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抗乙肝病毒核苷類藥物轉(zhuǎn)換治療探索2優(yōu)選還是首選？EASL的意見(jiàn)APASL與EASL的分歧Inpatientsreceivinglamivudineortelbivudine(drugswithalowgeneticbarriertoresistance)withapartialvirologicalresponseatweek24orinpatientsreceivingadefovir(moderatelypotentdrugthatengendersrelativelylateemergenceofresistance)withapartialresponseatweek48,

changetoamorepotentdrug(entecavirortenofovir),preferentiallywithoutcross-resistance,isrecommended(A1).無(wú)論是LAM/LdT治療24周時(shí)的部分應(yīng)答，還是ADV治療48周時(shí)的部分應(yīng)答，EASL2012指南推薦的A1級(jí)方案均為換用更強(qiáng)效的無(wú)交叉耐藥位點(diǎn)的藥物（ETV或TDF）EASL.JHepatol(2012),/10.1016/j.jhep.2012.02.010.APASL:

Forprimarytreatmentfailure(mo3)orsuboptimalresponse(mo6),stopandswitchtoamorepotentNucoradd-onaNucwithoutcrossresistanceifLAM,LdTorADVwasused(IIIA)5初治選擇了高耐藥或低效核苷類藥物L(fēng)AM是第一個(gè)上市的抗乙肝病毒核苷類藥物，迄今仍然有大量慢性乙型肝炎患者使用著LAM，中國(guó)仍然有大量患者繼續(xù)初始使用LAM，而歐美和日本肝病學(xué)會(huì)指南均把LAM和ADV確定為非一線藥物。中國(guó)現(xiàn)狀與發(fā)達(dá)國(guó)家有同亦有別：相同：在沒(méi)有抑制病毒更強(qiáng)、耐藥率更低的藥物時(shí)使用拉米夫定區(qū)別：地區(qū)發(fā)展不平衡，經(jīng)濟(jì)條件決定了必須繼續(xù)首選拉米夫定患者不知曉，醫(yī)生主導(dǎo)下單用LAM或ADV很多地區(qū)初始聯(lián)合使用LAM和ADV6治療48周病毒學(xué)應(yīng)答不佳率很高LamperticoP.JournalofHepatology,2009(50):644-647724周HBVDNA<3log，2年耐藥率依然較高治療24周時(shí)血清HBVDNA水平HBeAg(+)HBeAg(-)20314657638379115175178157182016241023n=發(fā)生耐藥的患者比例（%）425293021220609244145565056010203040506070<QLQL-33to4>4<QLQL-33to4>4替比夫定拉米夫定LaiCL,etal.57thAnnualMeetingofAASLD，2006;Abstract91.

8早期應(yīng)答不佳后續(xù)耐藥危險(xiǎn)很高Yun-FanLiao:AntiviralTherapy.2009;14:13-229YunFanLiawReviewAntiviralTherapy.2009“研究表明，核苷類藥物治療早期應(yīng)答不佳者，存在潛在的耐藥危險(xiǎn)，需要在治療過(guò)程中調(diào)整治療方案，這對(duì)那些由于經(jīng)濟(jì)因素初治患者廣泛選擇拉米夫定的國(guó)家（或地區(qū)）來(lái)說(shuō)尤其應(yīng)如此?！睉?yīng)答不佳者應(yīng)在治療中調(diào)整治療方案Yun-FanLiao:AntiviralTherapy.2009;14:13-22耐藥可抵消抗病毒治療的長(zhǎng)期獲益1013%061218243036月疾病進(jìn)展發(fā)生率(%)安慰劑(n=215)YMDD變異(n=209)49%

野生株(n=221)11耐藥負(fù)擔(dān)不僅僅是經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)治療相關(guān)的交通、誤工、誤餐等其他費(fèi)用多次或反復(fù)出現(xiàn)病毒學(xué)或生化學(xué)反彈，可導(dǎo)致疾病進(jìn)展耐藥患者產(chǎn)生的心理負(fù)擔(dān)增加，超過(guò)病情長(zhǎng)期穩(wěn)定者除直接經(jīng)濟(jì)成本以外的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)疾病進(jìn)展心理負(fù)擔(dān)48.繆曉輝中國(guó)實(shí)用內(nèi)科雜志

2011,31(6):424-426

繆曉輝中國(guó)實(shí)用內(nèi)科雜志2011,31(6):424-426

12各種核苷類藥物可以互換嗎？低耐藥和高耐藥核苷類藥物互換？核苷類和核苷酸類互換？Or，隨意互換？13ETV治療有效者轉(zhuǎn)換為L(zhǎng)AM？JamesFungus,etal:Hepatology.2011;53:1148-115314試驗(yàn)設(shè)計(jì)：病人流向JamesFungus,etal:Hepatology.2011;53:1148-1153試驗(yàn)設(shè)計(jì)：病人特征轉(zhuǎn)換治療后4、12、24、48、72、96周分別檢測(cè)HBVDNA和生化指標(biāo)參數(shù)ETVn=25LAMn=25年齡49(23-56)50(22-62)性別(男性%)20(80%)16(64%)肝硬化3(12%)1(4%)HBeAg+5(20%)4(16%)SB（umol/L）9(2-46)10(7-16)ALT(U/L)27(12-45)22(13-38)Alb(g/L)45(40-48)46(42-49)PLT(109/L)187(101-466)193(54-256)HBVDNA(cps/ml)<60<60ETV療程11(6-24)13(6-25)50例患者ETV0.5mg/d治療>6MALT正常&HBVDNA不可測(cè)1：1隨機(jī)繼續(xù)ETV0.5mg/d治療(n=25)換為L(zhǎng)AM100mg/d(n=25)無(wú)反跳繼續(xù)ETV治療（n=25）無(wú)反跳反跳繼續(xù)LAM治療（n=19）繼續(xù)LAM治療（n=1）換ETV（n=4）加ADV（n=1)15結(jié)果出乎意料JamesFungus,etal:Hepatology.2011;53:1148-1153ETV-ETV組在所有觀察時(shí)間段維持療效，未發(fā)生耐藥變異ETV-LAM組在12-96周之間，有6例（6/25,34%）發(fā)生了病毒反彈，HBVDNA水平大于最低檢測(cè)限ETV-LAM組發(fā)生病毒反彈的6例中,有3例檢出耐LAM突變位點(diǎn)，2例為M204I,1例為M204V結(jié)論：對(duì)ETV的早期理想應(yīng)答者轉(zhuǎn)換為L(zhǎng)AM并不能減輕經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)再轉(zhuǎn)換為恩替卡韋？16LAM應(yīng)答不佳者轉(zhuǎn)換為L(zhǎng)dT？RifeatSafadi,QingXie.,YagangChen.etal:LiverInt.2011:667-675全球隨機(jī)、雙盲、多中心研究，中國(guó)有多家醫(yī)院參與17研究背景LdT的Ⅲ期臨床研究結(jié)果顯示了其比LAM更強(qiáng)的抗乙肝病毒效果和更低的耐藥發(fā)生率本研究為Ⅲb研究，觀察LAM治療后HBVDNA仍在可檢測(cè)水平的患者轉(zhuǎn)換為L(zhǎng)dT后的療效RifeatSafadi,QingXie.,YagangChen.etal:LiverInt.2011:667-67518研究設(shè)計(jì)RifeatSafadi,QingXie.,YagangChen.etal:LiverInt.2011:667-675LAM100mg/d治療3-12月繼續(xù)LAM100mg/d基線隨機(jī)（1：1）換LdT600mg/d24周初始分析52周分析N=122N=12419研究結(jié)果RifeatSafadi,QingXie.,YagangChen.etal:LiverInt.2011:667-67524W52WLdTN=122LAMN=124P值LdTN=122LAMN=124P值HBVDNA（log10cps/ml)(SE)3.8(0.19)5.1(0.26)<0.0014.2(0.25)5.9(0.30)<0.001HBVDNA不可測(cè),n/N(%)49/121(40)39/124(31)0.09756/121(46)38/124(31)0.005HBVDNA下降值(log10cps/ml)(SE)-1.9(0.18)-0.9(0.27)<0.001-1.5(0.28)-0.1(0.31)<0.001HBeAg消失n/N(%)8/81(10)7/81(9)0.56915/81(19)11/84(14)0.277HBeAg血清轉(zhuǎn)換n/N(%)8/81(10)6/81(7)0.36412/81(15)8/84(10)0.095ALT復(fù)常n/N(%)26/53(49)36/53(68)0.06732/53(60)27/53(51)<0.001治療失敗n/N(%)---6/122(5)25/124(20)<0.00120研究結(jié)果RifeatSafadi,QingXie.,YagangChen.etal:LiverInt.2011:667-67524W52WLdTN=122LAMN=124P值LdTN=122LAMN=124P值HBVDNA（log10cps/ml)(SE)3.8(0.19)5.1(0.26)<0.0014.2(0.25)5.9(0.30)<0.001HBVDNA不可測(cè),n/N(%)49/121(40)39/124(31)0.09756/121(46)38/124(31)0.005HBVDNA下降值(log10cps/ml)(SE)-1.9(0.18)-0.9(0.27)<0.001-1.5(0.28)-0.1(0.31)<0.001HBeAg消失n/N(%)8/81(10)7/81(9)0.56915/81(19)11/84(14)0.277HBeAg血清轉(zhuǎn)換n/N(%)8/81(10)6/81(7)0.36412/81(15)8/84(10)0.095ALT復(fù)常n/N(%)26/53(49)36/53(68)0.06732/53(60)27/53(51)<0.001治療失敗n/N(%)---6/122(5)25/124(20)<0.00121研究結(jié)果RifeatSafadi,QingXie.,YagangChen.etal:LiverInt.2011:667-67524W52WLdTN=122LAMN=124P值LdTN=122LAMN=124P值HBVDNA（log10cps/ml)(SE)3.8(0.19)5.1(0.26)<0.0014.2(0.25)5.9(0.30)<0.001HBVDNA不可測(cè),n/N(%)49/121(40)39/124(31)0.09756/121(46)38/124(31)0.005HBVDNA下降值(log10cps/ml)(SE)-1.9(0.18)-0.9(0.27)<0.001-1.5(0.28)-0.1(0.31)<0.001HBeAg消失n/N(%)8/81(10)7/81(9)0.56915/81(19)11/84(14)0.277HBeAg血清轉(zhuǎn)換n/N(%)8/81(10)6/81(7)0.36412/81(15)8/84(10)0.095ALT復(fù)常n/N(%)26/53(49)36/53(68)0.06732/53(60)27/53(51)<0.001治療失敗n/N(%)---6/122(5)25/124(20)<0.00122研究結(jié)果RifeatSafadi,QingXie.,YagangChen.etal:LiverInt.2011:667-675轉(zhuǎn)換組HBVDNA不可測(cè)率為46%，繼續(xù)LAM組為31%治療52周時(shí)總治療失敗率，轉(zhuǎn)換LdT組為5%，繼續(xù)LAM組為20%LdT組發(fā)生治療失敗的病例均是使用LAM超過(guò)24周的患者治療失敗的原因與“基線”耐藥有關(guān)(5/6,83%)23結(jié)論RifeatSafadi,QingXie.,YagangChen.etal:LiverInt.2011:667-675LAM治療應(yīng)答不佳者，在24周前轉(zhuǎn)換為L(zhǎng)dT可能改善患者的結(jié)局LdT與LAM單藥序貫治療的作用有限，其他聯(lián)合治療措施可能是理想選擇24LAMr

ADVr

ETVvsLAM+ADVNae-YunHeoetal.JHepatology2010,53:449-454N=91(LAMr換用ADV后出現(xiàn)ADVr)LAM+ADV:41例ETV(1.0mg/d)：50例治療時(shí)間：12月HBVDNA檢測(cè)：PCR(Abbott)(LLQ：15IU/ml)25HBVDNAReduction(log10cp/ml)MonthsofTreatmentLAM+ADV（n=41）ETV（n=50）P<0.01-1.49±1.78-3.47±2.13兩次單藥序貫治療效果遠(yuǎn)低于初治Nae-YunHeoetal.JHepatology2010,53:449-45426LAM+ADVN=41ETVN=50P值HBVDNA下降M6-1.26±1.48-3.08±2.16<0.01M12-1.49±1.78-3.47±2.13<0.01M6時(shí)無(wú)病毒學(xué)應(yīng)答21(51.2%)8(16.0%)<0.01M6病毒學(xué)應(yīng)答完全應(yīng)答3(7.3%)7(14.0%)<0.01部分應(yīng)答3(7.3%)18(36.0%)M12病毒學(xué)應(yīng)答完全應(yīng)答5(12.2%)11(22.0%)<0.01部分應(yīng)答3(7.3%)21(42.0%)M12ALT正常17(41.5%)29(58.0%)0.12M12HBeAg消失5/34(14.7%)13/40(32.5%)0.08兩次單藥序貫治療效果遠(yuǎn)低于初治27不主張耐藥后的單藥序貫治療已有的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)表明核苷類藥物單藥序貫并非理想的解決耐藥之策略大多數(shù)情況下，換藥，不是解決耐藥問(wèn)題的理想策略28耐LAM之后換藥，累積耐藥率逐年上升耐藥發(fā)生率（%）43％0％16％51%！DJ.Tenney,etal.APASL2008abstractPL02Colonno,etalAASLD2006治治療失?。═reatmentFailure）

的三種類型——2012EASL定義EASL.JHepatol(2012),/10.1016/j.jhep.2012.02.010.30基于路線圖的換藥時(shí)機(jī)KeeffeE,etal.ClinGastroenterolHepatol.2008;6:1315-41.12周評(píng)估原發(fā)性無(wú)應(yīng)答24周評(píng)估早期療效預(yù)測(cè)因素完全病毒學(xué)應(yīng)答PCR檢測(cè)HBVDNA陰性部分病毒學(xué)應(yīng)答HBVDNA60到＜2000IU/mL應(yīng)答不佳(Inadequate)HBVDNA≥2000IU/mL繼續(xù)原治療，每6個(gè)月監(jiān)測(cè)低基因屏障藥物：增加另一種沒(méi)有交叉耐藥的藥物加用另一種更強(qiáng)效的藥物，每3個(gè)月監(jiān)測(cè)高基因屏障藥物：每3個(gè)月監(jiān)測(cè)一次，繼續(xù)到48周以后抗病毒療效中等：每3個(gè)月監(jiān)測(cè)一次，直到48周48周若完全應(yīng)答，繼續(xù)治療48周若不完全應(yīng)答，加用更強(qiáng)效且無(wú)交叉耐藥的藥物31何時(shí)換藥確定為應(yīng)答不佳時(shí)換藥確定為病毒耐藥時(shí)換藥維持療效的情況下?lián)Q藥根據(jù)療效預(yù)測(cè)時(shí)間換藥Adaptedfrom:LocarniniS,etal.

AntivirTher2004;9:679–693病毒學(xué)突破血清HBVDNA載量比治療后最低值回升大于1log10

確認(rèn)為耐藥導(dǎo)致治療失敗排除依從性差排除檢測(cè)誤差排除藥物因素基因耐藥位點(diǎn)檢測(cè)HBVDNAlog10最低值核苷類藥物治療1log10時(shí)間病毒學(xué)突破一旦確認(rèn)耐藥突變立即更改方案確