小分子alk抑制劑在非小細(xì)胞肺癌治療中的應(yīng)用

肺癌是對(duì)人類(lèi)健康最有害的疾病之一。根據(jù)世界衛(wèi)生組織2014年報(bào)告中提供的數(shù)據(jù),2012年全世界的肺癌新病例大約為180萬(wàn),占癌癥總發(fā)病率的13%;死亡近160萬(wàn),占癌癥總死亡率的20%。我國(guó)惡性腫瘤發(fā)病率及死亡率占第1位的均為肺癌,肺癌新診斷病例占到世界的1/3。非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)是肺癌最為常見(jiàn)的組織學(xué)類(lèi)型,占總數(shù)的80%~85%。隨著腫瘤相關(guān)信號(hào)通路研究的不斷進(jìn)展,很多NSCLC在分子水平的驅(qū)動(dòng)基因突變獲得證實(shí),很多靶向藥物相繼出現(xiàn)1已上市的alk添加劑1.1藥物不良反應(yīng)克唑替尼是一種以ALK、ROS1和c-MET酪氨酸激酶為作用靶點(diǎn)的口服小分子抑制劑Profile1001是克唑替尼開(kāi)展的第1項(xiàng)臨床試驗(yàn)。試驗(yàn)招募了149名NSCLC患者,客觀緩解率(ORR)為60.8%,中位無(wú)進(jìn)展生存期(PFS)為9.7個(gè)月克唑替尼治療相關(guān)的不良反應(yīng)通常較輕,主要是1~2級(jí),包括視力障礙以及胃腸道不良反應(yīng),如腹瀉、惡心、嘔吐、便秘等。最常見(jiàn)的治療相關(guān)的3~4級(jí)藥物不良反應(yīng)為中性粒細(xì)胞減少和轉(zhuǎn)氨酶水平升高盡管ALK陽(yáng)性NSCLC患者對(duì)克唑替尼的初始反應(yīng)良好,但這部分患者往往在1~2年內(nèi)出現(xiàn)耐藥性,且由于其透過(guò)血腦屏障的藥物濃度較低,對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移的患者療效有限,因此中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)的復(fù)發(fā)進(jìn)展較為常見(jiàn)。出現(xiàn)耐藥性的機(jī)制大概可以分為3類(lèi):一是ALK繼發(fā)性耐藥突變,包括ALK基因改變的突變或ALK基因拷貝數(shù)擴(kuò)增;二是ALK不占優(yōu)勢(shì)的耐藥,指替代信號(hào)通路的激活使腫瘤細(xì)胞對(duì)ALK信號(hào)通路失去依賴(lài)性;三是腫瘤異質(zhì)性1.2s1206a的臨床試驗(yàn)諾華制藥有限公司開(kāi)發(fā)的色瑞替尼于2014年4月在美國(guó)批準(zhǔn)上市,用于治療ALK陽(yáng)性、經(jīng)克唑替尼治療后疾病進(jìn)展或不能耐受的轉(zhuǎn)移性NSCLC患者細(xì)胞水平的研究表明,色瑞替尼對(duì)克唑替尼耐藥性細(xì)胞有明顯的抑制作用,其對(duì)耐藥突變L1196M、G1269A、I1171T和S1206Y抑制作用明顯,但對(duì)G1202R和F1174C突變無(wú)效ASCEND-1是一項(xiàng)多中心、單臂Ⅰ期臨床試驗(yàn)。初期共招募了59名ALK陽(yáng)性腫瘤患者以確定劑量范圍。最終確定的最大耐受劑量(MTD)為750mg/d。進(jìn)一步的研究又納入71例患者。總計(jì)130名患者中,有114名NSCLC患者每日接受400mg色瑞替尼,結(jié)果顯示,ORR為58%。其中,80名患者曾經(jīng)在之前接受過(guò)克唑替尼治療,這部分患者的ORR為56%。可見(jiàn)色瑞替尼對(duì)于克唑替尼耐藥患者和初次治療患者都有明顯的效果。所有接受色瑞替尼治療的NSCLC患者的中位PFS為7.0個(gè)月ASCEND-2是一項(xiàng)單臂Ⅱ期臨床研究現(xiàn)有臨床研究表明,色瑞替尼常見(jiàn)不良反應(yīng)主要包括胃腸道癥狀,如腹瀉、惡心、嘔吐、腹痛等,其他不良反應(yīng)還有疲勞以及丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、天門(mén)冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶和脂肪酶水平增高的現(xiàn)象。這些不良反應(yīng)在停藥后均可逆轉(zhuǎn)1.3、期臨床研究另外一個(gè)上市的第2代ALK抑制劑艾樂(lè)替尼由羅氏子公司Chugai開(kāi)發(fā),2013年9月該藥獲FDA突破性治療藥物資格認(rèn)定,2014年7月率先在日本上市艾樂(lè)替尼在臨床前研究中對(duì)ALK表現(xiàn)出了很強(qiáng)的選擇性,半數(shù)抑制濃度(ICAF-001JP是一項(xiàng)針對(duì)未經(jīng)克唑替尼及其他ALK抑制劑治療的ALK陽(yáng)性NSCLC患者的多中心、單臂、開(kāi)放標(biāo)簽的Ⅰ/Ⅱ期臨床研究。在Ⅰ期臨床研究中,首先納入24例患者以確定劑量范圍。在20~300mg/次、2次/d的劑量范圍內(nèi),未發(fā)現(xiàn)劑量限制性毒性(DLT)及4級(jí)不良反應(yīng)。因此,300mg/次、2次/d作為Ⅱ期臨床階段的推薦劑量。Ⅱ期臨床階段共招募46例患者接受推薦劑量治療,ORR為93.5%,其中41例(89.1%)患者獲得部分應(yīng)答(PR),2例(4.3%)患者獲得完全應(yīng)答(CR)。出現(xiàn)12例(26%)3級(jí)不良反應(yīng),包括肌酸磷酸激酶升高和中性粒細(xì)胞減少,未見(jiàn)4級(jí)不良反應(yīng)另外一項(xiàng)Ⅰ/Ⅱ期臨床研究AF-002JP中另外的兩項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)NP28673臨床研究表明艾樂(lè)替尼具有良好的安全性和有效性。其常見(jiàn)的不良反應(yīng)有疲倦、便秘、水腫和肌肉疼痛等,可能引起的嚴(yán)重不良反應(yīng)包括肝臟反應(yīng)、重度肺炎以及心率降低等2臨床研究階段的alk劑2.1期臨床試驗(yàn)brigatinib是一種強(qiáng)效ALK和EGFR的雙重抑制劑。細(xì)胞實(shí)驗(yàn)中,其對(duì)ALK的IC2015年美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)(ASCO)公開(kāi)了一項(xiàng)正在進(jìn)行的單臂、開(kāi)放標(biāo)簽、多中心的Ⅰ/Ⅱ期臨床研究(NCT01449461)的最新信息。Ⅰ期臨床階段,患者接受30~300mg/d劑量,Ⅱ期臨床階段分為90、180、90mg/d服用7d后改為180mg/d。在劑量增加時(shí),觀察到兩例DLT,其中1例為3級(jí)ALT升高,另外1例為4級(jí)呼吸困難。因此,Ⅱ期臨床的推薦劑量為180mg/d。brigatinib的安全性研究包含了137例患者,有效性是通過(guò)其中79例ALK陽(yáng)性的NSCLC患者評(píng)估的另外一項(xiàng)評(píng)估brigatinib對(duì)克唑替尼耐藥的ALK陽(yáng)性NSCLC患者的安全性和有效性的Ⅱ期臨床試驗(yàn)(NCT02094573)正在進(jìn)行中,目前尚無(wú)相關(guān)數(shù)據(jù)披露。2016年4月,阿瑞雅德公司開(kāi)展了一項(xiàng)開(kāi)放標(biāo)簽、多中心、關(guān)鍵性國(guó)際Ⅲ期臨床試驗(yàn),以比較brigatinib和克唑替尼對(duì)ALK陽(yáng)性NSCLC患者的效果。2.2tr東南角-期臨床試驗(yàn)entrectinib是最早由意大利Nervianoms公司開(kāi)發(fā),后授權(quán)Ignyta繼續(xù)研發(fā)的一種ALK、ROS1、TrKA、TrKB和TrKC多靶點(diǎn)抑制劑。激酶實(shí)驗(yàn)中,entrectinib對(duì)ALK、ROS1、TrKA、TrKB和TrKC的ICentrectinib目前正處于兩項(xiàng)Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗(yàn)中,分別為ALKA-372-001和STARTRK。ALKA-372-001是一項(xiàng)對(duì)TrkA、ROS1或ALK改變患者間歇或連續(xù)給藥的劑量遞增Ⅰ期臨床研究,其結(jié)果陸續(xù)發(fā)表于2014和2015年ASCO年會(huì)上2.3alk陽(yáng)性nsclc陽(yáng)性患者的臨床試驗(yàn)lorlatinib是輝瑞公司開(kāi)發(fā)的一種新型、可逆、強(qiáng)效ATP-競(jìng)爭(zhēng)性小分子ALK和ROS1抑制劑。作為克唑替尼的2代產(chǎn)品,其對(duì)ALK已知的耐藥突變均具有很強(qiáng)的抑制作用一項(xiàng)正在進(jìn)行的開(kāi)放標(biāo)簽、單組、安全性/有效性評(píng)估的Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗(yàn)(NCT01970865)正在進(jìn)行中。試驗(yàn)計(jì)劃招募ALK或ROS1陽(yáng)性的NSCLC患者。2015年ASCO年會(huì)上,輝瑞公司公開(kāi)了該研究的進(jìn)展。截至2015年4月20日,共招募了33例ALK陽(yáng)性和11例ROS1陽(yáng)性患者進(jìn)行了7組1次/d劑量和3組2次/d劑量的研究。所有44例患者均評(píng)估了安全性,34例研究了總體腫瘤應(yīng)答,25例考察了顱內(nèi)應(yīng)答。結(jié)果顯示,ORR為44%。25例顱內(nèi)應(yīng)答的研究病例中,14例可測(cè)量,ORR為36%。最主要的治療相關(guān)的1、2級(jí)不良反應(yīng)包括高膽固醇血癥、外周水腫和周神經(jīng)病。出現(xiàn)的治療相關(guān)3級(jí)以上不良反應(yīng)為高膽固醇血癥。研究中出現(xiàn)1例DLT,該病例出現(xiàn)在200mg/次,2次/d劑量組。關(guān)于MTD和Ⅱ期臨床推薦劑量的研究正在進(jìn)行中一項(xiàng)開(kāi)放標(biāo)簽、劑量發(fā)現(xiàn)的Ⅰ期臨床研究(NCT02584634)已經(jīng)開(kāi)始招募患者,另外一項(xiàng)評(píng)估lorlatinib在健康志愿者中藥動(dòng)學(xué)的Ⅰ期臨床試驗(yàn)(NCT02564562)已經(jīng)完成,數(shù)據(jù)尚未披露。2.4x-400和克唑替尼X-396是美國(guó)Xcovery公司開(kāi)發(fā)的一種ALK和c-Met雙重抑制劑。其表現(xiàn)出的ALK抑制活性在激酶實(shí)驗(yàn)中是克唑替尼的10倍,在細(xì)胞實(shí)驗(yàn)中是克唑替尼的3~10倍。相反的,對(duì)c-Met的抑制活性,X-396較克唑替尼略低。X-396可以有效抑制ALK的兩個(gè)與克唑替尼耐藥性相關(guān)的突變位點(diǎn)(L1196M和C1156Y),從而克服克唑替尼的耐藥性2014年ASCO會(huì)議公開(kāi)了一項(xiàng)開(kāi)放標(biāo)簽、劑量遞增的Ⅰ/Ⅱ期臨床研究(NCT01625234)的部分結(jié)果2.5基于alk和fak的雙軌抑制劑CEP-37440是Teva的全資子公司Cephalon開(kāi)發(fā)的一種口服ALK和FAK雙重抑制劑,是一種治療變性大細(xì)胞淋巴瘤、NSCLC和前列腺癌的潛在藥物。目前正處于Ⅰ期臨床(NCT01922752)階段,但尚無(wú)相關(guān)數(shù)據(jù)報(bào)道。2.6小分子alk抑制劑EBI-215是EternityBioscience公司開(kāi)發(fā)的一種小分子ALK抑制劑,目前正處于Ⅰ期臨床研究階段,相關(guān)研究數(shù)據(jù)未見(jiàn)報(bào)道。2.7trka、trkb、trkc的抑制劑TSR-011是美國(guó)安進(jìn)公司授權(quán)Tesaro開(kāi)發(fā)的一種ALK以及TrkA、TrkB和TrkC抑制劑。TSR-011對(duì)野生型ALK具有很強(qiáng)的活性,其IC2.8asp3026ASP3026是由日本安斯泰來(lái)制藥公司開(kāi)發(fā)的口服小分子選擇性ALK抑制劑。在激酶實(shí)驗(yàn)中其IC3新一代alk抑制劑的安全性分析第1代ALK抑制劑克唑替尼已經(jīng)成為ALK陽(yáng)性NSCLC患者的一線用藥,但是耐藥性的出現(xiàn)限制了其在臨床上的長(zhǎng)期應(yīng)用。已上市的第