)記物變化(基本穩(wěn)定)增加約2.5KG治療后2.444.880.53813.450.7正常值范圍＜5ng/ml＜10.9ng/ml＜4ng/ml＜37U/ml＜1.5ng/ml

體重體重減輕治療前后一般情況及生活質(zhì)量對比治療前1.284.630.42112.401.0治療前后腫瘤標(biāo)記物變化(基本穩(wěn)定)增加約2.5KG治療后2.444.880.53813.450.7正常值范圍＜5ng/ml＜10.9ng/ml＜4ng/ml＜37U/ml＜1.5ng/ml

表3

檢查項(xiàng)目

癌胚抗原（CEA）

甲胎蛋白（AFP）

總前列腺特異性抗原

（PSA）

糖類抗原CA199

鱗狀上皮細(xì)胞癌相關(guān)

（SCC）

表4

⑥化療聯(lián)合NK+NK-T細(xì)胞輔助緩解乳腺癌復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移患者丁某某，女，62歲

診斷：右乳腺癌根治術(shù)后，多發(fā)骨轉(zhuǎn)移，腹腔轉(zhuǎn)移性結(jié)節(jié)，雙側(cè)腹腔積液，腹水?；颊哂?8年前在某市級醫(yī)院診斷為乳腺癌，行右側(cè)乳腺根治術(shù)，術(shù)后病理為浸潤性導(dǎo)管癌，給予局部放療20次（環(huán)磷酰胺等），過程出現(xiàn)脫發(fā)等副作用。又兩年后發(fā)現(xiàn)腰1.4腰椎轉(zhuǎn)移，即給予局部放療及化療3次，又三年后發(fā)現(xiàn)右骶髂關(guān)節(jié)轉(zhuǎn)移，同年發(fā)