蒽環(huán)類藥物心臟毒性防治專家共識（2011中國版）整理ppt蒽環(huán)類藥物導致的心臟毒性臨床并不少見北美一項包括100多個中心的研究表明，心肌病患者中約有15％在兒童期或青春期接受過蒽環(huán)類藥物抗腫瘤治療。文獻報道兒童急性淋巴細胞性白血病完成蒽環(huán)類藥物治療6年后心臟的異常的發(fā)生率為65％。整理ppt整理ppt治療實體腫瘤和血液腫瘤的蒽環(huán)類藥物

柔紅霉素（DNR）去甲氧柔紅霉素（IDA）鹽酸阿霉素（ADM)表阿霉素（EPI）阿克拉霉素（ACM）米托蒽醌（MIT）吡喃阿霉素（THP）脂質體阿霉素脂質體柔紅霉素脂質體去甲氧柔紅霉素整理ppt蒽環(huán)類藥物治療實體腫瘤和血液惡性腫瘤療效確切,應用廣泛。在臨床化療方案中呈現(xiàn)出明顯的劑量-效應線性關系.但隨著劑量的增加，其不良反應也愈加突出，尤其是心臟毒性的累積作用，限制了它的長期使用。蒽環(huán)類藥物存在心臟毒性——心臟毒性呈進展性與不可逆性，且第1次使用就可能對心臟造成損傷。早期監(jiān)測并早期預防蒽環(huán)心臟毒性顯得尤為重要,迫切需要制定化療患者心臟毒性的監(jiān)測規(guī)范或防治指南。整理ppt阿霉素累積劑量與心衰發(fā)生的關系阿霉素累積劑量心衰發(fā)生率VonHoffDDSwainSM400mg/m23%5%550mg/m27%26%700mg/m218%48%Ann.Intern.Med.1979;91:710-717.Cancer2003;97:2869-2879.整理ppt蒽環(huán)類藥物的最大累積劑量蒽環(huán)類藥物推薦最大累積劑量阿霉素（ADM）550mg/m2（放射或合并用藥，<350-400mg/m2）表阿霉素（EPI）900-1000mg/m2（用過ADM，<800mg/m2）柔紅霉素（DNR）600mg/m2去甲氧柔紅霉素（IDA）93mg/m2阿克拉霉素（ACM）2000mg（用過ADM<800mg）米托蒽醌（MIT）160mg/m2（用過ADM等藥物，<120mg/m2

）ExpertOpin.Pharmacother.2007;8:1039-1058.整理ppt蒽環(huán)類藥物心臟毒性分類慢性蒽環(huán)類藥物心臟毒性急性遲發(fā)性發(fā)生在給藥后的幾小時或幾天內，常表現(xiàn)為心內傳導紊亂和心律失常，極少數(shù)表現(xiàn)心包炎和急性左心室衰竭發(fā)生在化療的1年內，表現(xiàn)為左心室功能障礙，最終導致心衰發(fā)生在化療后數(shù)年，表現(xiàn)心室功能不全、心衰、心肌病、心律失常等Drugs2005;65:1005-1024.整理ppt危險因素累積劑量：是最顯著的危險因素。慢性心臟毒性反應發(fā)生于葸環(huán)類藥物的累積劑量密切相關。無絕對的安全劑量.年齡：對于累積使用劑量，年齡越小出現(xiàn)心臟毒性傾向越大。有研究發(fā)現(xiàn)，阿霉素劑量為550mg／m2時，兒童心衰發(fā)生率為6％，成人為1．3％。性別：女性較男性患者更易出現(xiàn)心臟毒性改變，可能與男女體內藥物分布和代謝不同有關。由于女性單位體表面積脂肪含量較男性高，造成女性藥物清除率減低，給藥速度：多數(shù)研究認為延長給藥時問能夠減輕心臟毒性。隨訪時間：延長接受治療后患者的隨訪時間，能發(fā)現(xiàn)更多心臟毒性患者其他危險因素：同時放療以及聯(lián)合其他化療藥物,原有心臟病以及有心臟病遺傳傾向整理ppt蒽環(huán)類藥物的慢性及遲發(fā)性心臟毒性與其累積劑量呈正相關低劑量蒽環(huán)類藥物也可能引起心臟毒性無絕對安全劑量,存在個體差異蒽環(huán)類藥物對心臟的器質性損害從第1次應用時就有可能出現(xiàn),呈進行性加重,且不可逆Circulation1997;96:2641-2648.JAmSocEchocardiogr2007;20:1351-1358.蒽環(huán)類藥物心臟毒性整理ppt蒽環(huán)類藥物心臟毒性的機理

整理ppt自由基

線粒體蒽環(huán)類抗癌藥游離態(tài)Fe3+

Fe3+ATP、GTP生成↓干擾Ca++轉運膜結構改變酶活性改變……整理ppt機理復雜，尚未完全闡明：

ATP、GTP生成↓干擾Ca++轉運膜結構改變酶活性改變……自由基→線粒體損傷→蒽環(huán)類藥物誘導的心臟毒性，其主要的作用機制是形成含蒽環(huán)類藥物－三價鐵復合物的自由基蒽環(huán)類藥物心臟毒性的機理PharmacologicalReports2009;61:154–171.ExpertOpin.Pharmacother.2007;8:1039-1058.整理ppt蒽環(huán)類藥物心臟毒性的診療概要蒽環(huán)類藥物心臟毒性診斷檢測預防或減少治療1、心臟毒性不良反應評價標準（NCICTC）2、心內膜心肌活檢評分（EMB）1、心電圖：常規(guī)檢測，特異性差2、心肌酶譜：常規(guī)檢測，特異性差3、超聲心動圖或MUGA：LVEF、FS能預測心衰，但對早期

的蒽環(huán)亞臨床心臟損傷的檢測并不敏感4、心內膜心肌活檢：敏感性、特異性較高，但為有創(chuàng)性檢測5、肌鈣蛋白：特異性較高，能監(jiān)測早期蒽環(huán)心臟毒性6、腦鈉肽：是判定心衰及其嚴重程度的客觀指標1、右丙亞胺可有效預防蒽環(huán)類藥物心臟毒性2、限制蒽環(huán)類藥物累積劑量或改變給藥方法或使用脂質體蒽

環(huán)類藥物可減少蒽環(huán)類藥物心臟毒性1、吸氧2、對癥處理3、血管緊張素轉化酶（ACE）抑制劑、血管緊張素受體拮抗

劑（ARB）和β-受體阻滯劑整理ppt藥物心臟毒性的診斷整理ppt整理ppt藥物心臟毒性的定義指其中的一項或多項：

1）左心室射血分數(shù)（LVEF）降低的心肌病，表現(xiàn)為整體功

能降低或室間隔運動明顯降低；

2）充血性心衰（CHF）相關的癥狀；

3）CHF相關的體征，如第3心音奔馬律、心動過速，或兩者都有；

4）LVEF較基線降低至少5%至絕對值＜55%，伴隨CHF的癥狀或體征；或LVEF降低至少10%至絕對值＜55%，未伴有癥狀或體征。

JClinOncol.2002;20:1215–1221.整理ppt診斷現(xiàn)在國外多數(shù)臨床研究都是根據(jù)紐約心臟協(xié)會（NYHA）關于心臟狀態(tài)的分類評估或不良反應評價標準（NCICTC）進行心臟毒性分級的評定。JClinOncol1996;14:3112-3120.AnnalsofOncology2006;17:614–622.整理pptNYHA心功能分級美國紐約心臟病協(xié)會（NYHA）將心功能分為四級：Ⅰ級：體力活動不受限，日常活動不引起過度的乏力、呼吸困難或心悸。即心功能代償期。Ⅱ級：體力活動輕度受限。休息時無癥狀，日?；顒蛹纯梢鸱αΑ⑿?/p>

悸、呼吸困難或心絞痛。亦稱Ⅰ度或輕度心衰。Ⅲ級：體力活動明顯受限，休息時無癥狀，輕于日常的活動即可引起上

述癥狀。亦稱Ⅱ度或中度心衰。Ⅳ級：不能從事任何體力活動，休息時亦有充血性心衰或心絞痛癥狀，

任何體力活動后加重。亦稱Ⅲ度或重度心衰。整理ppt藥物心臟毒性的檢測整理ppt心臟毒性的檢測方法

心內膜心肌活檢心電圖超聲心動圖或MUGA：LVEF和FS等心肌酶譜心肌肌鈣蛋白T/I心鈉肽/腦鈉肽整理ppt心內膜心肌活檢（EMB）是公認的評估蒽環(huán)類藥物心臟毒性最敏感、最特異的方法。最可靠，但有創(chuàng)蒽環(huán)心臟毒性病理學改變：光鏡：心肌水腫，細胞消失，間質纖維化，(局限－廣泛）心肌細胞肌漿網(wǎng)擴張。電鏡：心肌纖維束缺失，Z線斷裂，纖維

溶解，線粒體腫脹空泡變，肌漿網(wǎng)水腫

斷裂,心肌細胞空泡化。整理ppt蒽環(huán)亞臨床心臟毒性進展結局急性淋巴細胞白血病患者使用蒽環(huán)治療5年后心肌變化（尸檢）121：心肌纖維化，壞死；2：心肌細胞空泡化整理ppt

EMB分級（心肌病病理組織學評分標準）

記分標準0正常范圍15%細胞有早期組織學改變，早期心肌纖維消失和胞質空泡化1.55-15%細胞顯著心肌纖維消失和/或胞質空泡化216-25%細胞心肌纖維消失和胞質空泡化2.526-35%細胞心肌纖維消失和胞質空泡化3>35%細胞心肌纖維消失和胞質空泡化：收縮纖維完全消失，細胞器消失，細胞核變性Pediatr.BloodCancer.2005;44:630-637.整理ppt心電圖接受蒽環(huán)類藥物治療的患者有0％～4l％可出現(xiàn)心電圖異常最常見的是ST-T改變、竇性心動過速、一過性房性期前收縮、室性期前收縮及QRS低電壓等。最有價值的心電圖異常是QRS低電壓及明顯的ST-T改變。QRS電壓較原來降低1／3時應及時停藥，否則易發(fā)生難以逆轉的心力衰竭。心電圖異常由于受到的影響因素太多，故特異性不高整理ppt超聲心動圖超聲心動圖是一種敏感的非創(chuàng)傷性診斷技術，目前最常用的無創(chuàng)性檢測方法，已廣泛用于蒽環(huán)類藥物所致心肌毒性的早期診斷，但該方法特異性較差。左室射血分數(shù)是用于監(jiān)測左室收縮功能的常用指標，過去認為隨著蒽環(huán)類藥物累積劑量的增加，左室射血分數(shù)下降。整理ppt左室射血分數(shù)(LVEF)和縮短軸分數(shù)（FS）

最常用的監(jiān)測方法，可區(qū)分危險人群，對預防心衰有重要意義。然而，LVEF常低估心臟損傷，LVEF正常者可有亞臨床的心功能損傷。因此，LVEF對早期的亞臨床心臟疾病的檢測并不敏感。有研究顯示,舒張功能障礙是蒽環(huán)類藥物誘導的心功能障礙的早期表現(xiàn),用多普勒超聲心動檢查心臟舒張功能對于早期監(jiān)測心臟毒性是一個敏感的方法.AmJClinPathol2008;130:688-695整理ppt組織多普勒顯像有研究顯示,舒張功能障礙是蒽環(huán)類藥物誘導的心功能障礙的早期表現(xiàn),用多普勒超聲心動檢查心臟舒張功能對于早期監(jiān)測心臟毒性是一個敏感的方法.反映心室舒張功能的指標(如等容舒張時間、二尖瓣口血流速度)變化較左室射血分數(shù)下降出現(xiàn)得更早。較常規(guī)超聲心動圖能更早期、敏感地發(fā)現(xiàn)變化，且舒張功能變化早于收縮功能變化。由于組織多普勒顯像技術是應用多普勒原理，受呼吸運動、儀器增益的改變、心臟在心動周期的整體運動、多普勒超聲束與心肌運動方向間夾角等諸多因素的影響，故存在一定局限性。整理ppt心肌背向散射積分參數(shù)測定背向散射積分可用于識別心肌缺血、心肌梗死、左心室心肌肥厚及心臟移植排斥反應等。它是應用超聲背向散射原理，通過分析心肌背向散射信號的變化對心肌組織結構和物理學特性進行垃化分析，無創(chuàng)性地評價心肌細微結構及其功能變化的方法。整理pptcTn(心肌肌鈣蛋白)T/I：應用蒽環(huán)類藥物化療的患者cTn的水平顯著增高，且與心臟舒張功能不全相關。

在出現(xiàn)明顯的LVEF變化前，cTnT/TnI即可監(jiān)測到阿霉素等蒽環(huán)類藥物導致的早期心臟毒性。Circulation1997;96:2641-2648.生化標記物整理pptBNP(腦鈉肽)

濃度與心衰程度相關，是判定心衰及其嚴重程度的客觀指標，可依此評價心臟功能。研究顯示癌癥患者接受蒽環(huán)類藥物治療期間BNP的升高與左室功能的損害是相關的。JClinOncol.2001;19:2746–2753.生化標記物整理pptESMO關于化療心臟毒性的臨床實踐指南建議:

抗腫瘤治療中定期監(jiān)測cTn1(化療結束時、結束后12、24、36、72小時和1個月)和BNP(化療結束時、結束后72小時)以降低心臟毒性的發(fā)生危險。整理ppt心臟毒性的治療整理ppt1、吸氧2、對癥處理3、心力衰竭病人需常規(guī)使用3類藥物：血管緊張素轉化酶（ACE）抑制劑、血管緊張素受體拮抗劑（ARB）和β-受體阻滯劑整理ppt預后蒽環(huán)類藥物導致的心臟毒性一旦發(fā)生心力衰竭提示預后不良。心功能Ⅲ一Ⅳ者2年內死亡率超過50％。臨床治療只能延緩心肌病進展，但是不能使心肌病逆轉，最終需行心臟移植。整理ppt心臟毒性的預防整理ppt減少蒽環(huán)類藥物心臟毒性的策略

充分評估心臟毒性的風險調整用藥劑量和方案每周低劑量及延長持續(xù)滴注時間采用其他劑型聚乙二醇脂質體藥物傳輸系統(tǒng)（PLD）

天然抗氧化劑（GSH,VC+VE，輔酶Q10等）

鈣離子拮抗劑（如維拉帕米）加強監(jiān)測心功能

右丙亞胺（DEX）可有效預防蒽環(huán)類藥物心臟毒性目前已在美國、歐美等臨床上廣泛應用整理ppt右丙亞胺——

有效的蒽環(huán)心臟毒性保護劑1995年，唯一被美國FDA批準成為蒽環(huán)類藥物心臟毒性保護劑。1999年、2002年、2008年多次進入《美國腫瘤化療及放療保護劑臨床操作指南》。2007年，美國FDA特批DEX為蒽環(huán)藥物外滲時的搶救劑。2010年，進入《老年腫瘤NCCN指南》2010年，進入《非霍奇金淋巴瘤NCCN指南》整理ppt右丙亞胺右丙亞胺為鐵離子螯合劑,是一種真核DNA拓撲異構酶Ⅱ催化抑制劑，通過迅速和完全的結合高價鐵離子、亞鐵離子，甚至能從阿霉素與鐵的復合物中置換出鐵，并與阿霉素螯合，減少自由肇的形成發(fā)揮心肌保護作用。右丙亞胺不僅是被證明了的蒽環(huán)類化療患者的心肌保護劑，而且還可以用來預防心肌損害120】。右內亞胺能降低臨床、咂臨床心臟毒性，fEi不影晌化療的緩解率和總生存率引J。黃酮類化合物(如槲皮素、monoHER、quer(-itrin等)具有鐵螫合作用、抗氧化作用和碳酰還原酶抑制作用，能夠凋審或阻止葸環(huán)類抗乍素的心臟毒性22j。整理ppt自由基

線粒體蒽環(huán)類抗癌藥游離態(tài)Fe3+

Fe3+右丙亞胺心臟保護機制右丙亞胺整理pptCardioprotectiveinterventionsforcancerpatientsreceivinganthracyclines.

Meta-analysis7個心臟保護藥物的隨機對照研究:

N-acetylcysteine(1study;54pts),phenetylamines(2studies;100pts),coenzymeQ10(1study;20pts),vitaminE＋C＋N-acetylcysteine

(1study;14pts)L-Carnitine(1study;40pts)Carvedilol(1study;50pts)Dexrazoxane

(9studies;1403pts).

Firstsixmentionedcardioprotectiveagents：Noneoftheindividualstudiesshowedacardioprotectiveeffect.CochraneDatabaseSystRev.2008;(2):CD003917整理pptDex的臨床試驗----隨機試驗meta分析試驗指標meta-分析（樣本量）

venDalen1(1013)aSeymour2(1070)b臨床心衰(RR)c0.18*

NA心衰d（RR）c0.28*0.24*客觀有效率

e(RR)f0.880.92無進展生存率（HR）g1.13NA總生存期(HR)

g1.07NA*P<0.0005a:數(shù)據(jù)來自6個隨機試驗b:數(shù)據(jù)來自6個隨機試驗c:RR＜1.0表明得益于使用右丙亞胺d:產(chǎn)生臨床亞臨床心衰e:包括CR或PRf:RR＜1.0表明受益與使用右丙亞胺無關