愛譜沙〔西達本胺片〕說明書【藥品名稱】ChidamideTablets漢語拼音：Xidaben’anPian【成份】本品主要成份為西達本胺?；瘜W(xué)名稱：N-〔2-氨基-4-氟苯基〕-4-[N-[〔E〕-3-〔3-吡啶〕丙烯酰基]氨甲基]苯甲酰胺分子式：C22H19FN4O2分子量：390.42【性狀】本品為類白色片?！具m應(yīng)癥】西達本胺片適用于既往至少承受過一次全身化療的復(fù)發(fā)或難治的外周T細(xì)胞淋巴瘤〔PTCL〕藥后長期生存方面的獲益尚未得到證明，隨機比照設(shè)計確實證性臨床試驗正在進展中。【規(guī)格】5mg【用法用量】本品需在有閱歷的醫(yī)生指導(dǎo)下使用。用藥信息西達本胺片為口服用藥，成人推舉每次服藥06片，每周服藥兩次，兩次服藥間隔不應(yīng)少于3天〔如周一和周四、周二和周五、周三和周六等30續(xù)服藥。監(jiān)測和劑量調(diào)整在使用本品前，應(yīng)進展血常規(guī)檢查，相關(guān)指標(biāo)滿足以下條件方可開頭用藥：中性粒細(xì)胞確定值≥1.5×109/L，血小板≥75×109/L，血紅蛋白≥9.0g/dL。用藥期間需定期檢測血常規(guī)〔通常每周一次。在用藥過程中醫(yī)生應(yīng)依據(jù)不良反響狀況調(diào)整用藥，包調(diào)整原則見下。血液學(xué)不良反響的處理和劑量調(diào)整3級或4級中性粒細(xì)胞削減〔中性粒細(xì)胞計數(shù)<1.0×109/L〕時，暫停本品用藥。假設(shè)消滅338.5℃4G-CSF等細(xì)胞因子治療。應(yīng)定期檢測血常規(guī)〔隔天一次或至少每周兩次，待中性粒細(xì)胞確定值恢復(fù)至，并經(jīng)連續(xù)兩次檢查確認(rèn)，可連續(xù)本品3級，恢復(fù)用藥時可承受原劑量或劑量降低至20mg/次；如之4級，恢復(fù)用藥時劑量應(yīng)降低至20mg/次。34級血小板削減〔血小板計數(shù)<50.0×109/L〕時，暫停本品用藥，賜予白介素11或促血小板生成素〔TPO〕治療；如血小板計數(shù)<25.0×109/L或有出血傾向時，應(yīng)考慮賜予成份輸血治療。應(yīng)定期檢測血常規(guī)〔隔天一次或至少每周兩次，并經(jīng)連續(xù)兩次檢查確認(rèn)，可連續(xù)320mg/次；420mg/次。34級貧血〔血紅蛋0L：暫停本品用藥，使用紅細(xì)胞生成素〕0〔隔天一次或至少每周兩次≥9.0g/dL，并經(jīng)連續(xù)兩次檢查確認(rèn)，可連續(xù)本品治療：如之前的不良反響為3級，恢復(fù)用藥時可20mg/4級，恢復(fù)用藥時劑量應(yīng)降低至20mg/4級血液學(xué)不良反響或338.5℃，應(yīng)停頓本品治療。非血液學(xué)不良反響的處和劑量調(diào)整假設(shè)消滅3不良反響狀況，定期進展相關(guān)工程的檢查和監(jiān)測，待不良反響緩解至≤1級時可恢復(fù)西達本20mg/次。如降低劑量后再次發(fā)生≥3級不良反響，應(yīng)停頓西達本4功能損傷和腎功能損傷人群的用藥信息?！静涣挤错憽课鬟_本胺片單藥在PTCL患者中的安全性數(shù)據(jù)，主要來源于一項關(guān)鍵性、單臂、開放、II期臨床試驗〕I期臨床試驗。在L關(guān)鍵性I期臨床試驗中，患者承受每周服藥兩次、每次30mg的給藥方式，平均治療時間為4.4月〔范1月月6個月的患者有6例，治療時間超過1年的患者有8例。在L探究性I期臨床試驗中，兩組患者分別承受0/次和0/次治療時間為6月〔1月月6個月的患者有3例，治療時間超過1年的患者有2例。常見不良反響臨床試驗中觀看到的常見不良反響有：身不良反響，包括乏力、發(fā)熱；胃腸道不良反響，包括腹瀉、惡心和嘔吐；代謝及養(yǎng)分系統(tǒng)不良反響，包括食欲下降、低鉀血癥和低鈣血癥；以及其他不良反響，包括頭暈、皮疹等。1PTCLII期臨床試驗中的發(fā)生率≥1%的不良大事〔未考慮與藥物的因果關(guān)系。嚴(yán)峻不良大事在西達本胺片關(guān)鍵性II期臨床試驗的83例患者中，有7〔〕發(fā)生81例患者分別發(fā)生白細(xì)胞計數(shù)3例〔心源性〔見]1例患者先后發(fā)生左肺肺炎、右II19例患者中，1例〔5.3%〕患者同時發(fā)生了血小板計數(shù)削減和發(fā)熱。導(dǎo)致停藥的不良大事在西達本胺片關(guān)鍵性II83例患者中，有14例〔16.9%〕患者因不良大事導(dǎo)致停用西達本胺片。停藥緣由包括血小板計數(shù)削減3例，白細(xì)胞計數(shù)削減、肝功能特別各2例，食欲下降、腸穿孔、咳嗽咳痰、肺部感染及腎功能不全、乳酸酸中毒、嗜睡、白細(xì)胞計數(shù)增加各1例。在探究II193例〔15.8%〕2例患者是因22例，白細(xì)胞計數(shù)削減、尿蛋白陽性和右下肢水腫各1例。導(dǎo)致劑量調(diào)整的不II836例〔7.2%〕患者因不良大事3級血小板計數(shù)削減33級白細(xì)胞計數(shù)削減2，22444級血小板計數(shù)削減各1例。其中1例患者將劑量調(diào)整至，服藥三次后又上升至0，另外520mg，并始終維持該劑量至完畢試驗。【禁忌】對西達本胺或其任何成份過敏患者、妊娠期女性患者、嚴(yán)峻心功能不全患者[紐約心臟病學(xué)會〔NYHA〕IV級]，禁用本品?！玖粢馐马棥坑嫈?shù)削減、血紅蛋白濃度降低等血液學(xué)不良反響。在西達本胺片單藥治療PTCL的探究性和關(guān)鍵性I〔1〔8〕患者發(fā)生白細(xì)胞計數(shù)削減，19例患者〔18.6%〕發(fā)生中性粒細(xì)胞計數(shù)削減，9例〔8.8%〕患者發(fā)生血紅蛋白濃度降低。其中≥3級的血小板計數(shù)削減、白細(xì)胞計數(shù)削減、中性粒細(xì)胞計數(shù)削減和血紅蛋白濃度降低分別為430和5〕〔[]表1程中，建議每周進展一次血常規(guī)檢查。當(dāng)消滅≥3級血液學(xué)不良反響時，應(yīng)進展對癥處理和復(fù)用藥〔詳見[用法用量]血液學(xué)不良反響的處理和劑量調(diào)整。肝功能特別在西達本胺片單藥治療L的探究性和關(guān)鍵性I期臨床試驗中，觀看到有局部患者消滅肝功能檢測指標(biāo)特別，包括7例〔6.9%〕γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶〔γ-GGT〕上升、6例〔5.9%〕丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶〔ALT〕上升、5例〔4.9%〕天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶〔AST〕上升、1例〔1.0%〕膽紅素上升。這些特別多為23級特別的狀況為-T上升2例T上升與上升各1例。在服用本品前，假設(shè)、T或T>正常上限5倍，建議暫緩肝功能相關(guān)指標(biāo)，假設(shè)消滅≥3級肝功能指標(biāo)特別，需暫停用藥，進展對癥治療，增加肝功≤1〔詳見[用法用量]非血液學(xué)不良反響的處理和劑量調(diào)整/PTCL的探究性和關(guān)鍵性I期臨床試驗中，觀看到有局部患者消滅1或2級腎功能檢測指標(biāo)特別，包括5例〔4.9%〕2例〔2.0%〕1例〔1.0%〕血肌酐上升，均在1~2周內(nèi)好轉(zhuǎn)。建議在用藥過程中應(yīng)至少每三周檢測一次腎功能指標(biāo)，假設(shè)某一項腎功能檢測指標(biāo)消滅≥3級特別狀況，應(yīng)暫停用藥，進展對癥處理，增加相關(guān)腎功指標(biāo)檢查頻率，直至不良反響緩解至≤1〔詳見[用法用量]非血液學(xué)不良反響的處理和劑量調(diào)整。目前尚未針對腎功能損傷人群進展?fàn)幷?。?重度腎功能損傷患者應(yīng)慎重服用。特別PTCLII期臨床試驗中，1例經(jīng)多程放療和化療治療后復(fù)發(fā)的NK/T鼻型患者，在服藥前消滅高熱、雙手臂腫脹并漸漸加重，服用本品三次后仍持續(xù)高熱且雙臂腫脹苦痛加重，突發(fā)呼吸急促并加重，5小時后呼吸心跳驟停，分析認(rèn)為心源性猝死可定期進展心臟安全性相關(guān)指標(biāo)監(jiān)測QTc間期延長在西達本胺片單藥治療L的探究性和關(guān)鍵性I期臨床試驗中，觀看到1~2級，1例〔1.0%〕3QTcQTc特別患者在完畢西達本胺治療時可恢復(fù)到正常值范圍。與本品作用機制相像的藥物已有導(dǎo)致嚴(yán)峻QTc間期延長的報道，建議在3周進展一次心電圖和電解質(zhì)檢查QTc>500ms，應(yīng)暫停用藥，增加心電圖檢查頻率，待特別緩解或排解后，恢復(fù)用藥應(yīng)減量〔詳見[用法用量]非血液學(xué)不良反響的處理和劑量調(diào)整QTcQT延長綜合征患QTc科醫(yī)生的意見后用藥。心包積液在PTCLIIII1028例〔7.8%〕6復(fù)用藥應(yīng)進展減量處理〔詳見[用法用量]非血液學(xué)不良反響的處理和劑量調(diào)整。感染在西達本胺片單藥治療L的探究性和關(guān)鍵性I期臨床試驗中，有4例〕患13癥治療。血栓在西達本胺片單藥治療L的探究性和關(guān)鍵性I期臨床試驗中，有11級靜脈血栓不良大事。目前尚不明確靜脈血栓與服用本品的關(guān)系。與本品作影響。男性患者在承受本藥治療期間及治療后3個月內(nèi)，應(yīng)避開生育打算?！驹袐D及哺乳期婦女用藥】妊娠尚未進展西達本胺片用于妊娠婦女的爭論。大鼠生殖毒性試驗結(jié)果顯示，在約相當(dāng)于2倍的人體給藥劑量下，西達本胺對懷孕雌鼠具有確定的母體毒性，并可導(dǎo)致胎仔發(fā)育緩慢，本品治療時停頓哺乳?！緝和盟帯磕壳吧形丛?8歲以下患者中進展西達本胺片的有效性和安全性爭論，故不推舉使用。【老年用藥】33T細(xì)胞淋巴瘤患者的藥代動力學(xué)爭論結(jié)果顯示，本品在老年患者〔≥65歲〕中有藥的綜合狀況，指導(dǎo)患者用藥或進展劑量調(diào)整?！舅幬锵嗷プ饔谩磕壳拔鬟_本胺尚未進展正式人體藥物相互作用爭論。體外爭論顯示西達本胺對人肝微粒體CYP450酶各主要亞型均無明顯的直接抑制作用。對CYP1A2，CYP2B6，CYP2C9，CYP2C19，CYP2E1IC5030μMCYP2C8，CYP2D6，CYP3A4〔睪酮作為底物〕和CYP3A4〔咪達唑侖作為底物〕的直接抑制作用IC50值分別為4.33，14.9，6.27和2.8，高于本品臨床推舉劑量下的穩(wěn)態(tài)峰濃度4。體外承受人肝細(xì)胞進展0酶0.1μMCYP3A4CYP1A2均無誘導(dǎo)作用。在0.5和3μMCYP1A2的誘導(dǎo)作用分別約為陽性比照的30.2-41.7%和67.74-84.9%，CYP3A4Ib期臨床爭論中觀看到，西達本胺對紫杉醇〔CYP3A4的底物〕的體內(nèi)藥代動力學(xué)參數(shù)無明顯影響，紫杉醇或卡鉑對西達本胺的體內(nèi)動力學(xué)參數(shù)也無明顯影響?！舅幬镞^量】目前尚不清楚過量服用西達本胺可能產(chǎn)生的病癥方法。假設(shè)過量服用西達本胺，應(yīng)由專業(yè)醫(yī)生進展包括洗胃等的對癥治療和支持治療。【臨床試驗】共開展了兩項西達本胺片單藥治療復(fù)發(fā)或難治性PTCL開放、多中心、II期試驗和一項關(guān)鍵性、單臂、開放、多中心、IIII期臨19PTCL患者，分為兩組，其中一組患者〔N=9〕每次服藥30mg，另一組患者〔N=10〕每次服藥50mg。兩組患者均承受每周服藥兩次、服藥兩周后停藥一周緩解率。緩解包括完全緩解R、未確定的完全緩解u〕和局部緩解。承受NCCN2023版推舉的國際工作組制定的非霍奇金淋巴瘤療效評定標(biāo)準(zhǔn)〔InternationalWorkshopResponseCriteriaforNon-Hodgkin’slymphoma,IWC〕6周一次，II83PTCL患者，全部承受每次30mg、每周兩次的西達本胺片單藥治療，直至病情進展或者消滅不能耐受的不良反響為止。在入組的患者中，有79例的病理診斷符合入選標(biāo)準(zhǔn)，進展療效評價。試驗的主要療效ORRCR、CRuPR6周進展一次，主要依據(jù)IWC標(biāo)準(zhǔn)對淋6徑乘積之和〔SPD〕進展評估，最終結(jié)合淋巴結(jié)及器官病灶和皮膚病灶進展綜合評價。主要療效指標(biāo)ORR分別進展?fàn)幷撜咴u價和獨立專家委員會評價，以獨立審核結(jié)果為準(zhǔn)。表2和3PTCLIIII期試驗的基線特征以及主要療效結(jié)果?！舅幚矶纠怼克幚矶纠硭幚碜饔帽酒窞楸锦０奉惤M蛋白去乙?；浮睭istoneDeacetylase，HDAC〕亞型選擇性抑制劑，主要針對第IHDAC1、2、3IIb10亞型，具有對腫瘤特別HDAC亞型以增加染色質(zhì)組蛋白的乙酰化水〔即表觀遺傳轉(zhuǎn)變，進而抑制腫瘤細(xì)胞周期、誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，同時對機體細(xì)胞免疫具有整體調(diào)整活性，誘導(dǎo)和增加自然殺傷細(xì)胞〔NK〕T細(xì)胞〔CTL〕型轉(zhuǎn)化〔EMT〕等功能，進而在恢復(fù)耐藥腫瘤細(xì)胞對藥物的敏感性和抑制腫瘤轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)等方面發(fā)揮潛在作用。毒理爭論一般毒性：西達本胺單次給藥毒性試驗爭論結(jié)果顯示，小鼠經(jīng)大于5gg/kg。SD大鼠經(jīng)口賜予西達本胺〔1.5、4.5、13.5mg/kg〕6個月〔4個給藥周期，恢復(fù)期4周e犬經(jīng)口賜予西達本胺5g〕6個月4個給藥周期，恢復(fù)期4周ST〔即高于人體實際的藥物暴露量〔AST〕上升、脾及胸腺萎縮、心肌灶性壞死及炎細(xì)胞浸潤、胃腸道淤血與出血、睪丸精原細(xì)胞及卵巢卵格犬中的無明顯毒性作用劑量〔NOAEL〕為0.5mg/kg，相當(dāng)于70kg重的人體每次服用20mg的劑量。大鼠試驗未獲得NOAEL。遺傳毒性：西達本胺在微生物回復(fù)突變試驗、哺乳動物培育細(xì)胞染色體畸變試驗和嚙齒類動物微核試驗中，未顯示遺傳毒性作用。生殖毒性：指標(biāo)未見明顯特別；西達本胺對雌鼠的體重、攝食量、妊娠率、胎盤子宮重、黃體數(shù)、著床腺數(shù)、活胎數(shù)、死胎數(shù)、吸取胎數(shù)、著床前死亡率及著床后死亡率等各項生殖關(guān)聯(lián)指標(biāo)均未6II段生殖毒性爭論結(jié)果顯示，4.5、13.5mg/kg組有母體毒性，表現(xiàn)為孕鼠體重及攝食量降低，13.5mg/kg組可見胚胎胎仔毒性，表現(xiàn)為發(fā)育緩慢，內(nèi)1.5mg/kgNOAEL〔30mg〕的1/2，提示本品在腫瘤患者長期用藥對可能受孕人群有毒性風(fēng)險。致癌性：目前尚未開展致癌性試驗?！舅幋鷦恿W(xué)】33T細(xì)胞淋巴瘤患者中對西達本胺的藥代動力學(xué)特征進展了爭論分析。單次餐后口30mg〔Tmax〕4〔Cmax〕平均約為0L-平均約為0〔〕平17433例患者餐后單次口服西達本胺片30mg后的平均藥代動力19T30mg西達本胺片的藥代動力8AUC0-t1.8倍，兩者差異具有統(tǒng)計學(xué)意義/21例晚期實體瘤和淋巴瘤患者中對不同劑量西達本胺5和0〔劑量比：4，提示西達本胺片的體內(nèi)暴露量隨服藥劑量的增加呈現(xiàn)非等比增加關(guān)系，可能具有劑量7例T細(xì)胞淋巴瘤患者進展了食物影響的藥代動力學(xué)爭論。結(jié)果顯示，進食標(biāo)準(zhǔn)餐〔麥當(dāng)勞早餐全餐一份，含2塊麥松餅、111600千卡〕3030mg西達本胺片，其平均血漿暴露量高于空腹服用一樣劑量患者的2.3倍。臨床試驗中觀看到，餐后服用本品可能有助于緩解局部患者因藥