阿司匹林姜黃素酯的合成及表征

對(duì)于腫瘤，目前最常用的治療方法是化療、放療、手術(shù)和生物治療，但很難將結(jié)果令人滿意。近年來(lái),利用天然藥物來(lái)治療腫瘤疾病受到了很多醫(yī)藥專(zhuān)家的關(guān)注。姜黃素(4)是從中藥姜黃中提取的活性成分,具有抗氧化、抗炎、降血脂、治療動(dòng)脈粥樣硬化、消化系統(tǒng)疾病以及各種癌癥等廣泛的藥理作用阿司匹林(2)除了能解熱鎮(zhèn)痛,也具有良好的抗癌作用因此,為了最大限度的克服姜黃素和阿司匹林的缺點(diǎn),我們?cè)O(shè)計(jì)并合成了阿司匹林姜黃素酯(1),以期獲得毒副作用小、穩(wěn)定性更好、生物利用度更高的抗腫瘤藥物。關(guān)于阿司匹林姜黃素酯及其合成方法國(guó)內(nèi)外均鮮有文獻(xiàn)報(bào)道,本文以阿司匹林和姜黃素為原料合成阿司匹林姜黃素酯,重點(diǎn)考察了原料的配比、反應(yīng)溫度和反應(yīng)液pH值對(duì)產(chǎn)物產(chǎn)率及含量的影響,優(yōu)化合成工藝條件,為其進(jìn)一步的藥理和質(zhì)量研究提供保障。1實(shí)驗(yàn)部分1.1掃描電導(dǎo)率測(cè)試儀器YRT-3型熔點(diǎn)儀(天津海益達(dá)科技有限公司);RE-2000B旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀(上海亞榮生化儀器廠);1100四級(jí)桿液-質(zhì)連用儀(美國(guó)Agilent公司);核磁共振波譜儀(400MHz,德國(guó)Bruker公司)。阿司匹林、姜黃素、二氯甲烷、吡啶、氯化亞砜、無(wú)水乙醇、乙酸乙酯等均為國(guó)產(chǎn)分析純?cè)噭?.2實(shí)驗(yàn)和結(jié)果1.2.2以姜黃素為酰氯合成目標(biāo)產(chǎn)物的合成在裝有干燥管、溫度計(jì)、攪拌子的250mL三口燒瓶中加入8.8g(48.9mmol)阿司匹林(2),置冰浴槽中冷卻到0℃,滴加4滴吡啶,攪拌下緩慢滴加3.3mL(44.5nmol)氯化亞砜,滴加完后,置油浴中控制反應(yīng)瓶?jī)?nèi)溫度70±2℃緩慢升溫?cái)嚢璺磻?yīng)2h,反應(yīng)完后,置于冰浴中冷卻,往反應(yīng)混合物加入90mL二氯甲烷,冷卻下緩慢滴加3.9mL(48.5nmol)吡啶,滴加完后加入3g(8.1mmol)姜黃素(4),置冰浴控溫–5℃下攪拌反應(yīng),TLC檢測(cè)反應(yīng)進(jìn)程。反應(yīng)完成后,減壓蒸除二氯甲烷,往反應(yīng)瓶中加40mL無(wú)水乙醇加熱回流,過(guò)濾,固體再加30mL乙酸乙酯加熱回流,趁熱過(guò)濾,干燥得粗品(1)4.0g,收率為71.6%(以姜黃素計(jì)),含量達(dá)94.3%(HPLC),粗品經(jīng)硅膠過(guò)柱(硅膠200~300目,氯仿∶乙酸乙酯=3∶1),得黃色固體(1)3.2g,收率為57.2%(以姜黃素計(jì)),含量達(dá)99.3%(HPLC)。mp:181~185℃。2結(jié)果與討論2.1產(chǎn)品結(jié)構(gòu)的性能阿司匹林姜黃素酯的分子式為CHNMR(400MHz,DMSO),δ/×10CNMR(400MHz,DMSO),δ/×102.2反應(yīng)條件的選擇2.2.1氯化亞的用量對(duì)反應(yīng)系統(tǒng)的影響文獻(xiàn)2.2.2各因素對(duì)測(cè)定方程的影響反應(yīng)溫度控制在-5℃,pH值為6,考察原料姜黃素與阿司匹林的配比對(duì)粗品的收率及含量的影響,結(jié)果見(jiàn)表1。從表1中可以看出,當(dāng)原料姜黃素和阿司匹林的配比為1∶6時(shí),粗品的收率為71.4%,粗品的含量達(dá)94.3%,當(dāng)物料的配比逐漸增加時(shí),粗品的產(chǎn)率增加不明顯,含量反而有下降趨勢(shì)。因此姜黃素和阿司匹林的配比為1∶6,粗品收率和含量最佳。2.2.3影響因素按姜黃素和阿司匹林的配比為1∶6投料,其它條件不變,考察反應(yīng)溫度-15~10℃內(nèi)變化時(shí)對(duì)粗品收率及含量的影響,結(jié)果見(jiàn)表2。從表2中可見(jiàn),當(dāng)反應(yīng)溫度在-5℃時(shí),粗品收率達(dá)71.6%,含量為94.3%,當(dāng)反應(yīng)溫度升高時(shí),反應(yīng)體系雜質(zhì)增多,粗品為稠狀物;當(dāng)反應(yīng)溫度低于-5℃時(shí),粗品雖為固體,但隨著反應(yīng)溫度的降低,雜質(zhì)開(kāi)始增多,粗品的產(chǎn)率及含量都有一定程度的下降。因此,選用反應(yīng)溫度-5℃為宜。2.2.4反應(yīng)液ph值對(duì)粗品收率的影響按姜黃素和阿司匹林的配比為1∶6投料,其它條件不變,考察反應(yīng)液的pH值(用吡啶來(lái)調(diào)試)對(duì)粗品收率及含量的影響,結(jié)果見(jiàn)表3。由表3得知反應(yīng)液的pH值為5~6時(shí)(此時(shí)n(吡啶)∶n(阿司匹林)∶n(氯化亞砜)=1.1∶1.1∶1),粗品的收率達(dá)71.4%,含量達(dá)94.1%,這可能跟姜黃素在酸堿中的穩(wěn)定性有關(guān),當(dāng)反應(yīng)液為中性及堿性時(shí),姜黃素不穩(wěn)定,易分解;當(dāng)為弱酸性時(shí),穩(wěn)定性較好,但反應(yīng)液的酸性逐漸增強(qiáng)時(shí)達(dá)到3~4時(shí),隨著HCl量的增加,產(chǎn)品會(huì)部分水解,收率下降,含量降低。因此,反應(yīng)液pH值控制在5~6為宜。3最佳合成工藝條件的確定以阿司匹林和姜黃素為起始原料,采用酰氯法經(jīng)過(guò)二步反應(yīng)合成了阿司匹林姜黃素酯,通過(guò)對(duì)阿司匹林姜黃素酯合成工藝的探索研究,最終確定了最佳合成工藝條件為n(姜黃素)∶n(阿司匹林)∶n(二氯亞砜)∶n(吡啶)=