全球精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的進(jìn)展

隨著傳統(tǒng)藥物開發(fā)的失敗，研究人員在個(gè)人基因和環(huán)境方面進(jìn)行了個(gè)體化治療。2015年1月20日,美國(guó)總統(tǒng)BarackObama在國(guó)情咨文中正式宣布了精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)計(jì)劃(PrecisionMedicineInitiative)的項(xiàng)目。他表示,美國(guó)已經(jīng)消除了脊髓灰質(zhì)炎,亦已繪制出了人類基因組圖譜,希望這項(xiàng)計(jì)劃在合適的時(shí)間給予患者合適的治療,能繼續(xù)引領(lǐng)醫(yī)學(xué)進(jìn)入全新的時(shí)代。DonaldTrump推動(dòng)的AllofUs計(jì)劃是全民健保,讓全民健康起來,其實(shí)兩者的目的都是讓所有人健康。精準(zhǔn)醫(yī)療是用個(gè)體化治療手段讓所有人健康起來1型醫(yī)學(xué)概念與醫(yī)療模式精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)是以個(gè)體化醫(yī)療為基礎(chǔ)、隨著基因組測(cè)序技術(shù)快速進(jìn)步以及生物信息與大數(shù)據(jù)科學(xué)的交叉應(yīng)用而發(fā)展起來的新型醫(yī)學(xué)概念與醫(yī)療模式,本質(zhì)上是通過基因組、蛋白質(zhì)組等組學(xué)技術(shù)和醫(yī)學(xué)前沿技術(shù),對(duì)于大樣本人群與特定疾病類型進(jìn)行生物標(biāo)記物的分析與鑒定、驗(yàn)證與應(yīng)用,從而精確尋找到疾病的原因和治療的靶點(diǎn),并對(duì)一種疾病不同狀態(tài)和過程進(jìn)行精確亞分類,最終實(shí)現(xiàn)對(duì)于疾病和特定患者進(jìn)行個(gè)性化精準(zhǔn)治療的目的,提高疾病診治與預(yù)防的效益2臨床執(zhí)行評(píng)估精準(zhǔn)醫(yī)療的需求是由許多疾病的異質(zhì)性本性所驅(qū)動(dòng)的。新的診斷檢測(cè)對(duì)疾病進(jìn)行了重新分類,具有重要的預(yù)后意義。當(dāng)可獲得靶向治療時(shí),臨床研究可評(píng)估療效、安全性和性價(jià)比,從而推動(dòng)臨床指南的修改。臨床執(zhí)行需要得到注冊(cè)機(jī)構(gòu)、支付方、醫(yī)師和患者的共同接受。當(dāng)臨床執(zhí)行時(shí),這些人中的每個(gè)群體都有不同的視角、角色和動(dòng)機(jī)3egfr-tkis的耐藥晚期肺癌治療從局部治療、全身治療到循證醫(yī)學(xué)的多學(xué)科綜合治療(multi-disciplinaryteam,MDT)的美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(NationalComprehensiveCancerNetwork,NCCN)規(guī)范化治療,再到精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的靶向治化療用于非小細(xì)胞肺癌治療出現(xiàn)所謂“療效平臺(tái)”。JMDB研究又告訴我們?nèi)绻醇舆x擇,吉西他濱和培美曲塞方案療效沒有差異,如果簡(jiǎn)單用病理類型選擇患者,腺癌培美曲塞優(yōu)于吉西他濱,鱗癌吉西他濱優(yōu)于培美曲塞,說明選擇和鎖定優(yōu)勢(shì)人群很重要。ECOG4599研究TC方案聯(lián)合抗血管生成靶向藥物貝伐單抗,首次把晚期肺腺癌MST延長(zhǎng)至12.3個(gè)月。2009年的IPASS一線選擇吉非替尼對(duì)比TC方案化療,表皮生長(zhǎng)因子受體(epidermalgrowthfactorreceptor,EGFR)突變陽性,無進(jìn)展生存期(progressfreesurvival,PFS)顯著延長(zhǎng)。該研究結(jié)果被NEJGSG002研究和WJTOG3405研究等多項(xiàng)臨床研究結(jié)果證實(shí)。分子學(xué)特征和再活檢與肺癌治療的整合,動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)經(jīng)EGFR-TKI治療的EGFR突變,NSCLC61例患者血漿DNA的EGFR突變狀態(tài),所有血漿檢測(cè)EGFR(+)患者,在接受EGFR-TKI治療后2個(gè)月,血漿EGFR突變含量顯著下降(>50%)。治療后3~13個(gè)月期間,15例患者發(fā)現(xiàn)T790M二次突變,此時(shí)CT檢查并未發(fā)現(xiàn)進(jìn)展。臨床出現(xiàn)T790M后可換三代TKI。通過NGS發(fā)現(xiàn)C797S/C797G突變?yōu)榈谌鶷KI藥物AZD9291的獲得性耐藥突變,出現(xiàn)C797S后,若C797S和T790M不同步,可聯(lián)合使用一代及三代TKI,細(xì)胞學(xué)研究發(fā)現(xiàn)AZD9291和CO1686均不能有效打擊同步攜帶T790M和C797S的腫瘤細(xì)胞,臨床數(shù)據(jù)顯示使用西妥昔單抗有可能獲得部分響應(yīng)。2015年美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)(AmericanSocietyofClinicalOncology,ASCO)會(huì)議報(bào)道EGFR-TKIs新耐藥機(jī)制,MET基因14外顯子缺失,EML4-ALK抑制劑克唑替尼可能有效和NF1基因失活突變MEK抑制劑可能有效。肺癌精準(zhǔn)診斷的第一步是明確患者的基因突變狀態(tài),隨后就需要通過二次活檢及血液檢測(cè)把初始檢測(cè)變?yōu)閷?shí)時(shí)監(jiān)測(cè)4egfr突變?nèi)巳旱呐R床研究肺癌是所有腫瘤相關(guān)死亡的首位原因,在中國(guó),肺癌的發(fā)病率還在逐步升高。特別是晚期非小細(xì)胞肺癌(non-smallcelllungcancer,NSCLC),雖然有化學(xué)治療、靶向治療、抗血管生成治療、免疫治療(I-O治療)、中醫(yī)中藥、局部治療、對(duì)癥處理、支持治療、姑息治療等多種治療手段,但仍亟需尋求更多、更有效的治療手段控制疾病、延長(zhǎng)生存。如何合理利用現(xiàn)有各種治療手段的綜合治療以及多學(xué)科協(xié)作治療,晚期肺癌50年的治療經(jīng)過了三個(gè)階段:(1)從局部治療為主到以化學(xué)治療為主的全身治療,基于臨床經(jīng)驗(yàn)的單一方法的循環(huán)選擇使用。(2)多學(xué)科綜合治療(MDT),基于臨床信息的NCCN指南的規(guī)范化的臨床循證醫(yī)學(xué)的個(gè)體化治療。(3)精準(zhǔn)的個(gè)體化治療,基于單基因到多基因、全基因等檢測(cè)先行的各種數(shù)字模型檢測(cè)的精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的個(gè)體化治療,如針對(duì)驅(qū)動(dòng)基因靶點(diǎn)的靶向治療和免疫檢查點(diǎn)的免疫治療女性、腺癌、不吸煙成為IPASS優(yōu)勢(shì)人群,EGFR突變陽性成為分子靶向治療的靶點(diǎn),選擇EGFR19外顯子缺失突變或EGFR21外顯子L858R突變一線選擇TKI治療,厄洛替尼無論在亞洲人種的OPTIMAL研究或者歐洲高加索人種的EURTAC研究均證明PFS顯著延長(zhǎng),前者13.7個(gè)月vs4.6個(gè)月,后者10.4個(gè)月vs5.4個(gè)月,兩者均P<0.0001。2011年的ICOGEN研究證明?？颂婺岷图翘婺嵩贓GFR突變?nèi)巳函熜嗨?且顯示出更好的安全性。埃克替尼IV研究ISAFE與ICOGEN研究的結(jié)果一致。EGFR滅活劑阿法替尼是二代TKI,LUX-LUNG系列研究最終讓EGFR突變優(yōu)選TKI治療塵埃落定,?？颂婺嵋痪€治療與化療對(duì)比又加上維持治療的CONVINCE研究陽性結(jié)果。所有臨床研究表明選擇優(yōu)勢(shì)人群是PFS和OS的保證。第三代EGFR-TKI已經(jīng)初步確立了臨床療效,第二代ALK抑制劑Alectinib治療克唑替尼耐藥患者的Ⅱ期研究(NP28673)(n=122)患者的緩解率高(50%),中位PFS達(dá)到8.9個(gè)月,CNS的DCR高達(dá)83%,所有CNS轉(zhuǎn)移患者的CNS完全緩解率27.4%,初治CNS轉(zhuǎn)移患者的CNS完全緩解率43.5%,可測(cè)量病灶CNS轉(zhuǎn)移患者的CNS完全緩解率57.1%,主要不良反應(yīng)表現(xiàn)為轉(zhuǎn)氨酶升高,肌肉痛、疲勞等,19.6%患者因不良事件中斷治療。以cMet過表達(dá)為靶點(diǎn)克服EGFR-TKI獲得性耐藥研究,c-Met陽性±T790M分子靶向治療療效,11例cMet過表達(dá)患者接受TKI+c-Met抑制劑治療,緩解率(RECIST)45.5%,疾病控制率54.5%,疾病進(jìn)展45.5%,其中5例c-Met過表達(dá)且不伴T790M的患者,疾病控制率為100%,9例c-Met/T790M陽性并存患者無效?？筆D-L1抗體-MEDI4736治療NSCLC的安全性和臨床活性研究結(jié)果:PD-L1狀態(tài)與腫瘤緩解情況,同時(shí)在鱗癌和非鱗癌中觀察到活性,PD-L1(+)腫瘤的活性更強(qiáng),數(shù)據(jù)提示PD-L1(+)患者的緩解率及OS好于PD-L1(-)患者,PD-L1(+)患者的ORR高于PD-L1(-)患者,鱗癌患者的ORR高于非鱗癌患者。針對(duì)于檢測(cè)點(diǎn)的抑制劑PD-1/PD-L1細(xì)胞免疫治療,目前整體療效為30%~40%。心肌毒性者有45%的死亡率,值得關(guān)注。但是,亞洲人群對(duì)IO治療的療效與西方人群相似。PD-L1表達(dá)50%以上者單獨(dú)使用IO治療生存獲益30月以上,PD-L1表達(dá)50%~1%建議IO合并化療,PD-L1表達(dá)0%者無法從IO中獲益。TMB腫瘤突變負(fù)荷越高獲益明顯。dMMR、MSI、MLH1,多基因分析包括CTLA4等通路分析,檢測(cè)點(diǎn)的狀態(tài)與IO治療療效有關(guān),臨床一般腫瘤快速進(jìn)展時(shí),PD-L1更多呈現(xiàn)高表達(dá)。IO治療還需要更好的生物標(biāo)志物。免疫治療的“長(zhǎng)拖尾”效應(yīng)給患者帶來了長(zhǎng)期生存獲益,Nivolumab的Ⅰ期CA209-003研究的5年隨訪數(shù)據(jù)提示,接受Nivolumab治療的經(jīng)治晚期NSCLC患者的5年總生存率可達(dá)16%。但既往從未有過東方患者免疫治療的數(shù)據(jù),中國(guó)患者應(yīng)用PD-1抗體的療效也不明確。CheckMate078研究證實(shí),在亞洲人群中,與二線多西他賽化療相比,Nivolumab能夠顯著改善晚期NSCLC的OS、PFS和ORR。從mDOR數(shù)據(jù)可以看出,Nivolumab的持續(xù)應(yīng)答時(shí)間更長(zhǎng)?；贑heckMate078研究的結(jié)果,Nivolumab成為第一個(gè)在中國(guó)上市的免疫檢查點(diǎn)抑制劑藥物,Nivolumab成為中國(guó)患者二線治療方案的選擇。后續(xù)更多的靶向藥