氯化-氯2-氯苯乙酸甲酯的合成工藝優(yōu)化

硫酸氫氯仿是一種血小板抑制劑。該公司于1986年成功開(kāi)發(fā)了賽諾菲。其產(chǎn)品名稱為plavix。α-氯(2-氯)苯乙酸甲酯是合成硫酸氫氯吡格雷的關(guān)鍵中間體。張青山等1材料表面1.1高效液相色譜法LaballianceseriesⅢ高效液相色譜(HPLC)儀;電子恒速攪拌器(上海醫(yī)械專機(jī)廠);XMTD數(shù)碼調(diào)節(jié)儀(余姚精益溫度儀表廠)。1.2吡啶、二氯亞鄰氯扁桃酸甲酯(臺(tái)州市醫(yī)化科技研究所,純度:>99%);吡啶、二氯亞砜(天津市博迪化工有限公司);α-氯(2-氯)苯乙酸甲酯對(duì)照品(四川大學(xué)-重慶萊美聯(lián)合實(shí)驗(yàn)室精制,純度:≥99%)。2方法和結(jié)果2.1-硫酸亞-二氯亞法稱取80g鄰氯扁桃酸甲酯、38.4g吡啶加入500mL的反應(yīng)瓶中,機(jī)械攪拌,冷卻反應(yīng)液至0℃,緩慢滴加50g二氯亞砜,控制反應(yīng)溫度不超過(guò)60℃,滴加完畢,去掉冰浴,反應(yīng)液溫度緩慢上升至40℃,并穩(wěn)定。反應(yīng)液于40℃攪拌1h。過(guò)濾,用乙酸乙酯反復(fù)洗滌固體。合并乙酸乙酯層,用蒸餾水洗至水層澄清。收集有機(jī)層,無(wú)水硫酸鎂干燥,減壓濃縮,真空干燥至恒重,稱重計(jì)算得產(chǎn)率85.2%。反應(yīng)方程式見(jiàn)圖1。2.2-氯仿2-氯仿苯乙酸甲醇結(jié)構(gòu)的確定對(duì)目標(biāo)化合物進(jìn)行結(jié)構(gòu)鑒定得到下列數(shù)據(jù):2.3稱重法測(cè)定α-氯(2-氯)苯乙酸甲酯的收率采用稱重法測(cè)定。通過(guò)減壓蒸餾除去溶劑,真空干燥至恒重,用電子天平稱得產(chǎn)品實(shí)際質(zhì)量,除以理論產(chǎn)品質(zhì)量即得產(chǎn)品收率。2.4hplc-1的苯乙酸乙酸鈉含量2.4.1hplc的鉻合金條件色譜柱:PhenomenexLunaC2.4.2-氯仿2-氯仿苯乙酸甲醇對(duì)照溶液的制備精密稱取α-氯(2-氯)苯乙酸甲酯對(duì)照品10mg置于50mL容量瓶中,加無(wú)水甲醇溶解并稀釋至刻度,搖勻,即得。2.4.3檢測(cè)限制吸取α-氯(2-氯)苯乙酸甲酯對(duì)照品溶液20μL注入色譜儀,當(dāng)進(jìn)樣濃度為0.04μg·mL2.4.4貯備液的配制精密稱取15mgα-氯(2-氯)苯乙酸甲酯對(duì)照品置于10mL容量瓶中,加入無(wú)水甲醇溶解并稀釋至刻度,搖勻得貯備液。分別吸取0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6mL置于10mL容量瓶中,加無(wú)水甲醇溶解并稀釋至刻度,搖勻得濃度分別為15、30、45、60、75、90μg·mL2.4.5密度測(cè)試吸取同一對(duì)照品溶液20μL注入色譜儀,記錄色譜,重復(fù)6次。結(jié)果,其峰面積的RSD=1.1%。2.4.6容量瓶溶液精密稱取α-氯(2-氯)苯乙酸甲酯對(duì)照品10、15、20mg,各3份,分別置于9個(gè)250mL容量瓶中,加無(wú)水甲醇溶解并稀釋至刻度搖勻。各樣品取20μL進(jìn)樣,記錄峰面積,代入回歸方程,計(jì)算回收率,結(jié)果見(jiàn)表1。2.4.7-氯仿2-氯仿苯乙酸甲醇的hplc純度采用面積歸一化法,通過(guò)峰面積積分值,代入回歸方程,對(duì)供試品的純度進(jìn)行計(jì)算。2.5合成條件的確定為了確定最佳工藝條件,選定影響α-氯(2-氯)苯乙酸甲酯收率的原料配比、反應(yīng)時(shí)間、反應(yīng)溫度這3項(xiàng)因素進(jìn)行正交試驗(yàn)。在前期合成時(shí)初步選擇的反應(yīng)條件為A因素鄰氯扁桃酸甲酯與二氯亞砜投料比(摩爾比)1∶1,B因素反應(yīng)溫度40℃,C因素反應(yīng)時(shí)間1h,因此在確定正交試驗(yàn)水平時(shí),投料比選擇了2∶1、1∶1和2∶3;反應(yīng)溫度選擇了25℃、40℃、60℃;反應(yīng)時(shí)間選擇了0.5h、1h、1.5h。選用L由表3可知,D3反應(yīng)條件分析本文通過(guò)正交