第十五章抗變態(tài)反應藥(AntiallergicDrugs）1ppt課件概述2ppt課件H1受體H3受體H2受體中樞神經(jīng)系統(tǒng)參與血壓、心率和體溫的控制，涉及偏頭痛、學習H4受體胃、十二指腸壁細胞膜激活腺苷酸環(huán)化酶，產(chǎn)生cAMP與Ca2+激活胃璧細胞的質(zhì)子泵，分泌胃酸和胃蛋白酶小腸、脾、免疫細胞參與感染、過敏支氣管和胃腸道平滑肌平滑肌痙攣，毛細血管擴張，管璧通透性增加，腺體分泌增多導致紅腫3ppt課件肥粒大細細胞胞抗原IgE組胺其它過敏介質(zhì)磷脂酶H1受體過敏反應抗過敏藥抗?jié)兯嶩1受體拮抗劑過敏介質(zhì)阻滯劑經(jīng)典的無中樞作用的H2受體拮抗劑質(zhì)子泵抑制劑前列腺素類化合物4ppt課件第一節(jié)組胺H1受體拮抗劑2005年WAO對過敏性疾病流行病學調(diào)查：在這些國家的12億總?cè)丝谥校?2%患有過敏性疾?。?0個國家）美國過敏性疾病的發(fā)病率約為20～40％，已成為美國第六大慢性疾病歐洲季節(jié)性過敏性鼻炎（花粉癥）發(fā)病率約為10～20％英國1/3的人在一生的某個時期會發(fā)生過敏反應，1/5的人患有花粉癥；1/5的學齡兒童受到哮喘的困擾；1/6的兒童得過與過敏反應有關(guān)的皮膚病，特別是濕疹在15年內(nèi)，全球患過敏疾病的人數(shù)將占人口的1/2WHO把該類疾病列為“21世紀重點研究和預防的疾病”5ppt課件1933年巴斯德研究所合成的第一個有緩解哮喘作用的藥物1937年合成N-phenyl-N,N',N'-triethyl-1,2-ethylenediamine至今已有百余種抗組胺藥問世，在臨床使用的有50余種6ppt課件設計思想從組胺的化學結(jié)構(gòu)出發(fā)，H1受體拮抗劑應當具有：

與受體結(jié)合但沒有內(nèi)在活性的較大的頭部可以與受體結(jié)合的帶有氨基的側(cè)鏈7ppt課件經(jīng)典H1受體拮抗劑的基本化學結(jié)構(gòu)Ar1,Ar2為較大體積的苯核、取代苯核、芐基或雜環(huán)X為C，N，O等電子等排體尾部是開鏈的叔胺(多見二甲氨基),也可是脂肪雜環(huán)X與N之間常見2個C原子8ppt課件H1受體拮抗劑的化學結(jié)構(gòu)類型乙二胺類（X=N）哌嗪類氨基醚類（X=CHO）丙胺類（X=CH）三環(huán)類（哌啶類）電子等排原理9ppt課件（一）乙二胺類一、經(jīng)典的H1受體拮抗劑第一個應用類型衍化法10ppt課件乙二胺的兩個N處于雜環(huán)中，依然有效特點：刺激性小，作為耳、眼、鼻的過敏抗心律失常11ppt課件哌嗪類1987年，比利時的UCB公司以Zyrtec（仙特敏）為商品名將西替利嗪鹽酸鹽首次上市，高效、低毒、長效，成為哌嗪類的代表性藥物，無中樞作用（該類藥物的質(zhì)子化傾向，不易透過血腦屏障）。第二代

左西替利嗪是西替利嗪單一光學異構(gòu)體，2001年2月首次在德國上市不良反應發(fā)生率與安慰劑近似，不會影響大腦的警覺性，對駕駛無影響12ppt課件（二）氨基醚類（X=CHO）苯茶海明苯海拉明

Diphenhydramine13ppt課件結(jié)構(gòu)修飾

1）苯環(huán)對位引入取代基14ppt課件2）吡啶代替苯環(huán)15ppt課件3）氨基置于環(huán)中活性大于苯海拉明4）硫醚置換，活性下降16ppt課件（三）丙胺類（X=CH）——廣泛應用抗組胺作用增強，作用時間延長芳環(huán)對位鹵素取代，活性增大（×20、右旋體）、毒性不增極性：CH2<NH或O→脂溶性增強→抗組胺作用增強，作用時間延長17ppt課件活性E型大于Z型E型與H1受體的結(jié)合力比Z型的要大不飽和衍生物——丙烯胺吸收迅速作用時間長活性高18ppt課件典型藥物——馬來酸氯苯那敏的合成19ppt課件20ppt課件（四）三環(huán)類21ppt課件1）當X=N，Y=S時，為吩噻嗪類22ppt課件2）當N被CH=CH替代；S被CH=CH替代23ppt課件H1受體拮抗劑抑制過敏介質(zhì)釋放適用于過敏性哮喘，但有中樞鎮(zhèn)靜嗜睡作用24ppt課件結(jié)構(gòu)通式二、經(jīng)典的H1受體拮抗劑的構(gòu)效關(guān)系（SAR）Ar1，Ar2為較大體積的苯核、取代苯核、芐基或吡啶X為C，N，O等電子等排體n一般為2（0.5-0.6nm）NR1R2可以是開鏈的叔胺，多為二甲氨基，也可以是脂肪雜環(huán)作用強度、代謝、達到作用部位的能力、毒副作用25ppt課件1、原子間距乙二胺類：0.48-0.6nm哌嗪類：0.56-0.58nm丙胺、氨基醚類：0.6-0.68nm吩噻嗪類：0.48-0.56nm26ppt課件2、芳環(huán)部分：非共平面27ppt課件3、尾部——可為開鏈結(jié)構(gòu)或脂環(huán)結(jié)構(gòu)光學異構(gòu)活性右旋體大于左旋體且手性原子靠近芳環(huán)時有選擇性幾何異構(gòu)活性反式大于順式4、異構(gòu)體28ppt課件三、無嗜睡作用的H1受體拮抗劑（非鎮(zhèn)靜性抗組胺藥物）經(jīng)典的H1受體拮抗劑：

易通過血腦屏障，產(chǎn)生中樞抑制和鎮(zhèn)靜作用（認知、執(zhí)行能力下降）

擬交感、抗膽堿、抗5-羥色胺、局麻、鎮(zhèn)痛20世紀80年代后著重研發(fā)第二代抗組胺藥如西替利嗪，即在結(jié)構(gòu)中引入親水基團，使藥物難以通過血腦屏障；又如氯雷他定對H1受體有較高的選擇性而避免中樞副作用29ppt課件新型的組胺H1受體拮抗劑，由于有二個羥基難以進入大腦故中樞鎮(zhèn)靜作用弱，并與受體結(jié)合后解離較緩慢，藥效持久副作用：尖端扭轉(zhuǎn)型室速的不良反應（撤消）非索非那定，1996年在美國上市（抗組胺活性約為特非那定的30%，但對心血管系統(tǒng)無不良影響）30ppt課件在研究系列苯并咪唑胺類安定藥時發(fā)現(xiàn)強效和長效無中樞鎮(zhèn)靜作用（對血腦屏障低滲透率）適應癥：枯草熱、蕁麻疹、過敏性鼻炎和結(jié)膜炎副作用：心臟毒性-尖端扭轉(zhuǎn)型室速的不良反應（撤消）31ppt課件在阿司咪唑基礎上獲得的哌啶衍生物比阿司咪唑強100倍，治療劑量極低，作用快而持久毒副作用低32ppt課件高拮抗性和選擇性無中樞鎮(zhèn)靜作用（不同：不形成銨離子或陰離子）33ppt課件

氯雷他定地氯雷他定強效選擇性非鎮(zhèn)靜H1受體拮抗劑前者的活性代謝物34ppt課件抗組胺藥臨床應用以80年代為界限：第一代嗜睡：氯苯那敏、賽庚啶、苯海拉明、異丙嗪第二代長效、非鎮(zhèn)靜：阿斯咪唑、氯雷他定、西替利嗪第三代：咪唑斯汀，具有獨特的抗組胺和抗其他炎癥介質(zhì)的雙重作用

35ppt課件不良反應1.中樞抑制作用：經(jīng)BBB與中樞的H1受體，嗜睡（一代）2.抗膽堿作用:多數(shù)，口干、舌燥；閉角型青光眼，眼壓↑；前列腺增生患者，尿潴留3.心臟毒性：Q-T間期延長，尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動過速（二代，如阿斯咪唑）4.增肥：加速胃排空，刺激食欲5.轉(zhuǎn)氨酶升高、癲癇、皮疹、過敏性休克、發(fā)音不清6.與某些抗生素（如紅霉素、羅紅霉素）、咪唑類抗真菌藥（酮康唑）合用時更易發(fā)生不良反應36ppt課件四、過敏反應的化學介質(zhì)及其抑制劑（一）過敏介質(zhì)釋放抑制劑組胺與肝素蛋白絡合儲存在肥大細胞可通過抑制細胞內(nèi)腺苷磷酸二酯酶，使cAMP水平升高，抑制鈣離子進入細胞內(nèi)，增加細胞膜穩(wěn)定性，從而抑制顆粒與漿膜的融合，抑制細胞釋放出組胺分子

預防性抗過敏藥，用于預防過敏性支氣管哮喘的發(fā)作37ppt課件（二）白三烯拮抗劑白三烯是一類含有三個共軛雙鍵的20碳直鏈羥基酸的總稱，雙鍵的數(shù)目在右下角以數(shù)字表明白三烯是花生四烯酸的體內(nèi)代謝產(chǎn)物。白三烯（Leukotriene，LTs）是哮喘發(fā)病中的重要介質(zhì)，不僅參與氣道的炎癥反應，而且可能是氣道重塑的主要介質(zhì)抗白三烯藥物能阻斷白三烯的各種生物作用，從而達到控制哮喘的效果LTD438ppt課件Merck公司開發(fā)的選擇性LTD4拮抗劑，與氣道中白三烯受體選擇性結(jié)合，阻斷過敏介質(zhì)的作用，改善呼吸道炎癥，使氣道通暢對速發(fā)性和遲發(fā)性過敏癥的減輕分別達70%和75%對中等程度哮喘和慢性哮喘本品為一線用藥39ppt課件空間距離和活性基團仍保留有白三烯的痕跡40ppt課件小野公司首創(chuàng)選擇性的LTD4拮抗劑同扎魯司特41ppt課件（三）白三烯合成抑制劑唯一5-脂氧酶抑制劑慢性哮喘的癥狀控制，非支氣管擴張藥潛在的肝毒性，定期監(jiān)測肝酶42ppt課件（三）緩激肽拮抗劑通過緩激肽B受體的激活引起支氣管收縮、氣道黏膜分泌增加，促進氣道微血管滲漏等炎癥反應，參與過敏性鼻咽速發(fā)和遲發(fā)性反應，促進其他炎癥介質(zhì)的釋放等作用。緩激肽是直鏈的九肽，如將其某個位置上的氨基酸去除，更換或改變構(gòu)型可以得到緩激肽拮抗劑，成為治療哮喘的藥物（第一代）。缺點：制備成本高，口服無效，體內(nèi)半衰期短在此基礎上引入、置換一些非天然氨基酸（第二代）（作用