腫瘤學(xué)基礎(chǔ)(2006-04-10)腫瘤的基本概念腫瘤

各種致瘤因素作用下，有機體局部器官組織的細胞異常增殖所形成的贅生物。腫瘤組織的異型性

腫瘤組織在細胞形態(tài)和組織結(jié)構(gòu)上均與其發(fā)源正常組織有不同程度的差異。細胞周期G1期： DNA合成前期S期： DNA合成期G2期： DNA合成后期M期： 有絲分裂期G0期： 靜止期細胞增殖周期子細胞經(jīng)過G1期到抑制點,只有在特殊物質(zhì)的刺激下才能越過抑制點。一旦經(jīng)過抑制點，細胞就結(jié)束一個周期。癌癥細胞周期功能失常M期控制細胞周期的因素生長因子蛋白質(zhì)、甾體類化合物（類固醇）或小分子肽（蛋白質(zhì)亞單位）。與細胞膜上特異受體結(jié)合從而激活細胞的應(yīng)答途徑抑制性生長因子:抑制細胞的分裂激素在刺激激素依賴性器官的細胞分裂中發(fā)揮主要的作用增加細胞分裂的次數(shù) 反復(fù)的細胞分裂→DNA改變→惡變腫瘤細胞增殖周期特點惡性腫瘤是細胞周期性疾病細胞周期改變細胞分裂、增殖加快細胞凋亡減緩細胞周期與化療增殖細胞群：G1,S,G2,M期對化療敏感非增殖細胞群：G0期對化療不敏感，轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)的根源腫瘤的發(fā)生 Ⅰ基因突變腫瘤的生長開始于細胞DNA結(jié)構(gòu)的改變腫瘤的發(fā)生可以是由于細胞分裂失去控制或生長抑制機制的缺乏而引起的，通常是二者結(jié)合所致。

致癌基因的激活原癌基因激活→致癌基因→病理改變?nèi)吮砥由L因子受體-2（HER2）腫瘤的發(fā)生 Ⅱ抑癌基因的失活抑癌基因引起細胞調(diào)亡抑癌基因被抑制，功能喪失P53基因其他因素起始因子：短暫暴露、不可逆改變促進因子：刺激分裂腫瘤細胞倍增正常細胞分裂惡性變2個癌細胞倍增4個癌細胞倍增8個癌細胞倍增16個癌細胞1百萬個細胞

(20次倍增)

亞臨床灶10億個細胞

(30次倍增)

腫塊出現(xiàn)1萬億個細胞

(40次倍增1公斤)41–43

次倍增

—死亡腫瘤生長曲線1012109time臨床診斷

閾值

(1cm)不可探測腫瘤可探測腫瘤臨床診斷宿主死亡1Kg癌細胞

數(shù)量104可被檢測的腫瘤細胞X線下可見－－腫瘤細胞數(shù)108以上鉬靶片可見－－腫瘤細胞數(shù)109以上，直徑1cm可觸及腫瘤－－腫瘤細胞數(shù)109以上，直徑1cm導(dǎo)致死亡－－腫瘤細胞數(shù)1012以上細胞倍增與化療快速增殖：增殖比例高，倍增時間短－>化療敏感增長緩慢：非增殖細胞比例高（G0）－>化療不敏感等比例殺傷規(guī)則標準劑量的化療永遠以固定比例殺傷腫瘤細胞癌細胞的特性自主性（自律性）

持續(xù)性生長而不受周圍組織細胞約束，相對周圍細胞的獨立性間變（退行性變）

腫瘤細胞缺乏分化狀態(tài)轉(zhuǎn)移性

從原發(fā)部位侵入淋巴管、血管或體腔被帶到其它部位繼續(xù)生長，有播散到其他組織的傾向腫瘤細胞為什么會轉(zhuǎn)移？癌細胞之間粘附性降低，易脫落癌細胞缺乏正常細胞之間形成組織的親和力癌細胞在轉(zhuǎn)移過程中可分泌化學(xué)物質(zhì)保護自身癌細胞有新生血管形成能力提供自身血供和營養(yǎng)腫瘤轉(zhuǎn)移途徑轉(zhuǎn)移途徑

血道轉(zhuǎn)移/淋巴道轉(zhuǎn)移/體腔轉(zhuǎn)移

由于宿主自身的防御機制、免疫清除功能，大部分從原發(fā)灶脫離的腫瘤細胞不能形成轉(zhuǎn)移癌。腫瘤細胞特點：通過對其抑制最小的途徑轉(zhuǎn)移。實體腫瘤臨床特點環(huán)境/職業(yè)因素病毒遺傳因素（如：BRCA1，是乳腺及卵巢腫瘤的可疑基因）年齡，飲食習(xí)慣，免疫狀況腫瘤的病因根據(jù)腫瘤來源的組織：結(jié)直腸癌、乳腺癌等根據(jù)起源細胞：腺癌、鱗狀細胞癌等根據(jù)組織起源：上皮性腫瘤起源于內(nèi)胚層或外胚層的腫瘤稱做癌

腺癌分化成腺樣組織 鱗癌分化成表皮組織結(jié)締組織腫瘤起源于中胚層的惡性腫瘤稱做肉瘤特殊組織來源的腫瘤

起源于特殊組織的腫瘤有特殊的名稱，如黑色素瘤實體腫瘤的分類腫瘤診斷注意體征，早期診斷C 大便性狀的改變A 經(jīng)久不愈的咽喉疼痛U 異常的出血或分泌物增加T 乳房或其他器官出血增厚或異常腫塊I 吞咽困難O 疣或痔的突然改變N 慢性的咳嗽或沙啞S 短期內(nèi)體重減輕腫瘤標志是指由特定類型的腫瘤組織產(chǎn)生的化學(xué)物質(zhì)正確處理，明確診斷患者的臨床評估通過活檢等進行組織學(xué)診斷明確細胞的分化程度（分級）腫瘤擴散的范圍（分期）評價腫瘤對患者健康或日常生活的影響（一般狀況）評價患者可行的治療方案腫瘤TNM分期N：淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移Nx 局部淋巴結(jié)不能通過臨床評判No 局部淋巴結(jié)無異常顯示N1-4局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移程度逐漸加重M：轉(zhuǎn)移Mx 無法評判有否轉(zhuǎn)移Mo 無可知的遠處轉(zhuǎn)移M1-4 有遠處轉(zhuǎn)移T:原發(fā)腫瘤Tx 腫塊不能通過臨床評判

T0 有惡變跡象,但無初期瘤變損傷T1-4腫瘤大小和侵潤范圍逐步擴大Tis原位癌一般狀態(tài)評價的意義治療前客觀量化患者一般情況選擇治療方案侵襲性治療方案姑息性治療方案臨床試驗中患者療效的評價指標Karnofsky評分標準

臨床最常用的評分系統(tǒng)，分數(shù)0-100％ECOG評分標準 分1-4級WHO評分標準 分1-4級腫瘤患者活動狀態(tài)評估分級 標準(簡化) % 體能狀況

0 正常 100 正常1 有癥狀但幾乎完全自由活動 90 輕微癥狀體征80 一些癥狀體征，勉強正?；顒? <50%時間臥床 70 可自理,不能維持正常生活/工作 60 有時需人扶助3 >50%時間臥床 50 常需人照料 40 不能自理;需特殊照顧 4 臥床不起 30 嚴重不能自理 20 病重,住院積極支持治療 10 病危5 死亡 0 死亡ECOG KARMOFSKYWHO執(zhí)行標準分級 患者狀態(tài)

1 正?；顒硬皇芟? 重體力勞動受限，但可進行輕體3 生活僅能部分自理，臥床休息時間 占非睡眠時間的一大半4 生活完全不能自理，絕對臥床治療患者活動狀態(tài)評估實體腫瘤治療策略治療目的治愈(一般用長期存活（>10年且無腫瘤復(fù)發(fā)）作為臨床治愈指標)殺滅所有腫瘤細胞恢復(fù)正常健康盡快并盡量少的損傷下達成功能治愈緩解(如果不能夠治愈，則仍可以通過治療緩解癥狀)減少腫瘤的增長減輕疼痛及其他癥狀延長生命提高病人生活質(zhì)量治愈性治療姑息性治療病人有治愈潛力的年輕病人患有其它需要優(yōu)先治療的疾病、預(yù)后差的老年病人治療大劑量沖擊療法，有損傷性用藥劑量小于治愈療法治療副作用嚴重的副作用，病人有短期的風(fēng)險副作用輕微治療目標殺滅所有轉(zhuǎn)移癌細胞緩解癥狀結(jié)果病人無疾病及其癥狀表現(xiàn)。期望治愈或長期存活提高病人生存質(zhì)量，但生存期可能較短。姑息治療與根治治療的目標QoL在腫瘤治療中是一個很重要的問題尤其對于晚期腫瘤患者，生活質(zhì)量與存活時間具有同樣重要的意義。WHO健康定義良好的心理、生理狀態(tài)和社會適應(yīng)能力而不僅僅是無疾病或感覺良好。生活質(zhì)量（QoL）影響治療的因素腫瘤的類型腫瘤的分級及分期患者的年齡和健康狀況，通常用Karnofsky，ECOG或WHO標準評估對治療反應(yīng)的個體差異性患者的心理狀態(tài)和自我傾向性患者的個人選擇全身治療局部治療殺滅擴散轉(zhuǎn)移部位的繼發(fā)腫瘤預(yù)防原發(fā)灶復(fù)發(fā)腫瘤已經(jīng)擴散殺滅未能臨床檢測的身體其他部分的腫瘤細胞根治原發(fā)灶局部腫瘤實體瘤治療策略的選擇腫瘤治療原則局限性腫瘤化療放療手術(shù)免疫治療激素治療支持治療腫瘤分期和范圍轉(zhuǎn)移性腫瘤擴散范圍可切除性腫瘤不可切除性腫瘤可手術(shù)患者不可手術(shù)患者 手術(shù)+放療+化療+激素、免疫治療 放療 化療 激素治療 免疫治療和/或腫瘤的治療方法局部治療外科手術(shù)放射線治療（放療）其他全身治療化學(xué)治療（化療）內(nèi)分泌治療（激素治療）生物治療---Herceptin?腫瘤的治療外科治療：1890乳腺癌根治術(shù)放射治療：1895倫琴射線，1899放療內(nèi)科（化學(xué)）治療：傳統(tǒng)化療：1946耶魯Gilman,氮芥,淋巴瘤內(nèi)分泌，免疫，生物，靶向中醫(yī)治療支持治療治療成功判斷指標患者存活時間疾病進展時間患者自覺癥狀治療有效指標生存時間治療結(jié)果：治愈或緩解客觀反應(yīng)指標：腫瘤大小、實驗室指標的改變主觀反應(yīng)指標：生活質(zhì)量QoL腫瘤治療的療效評估腫瘤治療評價主要指標（Endpoint）緩解率（有效率，Responserate）WHO，RECIST生存（Survival）無病生存（Disease-freesurvival）至疾病進展時間（Timetodiseaseprogression）緩解（有效持續(xù)）時間（Durationofresponse）生存質(zhì)量（Qualityoflife）毒副反應(yīng)（WHO，NCI）藥物經(jīng)濟學(xué)（Pharmacoeconomics）客觀反應(yīng)指標－緩解率Responserate完全緩解（CR）是指所有的瘤塊以及腫瘤的臨床表現(xiàn)完全消失且持續(xù)至少1個月部分緩解（PR）是指可測量的腫瘤垂直兩直徑的和較基線縮小50％并持續(xù)至少1個月

。無新病灶出現(xiàn)及無任何病灶增大疾病穩(wěn)定（SD）腫瘤體積無變化，或增大不超過25%，或縮小不大于50%，無新病灶出現(xiàn)疾病進展（PD）是腫瘤垂直兩直徑的和較最低值增加25％，或出現(xiàn)新的腫瘤或可評價的疾病有明顯的進展?？偩徑饴剩篊R和PR之和臨床獲益率：

CR和PR及SD之和客觀反應(yīng)指標－生存（Survival）稱總體生存（OverallSurvival,OS），包括中位生存期（MedianOverallSurvival,mOS）從隨機分組或第一次治療開始至患者死亡的時間生存率（Survivalrate,ORR）：1年/2年/3年/5年/10年生存率在評價新的治療方法時，最有效的設(shè)計就是和已有的標準治療方案進行比較。雖然并非只有生存期的受益才能獲得藥物上市的批準，而一旦生存期受益被證實，它將被確定為主要的評價依據(jù)?？陀^反應(yīng)指標－

無病生存（DiseaseFreeSurvival）指隨機分組或第一次用藥至發(fā)現(xiàn)腫瘤病灶的時間（局部復(fù)發(fā)和/或遠處轉(zhuǎn)移）（或稱從隨機入組開始到第一次復(fù)發(fā)或死亡的時間

如果疾病有較高的癥狀復(fù)發(fā)率或生存期與DFS有較強的相關(guān)性，則DFS可作為輔助治療藥物的獲準依據(jù)；如果在復(fù)發(fā)和死亡之間有較長的間隔，則也支持使用DFS作為終點指標。

通常適用于治療開始時無任何腫瘤證據(jù)的患者根治性化療取得根治療效后輔助化療細胞減滅術(shù)后的亞臨床型指從隨機分組或第一次用藥至發(fā)現(xiàn)腫瘤進展的時間又稱為狹義的無進展生存期（progressionfreesurvival,PFS）存在可測量或可評估病灶時的指標，比腫瘤緩解率可以更好的預(yù)測患者的所有受益區(qū)別腫瘤緩解時間（ResponseDuration）:從判定為緩解到出現(xiàn)進展的時間客觀反應(yīng)指標－疾病進展時間

（Timetoprogression，TTP）客觀反應(yīng)指標－無進展生存

（Progressionfreesurvival,PFS）thelengthoftimeduringandaftertreatmentthatthecancerdoesnotgrow包括無進展生存期和生存率廣義的PFS包括DFS和TTP的含義，但適用范圍不同區(qū)別：無復(fù)發(fā)生存率(RFS，Release-freesurvival)治療效果評估的替代指標腫瘤指標物激素水平變化疼痛緩解情況生活質(zhì)量變化實體腫瘤的化療按照化學(xué)結(jié)構(gòu)分類在代謝過程中的作用位點——生物化學(xué)法按藥物作用機制分類按照作用的細胞周期分類——細胞動力學(xué)法腫瘤化療藥物的分類：化學(xué)結(jié)構(gòu)(傳統(tǒng)分類)烷化劑類：CTX、IFO、BCNU等抗代謝類：MTX、5-Fu、GEM等抗生素類：ADM、EPI、BLM、MMC等植物堿類：VCR、Paclitaxol、CPT-11等酶類：ASP等激素類：TAM、Prednisone等雜類：CDDP、DTIC、OXP等在細胞代謝過程中的作用位點DNA合成前驅(qū)物：嘌呤、嘧啶、葉酸如MTX、5-Fu、HU等作用于DNA：直接破壞其結(jié)構(gòu)及功能如CTX、MMC、GEM等阻礙有絲分裂：VCR、Paclitaxel等抑制蛋白質(zhì)合成：ASP等影響激素平衡：TAM等細胞毒性藥物的生物化學(xué)分類化療藥物從藥物作用機制分類一、烷化劑

二、抗代謝物三、拓撲異構(gòu)酶抑制劑四、抗微管系統(tǒng)藥物五、其他藥物

一、烷化劑

1、氮芥類環(huán)磷酰胺2、氮丙啶類塞替哌3、烷基磺酸鹽類白消安4、亞硝基脲類卡氮介5、三嗪類氮烯咪胺 6.金屬鹽類順鉑二、抗代謝物

1、嘧啶類似物5FU、希羅達2、嘌呤類似物阿糖胞苷3、抗葉酸藥氨甲喋呤常用的化療藥物（一）常用的化療藥物（二）三、拓撲異構(gòu)酶抑制劑拓撲異構(gòu)酶抑制劑I： 1、喜樹堿 2、喜樹堿類半合成的衍生物 開普托或伊立替康拓撲異構(gòu)酶抑制劑II： 1、蒽環(huán)類抗生素：表柔比星，柔紅霉素 2、鬼臼毒衍生物 3、蒽二酮 4、蒽吡唑類常用的化療藥物（三）四、抗微管系統(tǒng)藥物

1、紫杉醇2、多西紫杉酯（泰索帝）3、長春新堿、長春地辛、長春花堿4、諾維苯五、其他藥物

細胞周期非特異性藥物(濃度依賴性藥)烷化劑類抗生素類某些雜類CDDP細胞周期特異性藥物(時間依賴性藥)抗代謝藥物（S期）植物堿藥物（M期）細胞毒性藥物的細胞動力學(xué)分類種類：雄激素/抗雄激素――前列腺癌(Flutamide)雌激素/雌激素受體阻斷劑、抑制雌激素合成（三苯氧胺）皮質(zhì)激素――淋巴瘤、白血病、孕激素――宮體癌特點：主要抑制癌細胞敏感性取決于腫瘤對激素的依賴性起效較慢毒性較小

激素

干擾素：毛細胞白細胞、Kaposi肉瘤、低度惡性淋巴瘤白細胞介素：IL-2＋LAK細胞，對癌細胞產(chǎn)生殺傷作用;

IL-11升高血小板單克隆抗體：Herceptin(HER-2)生長因子：GM-CSF、G-CSF腫瘤壞死因子：局部應(yīng)用，瘤內(nèi)注射

生物工程生成的抗腫瘤藥物臨床如何應(yīng)用化療？不適合放療和手術(shù)患者的主要治療方法手術(shù)患者的輔助治療手術(shù)前的新輔助化療與放療合并應(yīng)用

化療在腫瘤治療中的地位大約10%的播散性腫瘤可通過聯(lián)合化療治愈。實體腫瘤中僅包括睪丸腫瘤卵巢癌、肉瘤和神經(jīng)性細胞瘤可能通過化療治愈輔助化療可以減少乳腺癌、直腸癌術(shù)后的復(fù)發(fā)全身化療用于患者有其他臟器轉(zhuǎn)移的情況常稱之為補救性治療實體瘤對化療的敏感性敏感性腫瘤類型通常有反應(yīng)睪丸癌經(jīng)常有反應(yīng)乳腺癌、卵巢癌、小細胞肺癌、骨肉瘤偶有反應(yīng)胃癌、胰腺癌、食管癌、子宮內(nèi)膜癌、宮頸癌、膀胱癌、非小細胞性肺癌、前列腺癌通常無反應(yīng)腎癌、中樞神經(jīng)系統(tǒng)癌癥、結(jié)直腸癌、直腸癌、肝癌和黑色素瘤注：腫瘤對化療的敏感性還取決于腫瘤的分級和狀態(tài)，上述內(nèi)容僅為知道原則腫瘤對現(xiàn)有的化療藥物的敏感性化療藥物難以在腫瘤部位達到有效濃度腫瘤細胞的異質(zhì)性—不同的細胞對化療藥物的敏感性不同一些腫瘤細胞在治療過程中逐漸耐藥由于副作用的影響化療藥物不能達到有效劑量影響腫瘤化療效果的因素單藥化療一種化療藥物最初進入臨床時多單藥使用要有不可接受的毒性、耐藥或疾病進展時停止用藥單藥治療常難以達到治愈效果目前單藥化療僅用于晚期患者的姑息治療聯(lián)合化療

—已基本取代單藥化療應(yīng)用于根治性方案聯(lián)合化療依據(jù)：對大多數(shù)腫瘤由于藥物的不同機制可以起到協(xié)同作用，例如A藥和B藥聯(lián)合用藥作用，可能大于A藥和B藥單獨應(yīng)用療效之和。多藥副作用的不同可以避免不良反應(yīng)的疊加多藥聯(lián)合應(yīng)用可以減少耐藥的發(fā)生機率?；煼桨富煼桨傅亩x：化療藥物通常以周期性給藥，正常細胞在間歇期可以修復(fù)細胞毒藥物引起的損傷，聯(lián)合化療通常21-28天為一療程，應(yīng)用4-6療程。聯(lián)合化療按規(guī)定的方案應(yīng)用則得到相應(yīng)的化療方案?；熕幬锏挠梅ㄎ改c外方式－－靜脈注射（推注、滴注）鞘內(nèi)給藥注射至近瘤區(qū)－－卵巢癌腹腔化療口服給藥化療藥物不良反應(yīng)細胞毒藥物同時攻擊腫瘤細胞和健康細胞快速分裂的正常細胞對化療較敏感內(nèi)臟上皮細胞毛發(fā)根部的濾泡細胞骨髓惡心、嘔吐胃腸道毒性反應(yīng)脫發(fā)骨髓抑制(粒細胞減少)化療藥物特殊反應(yīng)粘膜炎惡心/嘔吐腹瀉膀胱炎不育肌痛神經(jīng)病變脫發(fā)肺纖維化心臟毒性局部反應(yīng)腎功能不全骨髓抑制靜脈炎化療藥物的毒性反應(yīng)細胞毒藥物的特殊副作用貧血腹瀉白細胞減少血小板減少腎毒性心臟毒性神經(jīng)毒性氨甲喋呤紫杉醇鏈脲霉素順鉑環(huán)磷酰胺阿霉素5-FU毒副作用常用評價標準NCICTC2標準（0-4級）WHO評價標準1=輕度2=中度3=重度4=威脅生命不良反應(yīng)的處理對癥處理/減量/停藥分級2級3級4級出現(xiàn)時間首次出現(xiàn)暫停治療直到患者恢復(fù)到0－1級后繼續(xù)原劑量治療，同時做好預(yù)防工作暫停治療直到患者恢復(fù)到0－1級后繼續(xù)用原劑量的75％治療，同時做好預(yù)防工作停止治療（除非研究者認為這個治療對該患者很有利，可以到患者恢復(fù)到0－1級后繼續(xù)用原劑量的50％治療）第二次出現(xiàn)暫停治療直到患者恢復(fù)到0－1級后繼續(xù)原劑量的75％治療暫停治療直到患者恢復(fù)到0－1級后繼續(xù)原劑量的50％治療

第三次出現(xiàn)暫停治療直到患者恢復(fù)到0－1級后繼續(xù)原劑量的50％治療停止治療

第四次出現(xiàn)停止治療

對細胞毒類藥物耐藥主要表現(xiàn)腫瘤對治療無效其他表現(xiàn)開始治療有效，但繼續(xù)治療腫瘤又開始生長主要原因篩選出了已經(jīng)存在的抗藥細胞克隆治療中培養(yǎng)出新的抗藥細胞對細胞毒藥物耐藥機理兩個最主要的原因多藥耐藥由MDR1編碼的p-糖蛋白（PGP）將藥物泵出腫瘤細胞其它藥物泵(MRP,BCRP)引起耐藥主要由天然藥物所致（蒽環(huán)類，長春堿類，紫杉類藥物）DNA修復(fù)增強藥物所致DNA損傷的修復(fù)引起對DNA損傷藥物的抗拒（烷化劑，鉑類藥物）化療中的支持治療－血液學(xué)支持白細胞減少抗生素用于中性粒細胞減少性發(fā)熱刺激因子(G-CSF/GM-CSF)長效G-CSF血小板減少輸注血小板白介素11貧血紅細胞輸注促紅細胞生長素化療中的支持治療-非血液學(xué)支持止吐類藥物5-HT3受體拮抗劑針對個體的藥物毒性對順鉑所致腎毒性進行水化和利尿用類固醇和抗組織胺藥物處理紫杉類藥物的過敏臨床研究簡介主要內(nèi)容I，II，III，IV期臨床研究公司申辦性研究研究者發(fā)起的試驗（IIT研究）臨床調(diào)研（Survey）抗癌新藥開發(fā)和臨床研究

新藥尋找天然產(chǎn)品篩選人工合成產(chǎn)品篩選實驗研究(藥效)體外實驗動物腫瘤模型臨床前藥理急毒慢毒局部刺激其它藥理研究臨床研究I期II期III期IV朝抗癌新藥臨床研究研究分期目的病人基本特點I期確定最大耐受劑量每個劑量水平3-6個病人確定主要毒性腫瘤類型可以不同II期評估有效性每個治療組10-50個病人

確定是否值得進行III期臨床研究疾病特征較一致III期新治療方案與既往標準方案進行比較每個治療組100個或以上病人支持注冊申報廣泛的病例采集病理類型基本一致IV期將研究融入臨床實踐并接受臨床檢驗100-1000個病人

注冊成功后檢察藥物安全性（能）代表整個病人人群臨床研究－公司申辦性臨床研究公司發(fā)起的臨床試驗，公司對該試驗的啟動、管理、財務(wù)和監(jiān)查負責(zé)公司在法律上對該研究負責(zé)