原發(fā)性免疫缺陷癥（primaryimmunodeficiencyPID）是一組由免疫通路上特定功能性位點(diǎn)突變引起免疫調(diào)控異常的遺傳性疾病，免疫性血小板減少為其常見表現(xiàn)，且病程遷延、反復(fù)，呈現(xiàn)慢性免疫性血小板減少狀態(tài)而免疫性血小板減少（immunethrombocytopenicpurpuraITP）是兒童期最常見的出血性疾病，據(jù)統(tǒng)計(jì)近20%患兒會(huì)發(fā)展為慢性ITP（chronicITP，CITP。隨著實(shí)驗(yàn)診斷技術(shù)的進(jìn)步，發(fā)現(xiàn)實(shí)際上在兒童CITP中有近一半存在遺傳性免疫異常，即相當(dāng)比例是PID患者。但在CITP患兒中甄別PID較困難，特別是當(dāng)患兒未出現(xiàn)感染、腫瘤等PID特征表現(xiàn)時(shí)。CITP中常見的較難甄別的PID有T細(xì)胞凋亡異常的自身免疫性淋巴細(xì)胞增生綜合征（autoimmunelymphoproliferativesyndrome，ALPS、B細(xì)胞合成異常的普通變異型免疫缺陷?。╟ommonvariableimmunodeficiency，CVID）以及傳遞免疫信息脂筏異常的Wiskott-Aldrich綜合征（Wiskott-Aldrichsyndrome，WAS。此外，僅攜帶有明確雜合致病基因突變患兒也易在臨床中表現(xiàn)為“CITP從CITP患兒中甄別出PID將有利于及早開展有效的治療管理，從而改善“CITP患兒”的不良預(yù)后。免疫性血小板減少癥（immunethrombocytopenicpurpur，ITP）是由免疫機(jī)制介導(dǎo)的血小板減少性疾?。ㄑ“逵?jì)數(shù)＜100×109／L），也是兒科最常見的出血性疾病典型的兒童ITP多呈良性自限過程即可以自發(fā)緩解但仍有約20患慢性IT（rcPCP擾患兒正常生活，甚至危及生命。相較于成人而言，遺傳性疾病在兒童期更常見。原發(fā)性免疫缺陷癥（primaryimmunodeficiency，PID）患兒由于遺傳因素造成免常免胞是少PD所致IP可特［1的PD容，但患PD種類為普通變異型免疫缺陷?。╟ommonvariableimmunodeficienc，CVID）或Wiskott-Aldrich（Wiskott-Aldrichsyndrome，WAS以ITP為首發(fā)或突出的臨床表現(xiàn)，而且血小板減少呈現(xiàn)慢性遷延或者反復(fù)發(fā)作“CITP”狀態(tài)。此時(shí)，患兒或PID造成的感染表現(xiàn)不突出，或因應(yīng)用免疫抑制劑治療ITP而掩蓋了原發(fā)疾病容易造成漏診開展疾病的治療與管理規(guī)避不良結(jié)局從CITP患兒中甄別出PIDs意義重大法國(guó)國(guó)家PID登記處數(shù)據(jù)顯示PID患者免疫性血細(xì)胞減少癥的發(fā)生率為12%比健康人群的1%發(fā)病率高120倍，且發(fā)生率與所患PID種［2；出自的PD患時(shí)間較無(wú)相關(guān)表現(xiàn)的患者縮短，提示預(yù)后差［2］。因?yàn)榘l(fā)生率高、遠(yuǎn)期預(yù)后差，因而兒科CITP病人更需要仔細(xì)檢查PID。2019年，ITP國(guó)際專家組發(fā)布了新版有關(guān)ITP調(diào)查和管理的國(guó)際共識(shí)報(bào)（InternationalConsensusReporICR）［3出P基在P別D的重意。近年相研明疫血減的包體免細(xì)疫主種免紊，如B細(xì)胞過化寡隆克合了血板身體；細(xì)毒性T淋巴細(xì)（ctticTlmhyeCL介的?。?；T細(xì)反平紊尤是性T細(xì)胞（regloycls，Tres）亞群減少或功能障礙［5-6］；細(xì)胞因子分泌失調(diào)等。對(duì)應(yīng)PID，其分類也是根據(jù)免疫異常的位置進(jìn)行劃分經(jīng)上述一種或多種機(jī)制的共同作用影響機(jī)體的免疫系統(tǒng)導(dǎo)致血小板減少現(xiàn)就PID導(dǎo)致血小板減少的相關(guān)機(jī)制及需要注意的疾病種類進(jìn)行綜述。某些種類PID容易表現(xiàn)CITP而不被察覺PID中易漏診、被誤診CITP的常見類別有WAS/XLCVI自身疫性淋細(xì)胞生綜合（autoimmnelymhopolieraiveynromeALS28］立的IP為家類PD所致IP往血，因與CP種PD與P混淆案臨相對(duì)常見故CITP患兒評(píng)估時(shí)應(yīng)視相關(guān)指，如血清Ig水平、血小體積小、外周淋巴胞亞定量在CITP中有約40％的患者經(jīng)因檢最終診為PI［9，對(duì)CITP患兒的長(zhǎng)期評(píng)估中應(yīng)警惕潛在的PID血清g。1體液免疫缺陷PID并發(fā)CITP1.1CITP中鑒別出來(lái)的體液免疫異常PID體液免疫異常PID所致CITP的機(jī)制包括體液免疫紊亂、B細(xì)胞過度活化及合成針對(duì)血小板的自身抗體。CITP患兒中有大量PID病人。Rahiminejad等［10］對(duì)36例包含成人及兒童的CITP患者進(jìn)行了血清Ig水平檢測(cè)，有38.9%診斷為體液免疫異常PID，其中兒童占確診PID人數(shù)的57.1%。涉及PID種類包括特異性抗體缺陷、選擇性IgA缺陷、IgG亞類缺陷等，其中1例兒童患者合并有兩種體液免疫缺陷，結(jié)果提示體液免疫異常PID可導(dǎo)致抗血小板抗體過度產(chǎn)生導(dǎo)致持續(xù)的血小板自身免疫破壞。另一項(xiàng)土耳其的針對(duì)存在慢性難治性自身免疫性血細(xì)胞減少癥兒童的單中心回顧性研究提示，95.7%的患兒以免疫性血細(xì)胞減少作為首發(fā)表現(xiàn)，而后逐步呈現(xiàn)原發(fā)病表現(xiàn)，研究納入的CITP患兒中有40%最終確診為PID［9］。多項(xiàng)回顧性研究提示，PID患者常見免疫性疾病，其中最為常見的是免疫性血細(xì)胞減少，發(fā)生率為21.7%%～31.4%［2，11］。有研究通過病例資料回顧發(fā)現(xiàn)，PIDs患者最常見的免疫性血細(xì)胞減少癥為ITP，其發(fā)生率約22.8［2。上述研究結(jié)果也提示，正是由于免疫狀態(tài)不穩(wěn)定，PID患者合并ITP時(shí)常表現(xiàn)為對(duì)免疫治療反應(yīng)相對(duì)更差，更易發(fā)展為CITP。1.2CVID概述CVID是體液免疫異常PID的典型代表，被認(rèn)為是一組異質(zhì)性疾病其特征是血清中IgGIgA（或IgM水平降低，抗體產(chǎn)生減少，體液免疫受損［12］。CVID導(dǎo)致ITP的具體機(jī)制目前尚不明確?？梢杂^察到在CVID合并ITP的患者中CD21lowB細(xì)胞的數(shù)量高于無(wú)ITP的CVID［13CD21lowB細(xì)胞是B細(xì)胞中的一個(gè)亞群，能表達(dá)多種抑制性受體，也容易發(fā)生凋亡，能夠?qū)ζ渌碳ぷ鞒龇磻?yīng)，并與其他細(xì)胞如T淋巴細(xì)胞亞群和（或）原始免疫細(xì)胞相互作用。此外CD21lowB細(xì)胞富含自體反應(yīng)性克隆，提示可能與ITP患兒的體液免疫紊亂有關(guān)。1.3CVID與CITPCVID是CITP最為常見的PID類型，有研究表明25%～30%的CVID患者存在免疫性血細(xì)胞減少癥［14］。一項(xiàng)納入326例CVID患者的研究報(bào)道中有35例存在免疫性血細(xì)胞減少，其中19例以首發(fā)癥狀出現(xiàn)ITP為最常見類型，發(fā)病率約4.6%，高于正常人群。通過回顧病史，6%的病例發(fā)展為CITP，接受多次針對(duì)血小板減少的免疫治療甚至脾切除術(shù)［15］。美國(guó)免疫缺陷注冊(cè)中心報(bào)告顯示納入的990例CVID患者中有101例存在自身免疫性細(xì)胞減少癥，其中ITP發(fā)病率為7.4%，研究表明伴有免疫性細(xì)胞減少的患者更易出現(xiàn)淋巴瘤等并發(fā)癥，提示預(yù)后不佳［16］。CVID是兒科CITP患者中常見的PID類型，且ITP常作為首發(fā)癥狀出現(xiàn)。當(dāng)患者早期僅出現(xiàn)ITP表現(xiàn)而無(wú)明顯免疫缺陷癥狀，極易漏診而延誤治療。定期監(jiān)測(cè)CITP患兒的血清免疫球蛋白有利于甄別無(wú)明顯免疫缺陷表型的CVID患者。2細(xì)胞免疫缺陷PID并發(fā)CITP2.1CITP中鑒別出來(lái)的細(xì)胞免疫異常PID細(xì)胞免疫異常PID所致CITP的機(jī)制包括淋巴細(xì)胞凋亡異常、細(xì)胞因子分泌紊亂、T細(xì)胞平衡紊亂，表現(xiàn)為各亞群數(shù)量異常和功能障礙國(guó)內(nèi)一項(xiàng)研究通過比較ITP患者與健康人群血小板表面Fas的表達(dá)、Treg細(xì)胞比率及表面Fas配體（FasL）的表達(dá)，結(jié)果提示T細(xì)胞可通過Fas-FasL途徑直接介導(dǎo)血小板凋亡［17］。此外，Treg細(xì)胞平衡紊亂、Th1/Th2比例失衡也是目前相對(duì)公認(rèn)的機(jī)制自身免疫性疾病在T細(xì)胞PID患者中起病要比B細(xì)胞PID的患者更早［2］。2.2ALPS概述ALPS是細(xì)胞免疫異常PID的典型代表，是一種由于FAS蛋白介導(dǎo)的凋亡通路功能障礙而導(dǎo)致淋巴細(xì)胞凋亡受阻的綜合征ALPS患者存在FAS蛋白缺乏，不能通過FAS激活死亡結(jié)構(gòu)域從而促發(fā)DNA降解及蛋白水解過程?；颊吡馨图?xì)胞凋亡不完全，進(jìn)而導(dǎo)致慢性淋巴細(xì)胞增生、并發(fā)自身免疫性疾病及繼發(fā)惡性疾病等。ALPS患者的特征之一是循環(huán)中TCRαβ+CD4-CD8-雙陰性（DN）T細(xì)胞的比例很高［18-19］，高達(dá)80%的ALPS患者具有可檢測(cè)的自身抗體，最常見的是抗心磷脂抗體或直接的Coombs抗體［20］。2.3ALPS與CITPALPS在CITP患者中的發(fā)病率高于健康人群，為CITP患者中的常見PID之一ALPS較為罕見，在人群中的發(fā)病率暫不明確。國(guó)內(nèi)一項(xiàng)研究納入23例以血細(xì)胞減少為首發(fā)表現(xiàn)的兒童PID，報(bào)道有4例最終確診為ALPS，其中2例存在CITP［21］，提示ALPS在ITP患者的發(fā)生率較健康人群高。在不同系列的ALPS患者中已觀察到23%～51%存在自身免疫性溶血性貧血和血小板減少癥［20，22］，表明ALPS患者中也常見ITP的發(fā)生。ALPS是兒童期CITP中常見的PID類型在沒有明顯的淋巴細(xì)胞增殖表現(xiàn)時(shí)常難以鑒別。一項(xiàng)病例回顧性研究中1例確診為ALPS的兒童患者存在自身免疫性血細(xì)胞減少癥DNT升高Fas介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡缺陷而沒有淋巴細(xì)胞增殖2，提示即使沒有淋巴細(xì)胞增殖的跡身免疫性血細(xì)胞減少也可能標(biāo)志著疾病的臨床發(fā)作但這一觀點(diǎn)仍需更多證據(jù)以證此對(duì)兒科ITP患者進(jìn)行體格檢查、淋巴細(xì)胞亞群測(cè)定、自身抗體測(cè)定ALPS評(píng)估十分必要23-2］。3T、B聯(lián)合免疫缺陷PID并發(fā)CITP3.1CITP中鑒別出來(lái)的聯(lián)合免疫異常PIDPID中更常見的是聯(lián)合免疫異常，包括聯(lián)合免疫缺陷病、免疫調(diào)節(jié)失衡疾病、伴有免疫缺陷的明確綜合征等，雖然受累程度不同，但體液免疫及細(xì)胞免疫均有受累。聯(lián)合免疫異常PID所致CITP的機(jī)制除TB細(xì)胞數(shù)量、類別、功能的異常外，還涉及信號(hào)通路、免疫突觸、固有免疫等環(huán)節(jié)的異常［25-26］。3.2WAS概述WAS是一種由于基因突變導(dǎo)致造血干細(xì)胞骨架及免疫突觸缺陷的綜合征，以濕疹、血小板減少癥及反復(fù)感染為主要特點(diǎn)肌動(dòng)蛋白是細(xì)胞骨架的主要組成部分之一，在發(fā)揮功能時(shí)進(jìn)行的動(dòng)態(tài)變化即為肌動(dòng)蛋白細(xì)胞骨架重構(gòu)。肌動(dòng)蛋白細(xì)胞骨架重構(gòu)通過參與形成免疫突觸、促進(jìn)T細(xì)胞發(fā)育成熟、影響T細(xì)胞功能，也可通過調(diào)節(jié)B細(xì)胞抗原受體信號(hào)和抗原內(nèi)化提呈影響細(xì)胞功能，調(diào)控機(jī)體的免疫反應(yīng)。免疫突觸是T細(xì)胞與抗原提呈細(xì)胞（accessorycell，APC）相互作用必需的位點(diǎn)［27］，該位點(diǎn)依賴于脂筏提供一個(gè)募集關(guān)鍵分子的平臺(tái)，以確保免疫突觸的穩(wěn)定性研究表明，肌動(dòng)蛋白細(xì)胞骨架重構(gòu)異?？梢詫?dǎo)致T細(xì)胞功能缺陷，從而導(dǎo)致遷移、黏附受損進(jìn)而影響免疫突觸形成，直接影響T細(xì)胞的免疫應(yīng)［28。3.3WAS與CITPWAS患者常見免疫性血細(xì)胞減少癥，是發(fā)病最早、最多以血小板減少為首發(fā)癥狀的遺傳性血小板減少癥國(guó)內(nèi)相關(guān)研究中WAS在ITP患者中的確診率為4.3%～21.7%，為出現(xiàn)頻率最高的PID，且相關(guān)患者均對(duì)丙種球蛋白激素治療反應(yīng)［721。WAS患者多以ITP作為首發(fā)癥狀。國(guó)外一項(xiàng)單中心研究報(bào)道，23例WAS患者中有11例曾被誤診為ITP［29］。表明WAS早期可能只出現(xiàn)ITP表現(xiàn)，而沒有明顯反復(fù)感染或陽(yáng)性家族史時(shí)極易漏診而不能得到有效治療。WAS目前根據(jù)基因及臨床表現(xiàn)分4型，包括典WA、X連鎖血小板減少癥（X-linkedthrombocytopenL）、間歇X連鎖血小板減少癥（intermittentX-linkedthrombocytoeIXL）X連鎖粒細(xì)胞減少癥（X-linkedneutropeiXL），其中XLT是相對(duì)較輕的一型，可有單純的血與IP混T是血與P［0道顯示，WAS患者也可以出現(xiàn)平均血小板體積正常［31］或偏大［32］，此時(shí)WAS難以與ITP相鑒別。WAS是CITP患者中常見的PID類型，典型WAS的長(zhǎng)期預(yù)后一般較差，造血干細(xì)胞移植仍是惟一的治療選擇，早期及時(shí)的診斷和治療對(duì)WAS患者改善療效至關(guān)重要。4基因檢測(cè)的現(xiàn)狀隨著二代測(cè)序的廣泛開展近年來(lái)常染色體隱性遺PID中的復(fù)合雜合突變致病病例不斷被報(bào)道涵蓋疾病WA、ALP、CVI等PI［7-心的1例P，現(xiàn)%的P，為S，的［7。在9版R［3，、童P（S的D前確P。5攜帶有致病基因突變位點(diǎn)的意義外顯率指攜帶有某異?；虻膫€(gè)體表現(xiàn)相應(yīng)表型的概率，率的差異可能與該異?；蚺c環(huán)境或其他基因相互作用有統(tǒng)觀念中顯性遺傳的基因外顯率為100［3研究多為在先證者受影響的家庭成員中評(píng)估該特定基因的外顯率。在已有研究中，特定PID的外顯率從低至5%到接近100不［34-3一項(xiàng)針對(duì)PID的綜合研究表明約9%的家庭表現(xiàn)出不同