中藥新藥申報(bào)資料中長期毒性試驗(yàn)的

常見問題

一．長期毒性試驗(yàn)的目的和意義

長期毒性試驗(yàn)是安全性評(píng)價(jià)重要內(nèi)容之一，其目的是：觀察反復(fù)給藥情況下，實(shí)驗(yàn)動(dòng)物對(duì)受試物出現(xiàn)的毒性反應(yīng)，劑量毒性效應(yīng)的關(guān)系，主要靶器官，毒性反應(yīng)的性質(zhì)和損害程度及可逆性等；實(shí)驗(yàn)動(dòng)物能耐受的劑量范圍，無毒反應(yīng)的劑量、毒性反應(yīng)劑量及安全劑量范圍，還可了解毒性產(chǎn)生時(shí)間、持續(xù)時(shí)間、可能反復(fù)產(chǎn)生毒性反應(yīng)的時(shí)間、有否遲發(fā)性毒性反應(yīng)、有否蓄積毒性或耐受性等。

長毒試驗(yàn)是臨床前毒性評(píng)價(jià)的主要內(nèi)容，是能否過渡至臨床試驗(yàn)的主要依據(jù)。其結(jié)果為臨床安全用藥的劑量設(shè)計(jì)提供參考依據(jù)，為臨床毒副反應(yīng)的監(jiān)護(hù)及生理生化指標(biāo)監(jiān)測(cè)提供依據(jù)。

（1）判斷受試物是否能進(jìn)行臨床試驗(yàn)；（2）預(yù)測(cè)人臨床用藥的可能毒性反應(yīng)及其安全范圍；

（3）為臨床初始劑量選擇等提供重要的參考依據(jù)；

（4）確定臨床試驗(yàn)中的防治措施和著重觀測(cè)指標(biāo)。

二、常見問題討論

常見問題主要集中在試驗(yàn)設(shè)計(jì)（包括試驗(yàn)周期、劑量設(shè)計(jì)、指標(biāo)選擇等）、結(jié)果分析和資料整理上。

（一）試驗(yàn)設(shè)計(jì)方面

1.試驗(yàn)周期

試驗(yàn)周期是長毒中至關(guān)重要的問題。試驗(yàn)周期設(shè)計(jì)不合理，脫離臨床實(shí)際使用情況，如試驗(yàn)周期過短，達(dá)不到長期毒性試驗(yàn)的要求，這是在審評(píng)中最常見的問題，也是要求重做長毒的最主要原因之一。如某藥臨床試驗(yàn)療程定為2個(gè)月，而僅提供了3個(gè)月的大鼠長毒試驗(yàn)資料，這樣，試驗(yàn)周期則過短。

長毒試驗(yàn)的周期應(yīng)根據(jù)臨床用藥的實(shí)際情況并結(jié)合主治（適應(yīng)癥）的特點(diǎn)來定。建議為：臨床用藥期為1周內(nèi)者，可做2周；1周以上，2周以內(nèi)者，應(yīng)為1個(gè)月；2-4周者，應(yīng)為3個(gè)月；4周以上者，大鼠應(yīng)為6個(gè)月，犬應(yīng)為9個(gè)月，此為最長試驗(yàn)周期。對(duì)功能主治有若干項(xiàng)者，應(yīng)按臨床實(shí)際用藥最長療程的功能主治來確定試驗(yàn)周期。對(duì)一些慢性病的治療藥，如用于高血脂、高血壓、抗抑郁等類藥物，在臨床上可能會(huì)長期應(yīng)用，應(yīng)根據(jù)疾病實(shí)際所需療程按最長試驗(yàn)周期提供長毒資料。有很多長毒試驗(yàn)的試驗(yàn)設(shè)計(jì)按臨床研究方案制訂的療程來確定長毒試驗(yàn)給藥時(shí)間，這是不科學(xué)的，因?yàn)榕R床方案中療程的設(shè)計(jì)依據(jù)是要求在確定的療程時(shí)間內(nèi)觀察到藥物的有效性。如某一用于糖尿病的藥物，臨床方案中療程可能設(shè)計(jì)為4周，而實(shí)際用藥卻可能遠(yuǎn)超過4周（可能長期使用），如僅按4周的療程設(shè)計(jì)長毒試驗(yàn)則明顯不妥。2.劑量的設(shè)計(jì)：

劑量的設(shè)計(jì)是長毒試驗(yàn)的關(guān)鍵。常見問題是：劑量設(shè)計(jì)不合理，如低劑量等于或低于藥效學(xué)的有效劑量，未找出安全劑量；高劑量設(shè)計(jì)過低而未找到毒性劑量；劑量組僅設(shè)2個(gè)等等。主要原因可能是：藥效學(xué)與毒理學(xué)試驗(yàn)分離，試驗(yàn)人員互不交流；不考慮有效劑量與毒性劑量之間的關(guān)系，認(rèn)為高劑量做了相當(dāng)于人臨床劑量的50倍就可以了；未進(jìn)行預(yù)試驗(yàn)等。

按照法規(guī)和相關(guān)技術(shù)要求，長毒試驗(yàn)一般應(yīng)設(shè)3個(gè)劑量組。原則上，低劑量應(yīng)略高于主要藥效學(xué)研究的有效劑量，此劑量下應(yīng)不出現(xiàn)毒性反應(yīng)，高劑量力求動(dòng)物出現(xiàn)明顯毒性反應(yīng)或個(gè)別動(dòng)物死亡。在高、低劑量間應(yīng)再設(shè)一中劑量組。中藥有效成分、有效部位制成的新藥及中藥注射劑多數(shù)來自于科研，無足夠的臨床應(yīng)用基礎(chǔ)，安全性顯得尤為重要，這時(shí)劑量更應(yīng)合理設(shè)計(jì)。故這類藥物長毒試驗(yàn)劑量設(shè)計(jì)時(shí)主要是參考藥效學(xué)試驗(yàn)有效劑量和急毒試驗(yàn)結(jié)果來確定。

很多申報(bào)者認(rèn)為中藥新藥的長毒試驗(yàn)不應(yīng)該出現(xiàn)任何毒性反應(yīng)，這是一個(gè)誤區(qū)。因長毒試驗(yàn)中的目的是為了找出中毒劑量、確定安全范圍、尋找毒性靶器官、判斷毒性的可逆性，給臨床提供參考信息，故中藥復(fù)方制劑長毒試驗(yàn)高劑量不應(yīng)簡(jiǎn)單追求達(dá)到臨床劑量的50倍，而應(yīng)合理設(shè)計(jì)才能達(dá)到長毒試驗(yàn)的目的。一般建議高劑量盡可能采用最大給藥量或出現(xiàn)明顯中毒甚至個(gè)別動(dòng)物死亡的劑量。當(dāng)然，一些具體藥物會(huì)因某些原因而不一定能完全按要求進(jìn)行，這時(shí)則應(yīng)靈活掌握，具體問題具體分析。

低劑量組設(shè)置過高也偏離長毒試驗(yàn)的原則，長毒是為了考察長期給藥對(duì)動(dòng)物造成的影響，預(yù)測(cè)臨床用藥的安全性，故要求低劑量應(yīng)略高于主要藥效學(xué)研究的有效劑量，該劑量長期給藥的毒性反應(yīng)情況可基本反映其在有效劑量時(shí)的安全性，此劑量下一般應(yīng)不出現(xiàn)毒性反應(yīng)。

有些試驗(yàn)僅設(shè)兩個(gè)劑量組也不盡合理，按規(guī)范的要求應(yīng)設(shè)三個(gè)劑量組。在一些情況下，高劑量組出現(xiàn)毒性，低劑量組雖未發(fā)現(xiàn)明顯毒性，但因其與藥效學(xué)劑量相距較近（治療指數(shù)較小），故難以判斷本品臨床試驗(yàn)的安全性，如設(shè)一中劑量組，且未出現(xiàn)明顯毒性反應(yīng)，則有利于判斷其可能的安全范圍。許多資料中劑量表示方法不明確，未說明劑量單位是制劑量、提取物量還是生藥量。為保證資料的規(guī)范性，建議中藥有效成分或有效部位以有效成分量或有效部位量mg（或g）/kg表示，中藥復(fù)方類則以g生藥/kg表示。在資料中，還應(yīng)說明長毒試驗(yàn)劑量設(shè)計(jì)的依據(jù)，說明長毒試驗(yàn)劑量與動(dòng)物藥效學(xué)有效劑量及擬臨床人用劑量之間的關(guān)系。

3指標(biāo)的選擇

原則上觀察指標(biāo)力求全面并針對(duì)受試物特點(diǎn)選擇相應(yīng)的敏感指標(biāo)。建議除一般指標(biāo)外，還應(yīng)根據(jù)受試物的特點(diǎn)和在其他試驗(yàn)中已觀察到的某些改變，增加相應(yīng)的觀察指標(biāo)，指標(biāo)觀察全面，以使