追根溯源，多重獲益

——利拉魯肽早期應(yīng)用、長(zhǎng)期治療的價(jià)值主要內(nèi)容2人GLP-1類(lèi)似物利拉魯肽，早期應(yīng)用，有效保護(hù)β細(xì)胞12型糖尿病治療的關(guān)鍵：保護(hù)胰島β細(xì)胞3人GLP-1類(lèi)似物利拉魯肽，長(zhǎng)期治療，多重獲益β細(xì)胞功能減退是2型糖尿病進(jìn)展的主要原因Lebovitz,DiabetesReviews

1999;7:139–53(dataarefromtheUKPDSpopulation:UKPDS16.Diabetes1995;44:1249–58);DeFronzo.PresentedattheBanting

lecture,ADA200802040100–46–10–8–6–20248060–128診斷后時(shí)間（年）β細(xì)胞功能

(%,HOMA-B)診斷時(shí)患者已經(jīng)喪失50%的β細(xì)胞功能診斷前β細(xì)胞功能推算Butleretal.Diabetes2003;52:102–10;Meier.Diabetologia

2008;51:703-132型糖尿病患者的β細(xì)胞數(shù)量減少成人胰島更新是一個(gè)長(zhǎng)期的過(guò)程，需要長(zhǎng)期保護(hù)成人非糖尿病個(gè)體，年齡43~94歲；體瘦者BMI<25kg/m2，體胖者BMI>25kg/m265432105年2.5年體瘦者(n=17)體胖者(n=31)胰島的存活時(shí)間(年)ButlerPC,etal.Diabetes2004;(S2):1479-PT2DM患者的胰島素分泌受損OGTT:oral

glucosetolerancetestMitrakou

etal.Diabetes

1990;39:1381-90對(duì)照組口服葡萄糖血糖mmol/L血漿胰島素pmol/L傳統(tǒng)降糖藥物未能解決糖尿病治療中的核心問(wèn)題:

β細(xì)胞功能減退肝臟雙胍類(lèi)雙胍類(lèi)脂肪組織雙胍類(lèi)噻唑烷二酮葡糖糖游離脂肪酸胰腺α-葡萄糖苷酶抑制劑

碳水化合物

腸道游離脂肪酸釋放游離脂肪酸釋放腸脂酶抑制劑胰島素促泌劑

脂肪

促進(jìn)

抑制

肌肉AliceY.Y.Cheng,etal.CMAJ.2005;172(2):213-26.傳統(tǒng)降糖藥物不能長(zhǎng)期有效控制2型糖尿病患者血糖*最初采用飲食控制,如果空腹血糖>15mmol/L則加用磺脲類(lèi),胰島素和/或二甲雙胍

?美國(guó)糖尿病學(xué)會(huì)臨床實(shí)踐指南.UKPDS,n=1704UKPDS34.Lancet1998:352:854–65;Kahnetal.(ADOPT).NEnglJMed2006;355:2427–43UKPDSADOPT傳統(tǒng)治療*格列苯脲二甲雙胍胰島素隨機(jī)化后時(shí)間（年）推薦治療達(dá)標(biāo)目標(biāo)<7.0%?時(shí)間（年）羅格列酮二甲雙胍格列苯脲HbA1c

中位數(shù)(%)6.2%-正常值上限此外，傳統(tǒng)降糖藥物還會(huì)導(dǎo)致患者體重增加UKPDS:12年增加8kg 常規(guī)治療組(n=411);最初采用飲食控制,如果空腹血糖>15mmol/L則加用磺脲類(lèi),胰島素和/或二甲雙胍格列苯脲(n=277)隨機(jī)后年數(shù)胰島素(n=409)二甲雙胍(n=342)體重變化(kg)015036912876432UKPDS34.Lancet1998:352:854–65;Kahnetal(ADOPT).NEJM2006;355(23):2427–43隨著疾病的進(jìn)展，傳統(tǒng)治療方案面臨諸多挑戰(zhàn)Fordetal.(NHANES).DiabetesCare2008;31:102–4疾病的進(jìn)展β細(xì)胞功能逐漸減退血糖的控制逐漸惡化患者體重增加心血管風(fēng)險(xiǎn)T2DM應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注β細(xì)胞功能的保護(hù)同時(shí)需要多因素綜合管理主要內(nèi)容

分泌能力

胰島素原/胰島素

第一時(shí)相胰島素分泌

β細(xì)胞功能(HOMA-B)

β細(xì)胞量2型糖尿病患者動(dòng)物實(shí)驗(yàn)體外研究

β細(xì)胞凋亡

β細(xì)胞的葡萄糖敏感性(胰島素分泌率)β細(xì)胞Madsbadetal.Diabetologia2006;49(Suppl.1):A004;Sturisetal.BrJPharmacol2003;140:123–32.；Rolinetal.AmJPhysiolEndocrinolMetab2002;283:E745–52;Bregenholtetal.Diabetologia2001;44(Suppl.1):A19;Bregenholtetal.Diabetes2001:50(Suppl.2):A31;Degnetal.Diabetes2004;53:1187–94;Changetal.Diabetes2003;52:1786–91人GLP-1類(lèi)似物利拉魯肽對(duì)β細(xì)胞具有多重積極作用91%利拉魯肽1.8mg利拉魯肽1.2mg羅格列酮4mg99%52%59%LEAD1（聯(lián)合SU）71%70%43%68%LEAD2（聯(lián)合MET）早期使用利拉魯肽可顯著改善胰島素分泌功能P=0.003p=0.026p<0.05p<0.05利拉魯肽1.2mg安慰劑格列美脲4mg深色＝基線(xiàn)值(%)；漸變色＝變化值(%)1.NauckM,etal.DiabetesCare.2009;32(1):84-90.(LEAD-2)2.MarreM,etal.DiabetMed.2009;26(3):268-78.(LEAD-1)安慰劑利拉魯肽1.8mg深色條圖=基線(xiàn)值;淺色條圖=52周與基線(xiàn)相比的變化治療差異的變化:*p<0.01,**p<0.001,***p<0.0001vs.西格列汀頭對(duì)頭研究顯示，利拉魯肽改善β細(xì)胞功能的作用顯著高于西格列汀和艾塞那肽******+23%+26%HOMA-βHOMA-β(100%)+4%利拉魯肽1.2mg利拉魯肽1.8mg西格列汀100mgPratleyetal.IntJClinPract.2011:65;397–407.(Liravs.DPP-4iext.)BuseJb,etal.Lancet.2009;374(9683):39-47.（LEAD6）治療變化p<0.0001HOMA-β(%)利拉魯肽1.8mgOD艾塞那肽10μgBID早期應(yīng)用利拉魯肽，HbA1c下降可達(dá)1.5%1.MarreM,etal.DiabetMed.2009;26(3):268-78.2.Naucketal.DiabetesCare2009;32;84–90.3.PratleyRE,etal.Lancet.2010;375(9724):1447-56.LEAD-1

聯(lián)合SULEAD-2

聯(lián)合二甲雙胍Liravs.DPP-4i聯(lián)合二甲雙胍0.41.41.50.81.31.31.10.41.31.50.9************基線(xiàn)

HbA1c

(%)8.48.58.58.48.48.48.38.48.48.48.5HbA1c下降幅度（％）全人群HbA1c變化(利拉魯肽

vs.DPP-4i);或者在既往OAD單藥治療基礎(chǔ)上聯(lián)用(LEAD-2,-1研究)

***p<0.0001vs.活性對(duì)照藥.數(shù)據(jù)來(lái)自26周核心試驗(yàn).利拉魯肽1.8mg利拉魯肽1.2mg格列美脲羅格列酮安慰劑西格列汀基線(xiàn)至治療1年后的HbA1c下降平均值（分層依據(jù)：糖尿病病程）數(shù)據(jù)為平均值±標(biāo)準(zhǔn)誤。估計(jì)的治療差異和p-值來(lái)自配對(duì)分析。*p<0.0001vs.基線(xiàn)。ETD，估計(jì)的治療差異。EVIDENCE研究

病程越短者使用利拉魯肽降糖治療效果更優(yōu)0-56-10≥108.53