藥物化學(xué)藥物化學(xué)第十九章骨質(zhì)疏松治療藥物Therapydrugsofosteoporosis第十九章骨質(zhì)疏松治療藥物掌握促進(jìn)鈣吸收藥物和抗骨吸收藥物的分類、結(jié)構(gòu)類型和作用機(jī)制；鹽酸雷洛昔芬、阿法骨化醇、骨化三醇的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)和理化性質(zhì)；阿侖膦酸鈉、利塞膦酸鈉、帕米膦酸二鈉、依替膦酸二鈉的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)和理化性質(zhì)熟悉各類化合物的構(gòu)效關(guān)系和使用特點(diǎn)了解各類藥物的化學(xué)穩(wěn)定性、體內(nèi)代謝特點(diǎn)和不良反應(yīng)學(xué)習(xí)目標(biāo)掌握促進(jìn)鈣吸收藥物和抗骨吸收藥物的分類、結(jié)構(gòu)類型和作用機(jī)制；骨質(zhì)疏松癥（osteoporsis，OP）代謝性骨骼疾病?

由內(nèi)分泌、免疫、遺傳、營(yíng)養(yǎng)等多種因素引起?

臨床特征為骨量減少、骨組織結(jié)構(gòu)破壞、骨脆性及骨折率增加等發(fā)病率逐年遞增，已躍居世界常見病和多見病第六位?

原發(fā)性O(shè)P比例達(dá)90%以上，是隨年齡增長(zhǎng)發(fā)生的生理性、退行性病變，患者多為絕經(jīng)期婦女和老年人?

繼發(fā)性O(shè)P是由疾病或藥物等引起?

特發(fā)性O(shè)P多為遺傳因素為主骨質(zhì)疏松癥（osteoporsis，OP）代謝性骨骼疾病骨質(zhì)疏松癥的分類促鈣吸收藥抗骨吸收藥其他一些藥物同時(shí)具有兩種作用，發(fā)揮雙向調(diào)節(jié)機(jī)制?

如雌激素、降鈣素、維生素D等骨質(zhì)疏松癥的分類促鈣吸收藥骨代謝過程復(fù)雜，受到多種因素影響

?占據(jù)決定性地位的是激素和骨生長(zhǎng)因子

?激素發(fā)揮系統(tǒng)調(diào)控作用，調(diào)節(jié)機(jī)體的新陳代謝、生長(zhǎng)發(fā)育等重要生命活動(dòng)，具有高度選擇性?

骨生長(zhǎng)因子以局部調(diào)控作用為主分為鈣代謝調(diào)節(jié)激素和雌激素及其類似物第一節(jié)促鈣吸收藥骨代謝過程復(fù)雜，受到多種因素影響第一節(jié)促鈣吸收藥一、鈣代謝調(diào)節(jié)激素（一）甲狀旁腺激素（parathyroidhormone，PTH）多肽類激素，包含84個(gè)氨基酸殘基；由甲狀腺主細(xì)胞分泌調(diào)節(jié)體內(nèi)鈣和磷的代謝，促使血鈣水平升高，血磷水平下降誘導(dǎo)鈣離子從基質(zhì)釋放，維持鈣代謝的長(zhǎng)期穩(wěn)定，具有激活成骨細(xì)胞和抑制破骨細(xì)胞的雙重作用小劑量PTH治療OP，能刺激骨形成，使骨密度增加。第一節(jié)促鈣吸收藥一、鈣代謝調(diào)節(jié)激素（一）甲狀旁腺激素（parathyroid（二）降鈣素（calcitonin，CT）

32肽的大分子多肽類激素抑制破骨細(xì)胞增殖，促進(jìn)成骨細(xì)胞生成，加速骨折的愈合；同時(shí)可提高β-內(nèi)啡肽（內(nèi)源性鎮(zhèn)痛物質(zhì)）含量，具有較強(qiáng)的鎮(zhèn)痛作用口服生物利用度低，臨床使用注射劑或噴鼻劑第一節(jié)促鈣吸收藥（二）降鈣素（calcitonin，CT）第一節(jié)促鈣吸收藥上市藥物:合成鮭CT（calcitonin）和依CT（elcatonin），用于絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥、惡性腫瘤所致的高血鈣癥和佩吉氏病作為特異性治療骨質(zhì)疏松導(dǎo)致的周身疼痛的藥物，臨床使用頻率最高可與雌激素類藥物聯(lián)用，對(duì)骨超微結(jié)構(gòu)的改善作用更為顯著，耐受性好，能夠迅速減少疼痛與嗎啡聯(lián)用，可產(chǎn)生協(xié)同止痛作用降鈣素（calcitonin，CT）上市藥物:合成鮭CT（calcitonin）和依CT（el降鈣素（calcitonin，CT）降鈣素（calcitonin，CT）（三）維生素D3（vitaminD3）及其活性代謝物活性代謝物有阿法骨化醇（alfacalcidol）和骨化三醇（calcitriol）臨床使用注射劑或噴鼻劑，絕對(duì)生物利用度約為70%，噴劑生物利用度較低第一節(jié)促鈣吸收藥（三）維生素D3（vitaminD3）及其活性代謝物第一節(jié)通過下丘腦-垂體-性腺軸系統(tǒng)調(diào)節(jié)雌激素與成骨細(xì)胞的雌激素受體相結(jié)合，促進(jìn)骨細(xì)胞生長(zhǎng)通過鈣代謝激素調(diào)節(jié)系統(tǒng)，刺激甲狀腺C細(xì)胞分泌PTH，與CT和活性維生素D3協(xié)調(diào)作用，維持骨代謝及血鈣的平衡通過成骨細(xì)胞-破骨細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)系統(tǒng)，調(diào)控關(guān)鍵生長(zhǎng)因子的表達(dá)雌激素替代療法（ERT）和選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑（SERM）等是防治骨質(zhì)疏松癥的臨床主要藥物雌激素防治OP的作用機(jī)制通過下丘腦-垂體-性腺軸系統(tǒng)調(diào)節(jié)雌激素與成骨細(xì)胞的雌激素受體二、雌激素及其類似物雌激素對(duì)維護(hù)和促進(jìn)女性內(nèi)分泌系統(tǒng)及骨骼生長(zhǎng)系統(tǒng)等具有重要調(diào)節(jié)作用雌激素水平降低是引發(fā)骨質(zhì)疏松的重要原因之一，如絕經(jīng)期婦女或卵巢摘除病人OP發(fā)病率較高雌激素對(duì)成骨細(xì)胞具有直接作用第一節(jié)促鈣吸收藥二、雌激素及其類似物雌激素對(duì)維護(hù)和促進(jìn)女性內(nèi)分泌系統(tǒng)及骨骼生二、雌激素及其類似物（一）雌激素替代療法

ERT用于預(yù)防絕經(jīng)期婦女OP，最早使用的藥物為己烯雌酚（diethylstilbestrol）和雌三醇（estriol），但治療特異性不高；繼而使用雌三醇衍生物尼爾雌醇（nilestriol），具有長(zhǎng)效雌激素作用，可口服雌激素常與孕激素合用，產(chǎn)生協(xié)同作用，并可有效降低雌激素對(duì)子宮內(nèi)膜的不良作用第一節(jié)促鈣吸收藥二、雌激素及其類似物（一）雌激素替代療法第一節(jié)促鈣吸收藥（一）雌激素替代療法(diethylstilbestrol)（一）雌激素替代療法(diethylstilbestrol)（二）選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑（SERM）SERM可以與雌激素受體結(jié)合，選擇性地作用于不同靶組織，分別產(chǎn)生類雌激素或抗雌激素作用他莫昔芬（tamoxifene）是第一個(gè)上市的選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑，用于乳腺癌的預(yù)防和治療，后發(fā)現(xiàn)其具有避免因OP引發(fā)骨折的作用第一節(jié)促鈣吸收藥（二）選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑（SERM）第一節(jié)促鈣吸收藥化學(xué)名[6-羥基-2-（4-羥苯基）苯并[b]噻吩-3-基]-[4-[2-（1-哌啶基）乙氧基]苯基]-甲酮雷洛昔芬（raloxifene）是首個(gè)被批準(zhǔn)用于預(yù)防和治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的SERM，對(duì)骨、脂肪代謝和腦組織具有雌激素激活作用，而對(duì)乳腺和子宮則具有雌激素拮抗作用?；瘜W(xué)名[6-羥基-2-（4-羥苯基）苯并[b]噻吩-3-基]雷洛昔芬的合成以3-甲氧基苯硫酚和4-甲氧基-β-溴代苯乙酮為原料，經(jīng)縮合反應(yīng)、環(huán)合反應(yīng)，制備得到6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)-苯并[b]噻吩；再與4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯甲酸進(jìn)行縮合、脫甲基，從而制得鹽酸雷洛昔芬雷洛昔芬的合成以3-甲氧基苯硫酚和4-甲氧基-β-溴代苯乙酮雷洛昔芬的作用機(jī)制對(duì)骨髓有雌激素激動(dòng)作用，可減少骨質(zhì)再吸收和骨質(zhì)轉(zhuǎn)化，增加骨密度對(duì)乳房呈現(xiàn)雌激素拮抗作用，對(duì)子宮則為部分激動(dòng)作用用于預(yù)防和治療絕經(jīng)后婦女的骨質(zhì)疏松癥，能顯著地降低椎體骨折發(fā)生率雷洛昔芬的作用機(jī)制對(duì)骨髓有雌激素激動(dòng)作用，可減少骨質(zhì)再吸收和選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑的構(gòu)效關(guān)系選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑的構(gòu)效關(guān)系（三）植物雌激素（phytoestrogens）對(duì)人體或動(dòng)物具有類雌激素樣活性，表現(xiàn)為部分激動(dòng)和/或拮抗效應(yīng)，而少見雌激素樣副作用的化合物已發(fā)現(xiàn)的植物性雌激素約400余種，來源于谷物、蔬菜及水果，尤其在大豆和亞麻子中含量豐富近年來，植物性雌激素在預(yù)防OP的治療中受到關(guān)注第一節(jié)促鈣吸收藥（三）植物雌激素（phytoestrogens）第一節(jié)促鈣常用的預(yù)防OP的植物雌激素白藜蘆醇resveratrol染料木黃酮genistein依普黃酮ipriflavone常用的預(yù)防OP的植物雌激素白藜蘆醇resveratrol染與雌激素受體結(jié)合，表現(xiàn)弱雌激素作用與雌二醇競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合雌激素受體，發(fā)揮雌激素拮抗作用與受體結(jié)合的劑量—效應(yīng)之間存在U形關(guān)系：低劑量時(shí)，與雌激素競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合雌激素受體，表現(xiàn)抗雌激素作用；中劑量時(shí)，表現(xiàn)一定的雌激素活性；高劑量時(shí)，可活化受體，產(chǎn)生雌激素增強(qiáng)效應(yīng)植物雌激素的作用機(jī)制與雌激素受體結(jié)合，表現(xiàn)弱雌激素作用植物雌激素的作用機(jī)制三、雄激素和蛋白同化激素雄激素減少是骨質(zhì)疏松癥發(fā)病原因之一骨細(xì)胞中同時(shí)含有雄激素受體，雄激素通過蛋白同化作用，促進(jìn)骨形成蛋白同化激素能夠促進(jìn)蛋白合成，增加皮質(zhì)骨和松質(zhì)骨骨量，還可直接作用于骨的形成常用藥物有苯丙酸諾龍（nandrolonephenylpropionate）和司坦唑醇（stanozolo）等，對(duì)快速丟失骨質(zhì)疏松癥患者有效，但不宜長(zhǎng)期使用同化激素僅適合男性O(shè)P患者，女性慎用第一節(jié)促鈣吸收藥三、雄激素和蛋白同化激素雄激素減少是骨質(zhì)疏松癥發(fā)病原因之一第常用的雄激素和蛋白同化激素藥物常用的雄激素和蛋白同化激素藥物雙膦酸類藥物是發(fā)現(xiàn)的具有明確骨靶向性化合物；既可單獨(dú)用于治療OP，也可作為載體分子，與各種藥物連接，提高防治OP的作用效果。雙膦酸類分子中的磷酸根基團(tuán)與羥基磷石灰有良好的螯合活性和親合性，能牢固地吸附于骨表面，抑制溶解，同時(shí)抑制軟組織的鈣化和骨的重吸收。臨床研究證實(shí)，雙膦酸類對(duì)抑制破骨細(xì)胞重吸收、增加骨質(zhì)量、減少骨折發(fā)生率具有顯著療效，是近20年來發(fā)展最為迅速的抗骨吸收藥物，第二節(jié) 抗骨吸收藥雙膦酸類藥物是發(fā)現(xiàn)的具有明確骨靶向性化合物；既可單獨(dú)用于治療常用的雙膦酸類抗骨吸收藥物阿侖膦酸鈉alendronatesodium依替膦酸二鈉etidronatedisodium氯屈膦酸鈉clodronatedisodium適用于治療絕經(jīng)期婦女OP癥，男性骨質(zhì)疏松癥；能緩解急性疼痛第一個(gè)上市的雙膦酸類藥物與骨質(zhì)有高度親和力常用的雙膦酸類抗骨吸收藥物阿侖膦酸鈉alendronate常用的雙膦酸類抗骨吸收藥物帕米膦酸二鈉pamidronatedisodium利塞膦酸鈉risedronatesodium適用于惡性腫瘤并發(fā)的高鈣血癥和溶骨性癌轉(zhuǎn)移引起的骨痛抗骨吸收作用是帕米膦酸二鈉的10倍常用的雙膦酸類抗骨吸收藥物帕米膦酸二鈉利塞膦酸鈉適用于惡性腫常用的雙膦酸類抗骨吸收藥物唑來膦酸鈉zoledronatedisodium米諾膦酸鈉minodronatesodium第三代雙膦酸類藥物，療效更強(qiáng)，劑量更小第三代雙膦酸類藥物，焦磷酸法尼酯合成酶抑制劑常用的雙膦酸類抗骨吸收藥物唑來膦酸鈉zoledronat雙膦酸類抗骨吸收藥物的構(gòu)效關(guān)系雙膦酸類抗骨吸收藥物的構(gòu)效關(guān)系在研的雙膦酸類抗骨吸收藥物在研的以雙膦酸類為載體的抗OP藥物?

雙膦酸-雌激素?

雙膦酸-維生素D類化合物?

雙膦酸-前列腺素類化合物?

雙膦酸-Src酪氨酸激酶抑制劑類化合物在研的雙膦酸類抗骨吸收藥物在研的以雙膦酸類為載體的抗OP藥物女性，62歲（絕經(jīng)期），間斷性腰背疼痛數(shù)年，三年內(nèi)數(shù)次骨折，無激素使用史。入院檢測(cè)骨密度，結(jié)果為：L1-4椎體T值-2.7SD，BMD案例742mg/cm2，股骨頸T值-2.3SD，BMD632mg/cm2，PTH92pg/ml，鈣2.05mmol/L。請(qǐng)給出用藥方案并進(jìn)行治療分析。女性，62歲（絕經(jīng)期），間斷性腰背疼痛數(shù)年，三年內(nèi)數(shù)次骨折，阿侖膦酸鈉為治療OP一線藥物。但治療前應(yīng)先糾正低鈣血癥，否則影響其療效。降鈣素具有良好止痛效果，但低鈣血癥為其禁忌證。用分析藥方案為首先應(yīng)用阿法骨化醇0.5μg/天，碳酸鈣/維生素D31片/天；后加用阿侖膦酸鈉70mg/天。每三個(gè)月隨訪PTH、血鈣等指標(biāo)。阿侖膦酸鈉為治療OP一線藥物。但治療前應(yīng)先糾正低骨形成促成劑，活性成分為氟離子。單氟磷酸谷酰胺和鈣的混合制劑（tridin），用于OP患者，可有效減輕癥狀，增加骨密度，降低椎骨骨折率大量攝取氟產(chǎn)生嚴(yán)重副反應(yīng)，氟化物治療OP應(yīng)慎重使用第三節(jié)其他類藥物（一）氟化物骨形成促成劑，活性成分為氟離子。第三節(jié)其他類藥物（一）氟化2004年9月在歐盟上市，用于治療骨質(zhì)疏松癥對(duì)OP具有雙重治療作用，既可刺激成骨細(xì)胞前體細(xì)胞的分化，增加骨的形成；同時(shí)，能夠抑制破骨細(xì)胞的分化及其活性，降低骨吸收骨質(zhì)疏松癥患者服用低劑量的鍶鹽可增加脊椎骨密度，短期治療骨骼峰嵴的骨形成耐受性好，胃腸道不良反應(yīng)發(fā)生率低第三節(jié)其他類藥物（二）雷尼酸鍶（strontiumranelate）2004年9月在歐盟上市，用于治療骨質(zhì)疏松癥第三節(jié)其他類藥他汀類藥物、維生素K2制劑等也對(duì)OP具有預(yù)防和治療效果臨床用口服維生素K2軟膠囊，對(duì)退行性和繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥均有一定療效。其與雌激素和鈣劑合用時(shí)，有協(xié)同作用，可減少雌激素用量，降低雌激素引起的不良反應(yīng)。第三節(jié)其他類藥物他汀類藥物、維生素K2制劑等也對(duì)OP具有預(yù)防和治療效果第三節(jié)知識(shí)鏈接——OP癥患者的聯(lián)合用藥對(duì)OP癥患者聯(lián)合應(yīng)用藥物時(shí)，主要考慮對(duì)患者可能發(fā)生的骨折進(jìn)行預(yù)防。首先應(yīng)對(duì)患者進(jìn)行“骨折高危因素”評(píng)估，包括：骨密度顯著降低、既往骨折史、高齡等。高危因素疊加病例優(yōu)選使用骨吸收抑制劑。較年青或OP癥初期患