溶栓劑及相關(guān)藥物介紹溶栓藥物

尿激酶

鏈激酶

阿替普酶

替奈普酶

瑞替普酶

去氨普酶溶栓相關(guān)藥物

東菱迪芙

凱力康

肝素、低分子肝素

抗血小板藥物溶栓藥物

尿激酶鏈激酶阿替普酶替奈普酶瑞替普酶去氨普酶注射用尿激酶(UK)由分子量分別為33kD和54kD兩部分組成，平均約53kD，國產(chǎn)尿激酶為人尿中分離得到。作用機制：非纖溶特異性。UK+纖維蛋白原+纖溶酶原→纖溶酶原轉(zhuǎn)化為纖溶酶→纖溶酶降解纖維蛋白、纖維蛋白原、凝血因子V、凝血因子VIIIT1/2=20min血漿纖維蛋白或纖維蛋白原水平的降低，以及它們的降解產(chǎn)物的增加可持續(xù)12-24小時。

不良反應：出血傾向。以注射或穿刺局部血腫最為常見。其次為組織內(nèi)出血，發(fā)生率5%-11%，嚴重者可致腦出血?？乖裕盒V東天普生化醫(yī)藥股份有限公司、天津市生物化學制藥廠、山西普德藥業(yè)有限公司等40家尿激酶相關(guān)試驗腦梗塞

國外未見大型尿激酶腦梗塞溶栓試驗數(shù)據(jù)。

有一個小樣本的多中心臨床試驗，尿激酶動脈90萬U(14例）及靜脈90萬U（13例），該研究被提前終止，因為7例(26%)發(fā)生死亡，4例靜脈溶栓組，3例動脈溶栓組。

中國“九五”攻關(guān)課題“急性腦梗死（6小時內(nèi)）靜脈溶栓治療”多中心隨機雙盲安慰劑對照試驗。51中心465例病人，分三組：A組：尿激酶150萬單位組、B組：尿激酶100萬單位組、C組：安慰劑組。結(jié)果：A、B兩組3月時神經(jīng)轉(zhuǎn)歸與安慰劑組存在明顯差異P=0.02。癥狀性顱內(nèi)出血：13.55%、8.67%、6.76%。病死率：9.14%、10.73%、6.10%心肌梗塞

國內(nèi)TUCC試驗，小劑量阿替普酶90min達到TIMI3級血流的比例(48.2％)是尿激酶組(28％)的1.7倍。90min血管再通率79.3％VS53%

歐洲STEMI指南推薦心肌梗塞溶栓治療應用纖溶特異性藥物注射用重組鏈激酶(rSK)丙組溶血性鏈球菌培養(yǎng)液中提取的一種蛋白質(zhì)，分子量約47000?，F(xiàn)為基因工程技術(shù)制備重組鏈激酶。作用機制：非纖溶特異性。SK+纖溶酶原→纖溶酶原轉(zhuǎn)化為纖溶酶→纖溶酶降解纖維蛋白、纖維蛋白原、凝血因子V、凝血因子VIIT1/2=30min不良反應：出血發(fā)生率高抗原性：明顯，尤其是以前用過鏈激酶的患者易發(fā)生過敏現(xiàn)象生產(chǎn)廠家：青島國大生物制藥股份有限公司、上海實業(yè)醫(yī)大生物技術(shù)有限公司、上?？寺∩锔呒夹g(shù)有限公司鏈激酶相關(guān)臨床試驗腦梗塞

MASTI意大利多中心卒中試驗、MASTE歐洲多中心鏈激酶試驗、ASK澳大利亞鏈激酶試驗

均發(fā)病6小時內(nèi)靜脈給予1.5MU的鏈激酶，神經(jīng)功能無顯著改善，癥狀性顱內(nèi)出血明顯增加

目前國內(nèi)外卒中指南不推薦鏈激酶用于急性腦梗塞的溶栓治療心肌梗塞

GISSI-2、ISIS-3發(fā)現(xiàn)rt-PA比鏈激酶降低了心梗死亡率。肺栓塞

USPET試驗，證明尿激酶和鏈激酶在12－24小時內(nèi)靜脈滴注療效相似。阿替普酶（愛通立，rt-PA）rt-PA是利用基因重組技術(shù)，制造與人體自然分泌t-PA完全相同的新一代的溶栓劑。rt-PA是一種絲氨酸蛋白酶，由527個氨基酸組成，具有纖維蛋白特異性，快速可靠。T1/2=4-5min作用機制：rt-PA+纖維蛋白+纖溶酶原→纖溶酶原轉(zhuǎn)化為纖溶酶→主要降解血栓的纖維蛋白、及血循環(huán)中的部分纖維蛋白原。生產(chǎn)廠家：只有勃林格殷格翰所屬的德國和美國的兩家生物技術(shù)公司生產(chǎn)，所有產(chǎn)品均為原產(chǎn)地生產(chǎn)，然后分裝。阿替普酶對凝血系統(tǒng)、纖溶系統(tǒng)、抗纖溶系統(tǒng)的影響大小100mg循環(huán)中纖維蛋白原纖溶酶原α-2-抗纖溶酶減少至60%減少至20%減少至35%恢復到80%以上4小時4小時4小時24小時阿替普酶血液中100％主要經(jīng)過肝臟代謝血漿清除率550~680毫升/分鐘相對血漿半衰期T1/2α＝4~5分鐘20分鐘后血液中10%阿替普酶相關(guān)試驗－腦梗塞NINDSTrial(美國)

SITS-MOST(歐洲)STARS(美國)Cases(加拿大)PooledAnalysisofNINDS,ECASSandATIANTIS(美國)ATLANTIS(美國)各種AIS治療/溶栓等系統(tǒng)性分析ECASS/II(歐洲)3小時3－4.5小時

ECASS

SITS-ISTR阿替普酶相關(guān)試驗－腦梗塞NINDS試驗證明在卒中發(fā)作3小時內(nèi)用rt-PA靜脈溶栓，顯著改善了3個月時的臨床結(jié)果，安全有效。ECASSIII證實在卒中發(fā)作3－4.5小時時間窗內(nèi)rt-PA靜脈溶栓，獲得良好預后的比例提高，安全有效。阿替普酶心肌梗塞：

GISSI-2和ISIS-3沒有發(fā)現(xiàn)阿替普酶與鏈激酶在死亡率上的差別。

GUSTO試驗，比較了阿替普酶90分鐘加速給藥＋靜脈肝素與鏈激酶＋皮下肝素，結(jié)果1000個病人中減少了10個死亡，增加了3個中風，只有一個存活伴有殘疾。

GUSTO-3發(fā)現(xiàn)，阿替普酶90分鐘加速給藥與瑞替普酶10MU+10MU，兩者死亡、卒中、出血情況相似。但是瑞替普酶組在發(fā)病>4小時的病人，死亡偏高于替普酶。瑞替普酶在年齡>75歲的患者中，出血率增加。肺栓塞：

PAIMS-2證明在阿替普酶用藥2h時，減少了12％的血管梗阻，而肝素組無變化。同時減少了30％的平均肺動脈壓，心指數(shù)增加15％。

Goldhaber等試驗發(fā)現(xiàn)，阿替普酶在用藥3h，顯著減少了心臟超聲的右心室舒張末期面積。

阿替普酶2小時內(nèi)用藥比鏈激酶（12小時用藥）和尿激酶（12小時或24小時用藥）顯著改善了血管造影結(jié)果和血流動力學結(jié)果。瑞替普酶（r-PA）T1/2=14~18min(13~16min)人tPA的缺失變構(gòu)體,去除了與肝內(nèi)滅活相關(guān)的部分結(jié)構(gòu)，血循環(huán)水平增加，半衰期延長對纖維蛋白的結(jié)合力下降，纖維蛋白選擇性低于阿替普酶10MU+10MU間隔30min使用兩次，彈丸式注射，使用方便國內(nèi)無原研產(chǎn)品，只有仿制品－派通欣。用于急性心肌梗死，肺栓塞的搶救，外周血管的血栓性疾病的治療。瑞替普酶相關(guān)試驗腦梗塞

目前無腦梗塞適應癥肺栓塞

瑞替普酶10MU+10MU治療肺栓塞，獲得良好的血流動力學指標改善。Tebbe,etal.AmHeartJ,1999,138:39-44心肌梗塞劑量及分組劑量及分組結(jié)果1.RAPID-1試驗瑞替普酶15u,10u+5u,10u+10u阿替普酶3小時給藥法－總量100mg最佳結(jié)果見于瑞替普酶10+10MU治療組2.RAPID-2試驗瑞替普酶10MU+10MU阿替普酶100mg/90min瑞替普酶的療效明顯優(yōu)于加速型阿替普酶靜滴3.GUSTO-3試驗瑞替普酶10MU+10MU阿替普酶100mg/90min瑞替普酶≈阿替普酶，但前者有增加死亡和出血的可能瑞替普酶心肌梗塞

1.RAPID-1試驗:分為四組，瑞替普酶15u,10u+5u,10u+10u,阿替普酶3小時給藥法－總量100mg,比較發(fā)現(xiàn)梗塞相關(guān)動脈再通率、整體射血分數(shù)和區(qū)域性室壁運動值等指標的最佳結(jié)果見于瑞替普酶10+10MU治療組。

2.RAPID-2試驗:瑞替普酶10MU+10MU與阿替普酶100mg/90min治療6小時內(nèi)心梗比較，結(jié)果：治療開始后60和90分鐘時梗塞相關(guān)動脈的開放率和血流率而言，瑞替普酶靜推的療效明顯優(yōu)于加速型阿替普酶靜滴。另外，瑞替普酶組需行冠脈內(nèi)成形術(shù)的頻率明顯低于阿替普酶組。

3.GUSTO-3試驗:瑞替普酶10MU+10MU與阿替普酶100mg/90min，受試者為發(fā)病6小時內(nèi)的患者，瑞替普酶與阿替普酶30天死亡率相似，出血性中風發(fā)生率相似，但是在75歲以上老人中出血性中風發(fā)生率偏高（2.5％VS.1.7%,P=0.21）。大于4小時組阿替普酶組7.9％死亡率要低于瑞替普酶組9.7％。替奈普酶(tenecteplase)T1/2=15～19min人tPA的缺失變構(gòu)體，個別氨基酸和序列的改變，使得半衰期延長，清除速度減慢。高纖維蛋白選擇性和特異性，對抑制物PAI的耐受性提高200倍，溶栓效果更強。只需一次彈丸式注射生產(chǎn)廠家：勃林格殷格翰（metalyse），已經(jīng)在美國上市，歐洲上市。替奈普酶相關(guān)試驗腦梗塞

無腦梗塞適應癥心肌梗塞

ASSENT-I，替奈普酶30mg、40mg顱內(nèi)出血發(fā)生率分別為0.7％，0.6％，與阿替普酶相似。

ASSENT-2，6小時內(nèi)心梗病人，替奈普酶（約0.5mg/kg)與阿替普酶100mg/90min比較，30天死亡率接近：6.2％VS6.1%,出血發(fā)生率接近0.9％。腦卒中發(fā)生率：1.8%VS1.7%肺栓塞

無肺栓塞適應癥

臨床前試驗：顯示治療肺栓塞安全有效。KlineJA,etal.JThrombThrombolysis2007:23;101-105其他溶栓藥物去氨普酶(desmoteplase)

來自南美洲吸血蝙蝠唾液中提取的纖溶酶原激活物，與人類的t-PA同源性（DSPAα172.3％，DSPAα274.2％）,目前尚未上市。有抗原性。

II臨床試驗：DIAS和DEDAS試驗提示腦梗塞3－9小時有可以接受的安全性、有效性。DIAS-2III期臨床試驗，未能證實以上結(jié)果。蘭替普酶(lanoteplase)

重組基因技術(shù)生產(chǎn)的人tPA的缺失變構(gòu)體,1999年，TIME22證明，蘭替普酶與阿替普酶相似，但腦出血比例較高。不適合老年人及女性。孟替普酶(monteplase)

1998年上市，日本Eisai筑波研究所開發(fā)，半衰期23min，單次彈丸式給藥。tPA中表皮生長因子結(jié)構(gòu)中Cys84被Ser取代。帕米普酶(pamiteplase)

1999年上市，日本Yamanouchi公司開發(fā)。人tPA的缺失變構(gòu)體，半衰期30～47min，重組葡萄球菌激酶(r-Sak)

葡萄球菌激酶由金黃色葡萄球菌產(chǎn)生的一種促進纖溶特性的蛋白質(zhì)，而r-Sak是基因重組技術(shù)制造。具有高度的纖維蛋白選擇性，一旦與纖維蛋白結(jié)合不被PAI抑制，但是未結(jié)合纖維蛋白，在血液循環(huán)中可以很快被PAI中和。但是抗原性強。國外醫(yī)藥－合成藥、生化藥、制劑分冊，2001，22（5）國內(nèi)外急性缺血性腦卒中指南推薦2007美國缺血性卒中早期治療指南不推薦臨床試驗之外使用瑞替普酶、去氨普酶、替奈普酶、安克洛酶、尿激酶等溶栓治療。（III類建議，證據(jù)水平C級）中國腦血管病治療指南經(jīng)過嚴格選擇的<3小時的急性缺血性腦血管病,應積極采用溶栓治療,首選rtPA,在無條件采用rtPA時可采用尿激酶替代2008ESC歐洲STEMI指南推薦

溶栓藥物和劑量瑞替普酶替奈普酶阿替普酶鏈激酶溶栓藥物劑量2008ESC歐洲肺栓塞指南

推薦溶栓藥物和劑量批準使用的肺栓塞溶栓藥鏈激酶尿激酶溶栓劑及相關(guān)藥物介紹溶栓相關(guān)藥物

東菱迪芙

凱力康

肝素、低分子肝素

抗血小板藥物東菱迪芙

－東菱精純克栓酶來源：南美洲具竅洞蝮蛇的－Moojeni蝮蛇蛇毒中提取的單一成分的巴曲酶，分子量36000D作用機制：巴曲酶是一種類凝血酶，可以與纖維蛋白原結(jié)合，切割纖維蛋白原，肽A、肽B。一方面在有血栓時，刺激血栓周圍的內(nèi)皮細胞釋放t-PA，在一定條件下具有微弱的間接溶栓作用。另一方面，血管局部有傷口時，在已有的凝血酶作用下，肽A，肽B，可以交聯(lián)成不溶解的纖維蛋白。促進局部止血作用。藥理作用：降解纖維蛋白原、抑制血栓形成；

降低血粘度，改善微循環(huán)；

抑制動脈粥樣硬化，血管內(nèi)炎癥反應，保護血管內(nèi)皮細胞等等用法、用量：

成人首次劑量通常為10BU，維持量一般為5BU，隔日1次，通常療程為1周，必要時可增至3周。給藥前血纖維蛋白原濃度達400mg/dl以上時，首次劑量為20BU，維持量5BU

[內(nèi)源性凝血途徑] 表面接觸，膠原組織,HMW-K,Pre-K [外源性凝血途徑] XII XIIa 組織損傷

XI XIa IX IXa 組織因子(III)

VII IXa·Ca2+·VIIIa VIIa·III·Ca2+

X Xa[共同途徑] Xa·V·

Ca2+

凝血活酶

凝血酶原 凝血酶

纖維蛋白原 纖維蛋白單體 可溶性 肽A、肽B

纖維蛋白聚合體

Ca2+XIIIaXIII

不溶性纖維蛋白聚合體

纖溶酶原的激活和降解纖溶酶原激活物

（血、組織、尿）纖溶酶原纖溶酶纖維蛋白原或纖維蛋白碎片X碎片Y碎片E小分子多肽A、B、C碎片D碎片D東菱迪芙實質(zhì)：

東菱迪芙?jīng)]有直接溶栓作用，不是一種溶栓藥物。

不能直接開通閉塞動脈。也就不能挽救缺血半暗帶。

在《中國腦血管病防治指南》里歸類為降纖治療，指出在發(fā)病72小時的腦梗塞患者中，“可以顯著降低纖維蛋白原水平”，”但是也應注意出血傾向”。

歐洲、美國卒中指南中根本就沒有降纖治療相關(guān)試驗研究：

迄今為止沒有國際多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照試驗證明其腦梗塞的治療效果。

匡培根等，腦與神經(jīng)疾病雜志，1996，4：65－69

陳清棠等，中風與神經(jīng)疾病雜志。2000，17：27－30

黃一寧等。中華老年病雜志，2006，8：104－107立止血來源：南美洲具竅洞蝮蛇－巴西矛頭蛇的蛇毒中提取的單一成分的巴曲酶，具有促凝血特性。它是一種單鏈糖蛋白，由17種氨基酸組成，總氨基酸數(shù)為231個，分子量39000～43000藥理作用：

具有類凝血酶樣作用及類凝血激酶樣作用。本品能縮短出血時間，減少出血量。可用于治療和防止多種原因的出血。尤瑞克林－凱力康來源：人類尿液中提取的蛋白質(zhì)生產(chǎn)廠家：廣東天普生化醫(yī)藥股份有限公司作用機制：激肽原激肽激肽受體開通閉塞小血管促進血管新生抑制神經(jīng)細胞凋亡促進內(nèi)源性神經(jīng)再生尤瑞克林建立側(cè)枝循環(huán)促進神經(jīng)修復尤瑞克林迄今為止，沒有國際多中心隨機對照l臨床試驗證實其臨床有效性和安全性世界上沒有一個卒中指南推薦其應用于急性缺血性腦血管病。相關(guān)臨床試驗：大多為動物試驗不能開通梗塞相關(guān)動脈。僅靠小動脈細小動脈擴張，于事無補。尤瑞克林擴張梗塞缺血區(qū)域的微動脈，具有選擇性？因為尤瑞克林不能透過血腦屏障，而生成的激肽溶于水，激肽本身沒有選擇性，是否選擇擴張梗塞區(qū)域的動脈值得懷疑?？赡茉斐伞氨I血”現(xiàn)象?？赡苡绊懭淼难獕鹤兓Ｓ热鹂肆謹U張梗塞缺血區(qū)域的微動脈，具有選擇性？所依據(jù)的是兔子的動物試驗結(jié)果。試驗指標為顯微鏡下的小動脈、細小動脈的直徑，及血管中血紅蛋白含量。試驗指標準確性不高。未見人類梗塞缺血腦組織用藥后選擇性動脈擴張、血流量增加的試驗結(jié)果。尤瑞克林臨床試驗1丁德云等，人尿激肽原酶治療急性腦梗死多中心隨機雙盲安慰劑對照試驗。中華神經(jīng)科雜志，2007，40卷(5)：306-310

隨訪3月時試驗中尤瑞克林組（280例）：有2例死亡，2例用藥中發(fā)生嚴重的血壓下降，停藥搶救后好轉(zhuǎn)。被認為是合用了血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑類降壓藥的原因。安慰劑對照組（94l例）僅1例死亡。血壓下降是否是過敏反應？共入組466例，10例剔除，35例脫落。共421例進入完成治療的數(shù)據(jù)集：尤瑞克林組311例，安慰劑組110例。隨訪3月時共374例，失訪41例:280例VS94例。失訪率占完成治療組近10％。從死亡率計算看，尤瑞克林組：2/311=0.64%，安慰劑組：1/110=0.91%，兩組的死亡率是否太小了？NINDS試驗中對照組未溶栓患者死亡率也有7％2006年中華神經(jīng)科雜志，39卷10期，未溶栓的腦梗塞病人死亡率有18％尤瑞克林臨床試驗2龔烯平等。注射用尤瑞克林對急性缺血性卒中患者腦血流儲備能力的影響。中國卒中雜志。2009，4(7):581-584

該試驗沒有公布相關(guān)結(jié)果：在神經(jīng)功能的改善上，尤瑞克林組是否優(yōu)于對照組。只是說兩組患者在”治療10天后神經(jīng)功能缺損程度均有不同程度的改善“。結(jié)論：尤瑞克林可能有助于改善缺血性卒中患者的腦血流儲備能力肝素和低分子肝素抗凝系統(tǒng)包括：細胞抗凝系統(tǒng)和體液抗凝系統(tǒng)細胞抗凝系統(tǒng)（如肝細胞和網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)對凝血因子、組織因子、凝血酶原復合物、以及可溶性的纖維蛋白單體的吞噬）體液抗凝系統(tǒng)（絲氨酸蛋白酶抑制物、蛋白質(zhì)C系統(tǒng)、組織因子途徑抑制物和肝素等肝素是分子量不均的混合物，分子量從3000－57000，分子量7000以下的稱為，低分子量肝素。抗凝血酶III主要滅活凝血酶、I