碳青霉烯類抗生素的臨床應(yīng)用宋金春武漢大學(xué)人民醫(yī)院藥學(xué)部碳青霉烯類抗生素的臨床應(yīng)用宋金春11970s，一種新的β內(nèi)酰胺類藥物—碳青霉烯類誕生碳青霉烯類藥物能廣譜覆蓋G-菌、G+菌和厭氧菌，對β內(nèi)酰胺酶(包括ESBL、AmpC酶)穩(wěn)定，抗菌活性強(qiáng)1.MohammedI.El-Gamaletal.CurrentTopicsinMedicinalChemistry,2010,10,1882-18971970s，一種新的β內(nèi)酰胺類藥物—碳青霉烯類誕生1.Moh2碳青霉烯類及青霉烯類主要品種

?在歐美主要市場上市的碳青霉烯類1：

–亞胺培南：1986

–美羅培南：1995(AZ)

–厄他培南：2001

–多利培南：2007(中國未上市，J&J)

?只在區(qū)域市場上市的碳青霉烯類2：

–帕尼培南/倍他米隆(克倍寧)：1993(第一三共)，

日本、中國、韓國

–比阿培南：2002，日本、中國、韓國

?青霉烯類：與碳青霉烯類不屬于一類3

–法羅培南：1997，日本、中國、韓國

1.ZhanelGGDrugs2007;67:1027-1052

2.BasettiMCurrMedChem2009;16:564-575

3.SchurekKNExpertRevAntiinfectTher2007;5:185-198碳青霉烯類及青霉烯類主要品種

?在歐美主要市場上市的碳青霉3碳青霉烯類結(jié)構(gòu)圖碳青霉烯類結(jié)構(gòu)圖4碳青霉烯類藥物分類根據(jù)藥物的抗菌譜，碳青霉烯類藥物可分為以下三類：分類抗菌譜針對感染類型藥物第1類廣譜抗菌藥物，但對非發(fā)酵菌如銅綠假單胞菌、不動桿菌的抗菌活性有限社區(qū)獲得性感染厄他培南第2類廣譜抗菌藥物，對非發(fā)酵G-菌具有抗菌活性醫(yī)院獲得性感染亞胺培南美羅培南帕尼培南比阿培南多利培南第3類廣譜抗菌藥物，對MRSA具有抗菌活性——PZ-601(藥物尚在研發(fā)中)1.MohammedI.El-Gamaletal.CurrentTopicsinMedicinalChemistry,2010,10,1882-1897碳青霉烯類藥物分類根據(jù)藥物的抗菌譜，碳青霉烯類藥物可分為以下5對β-內(nèi)酰胺酶的穩(wěn)定性

碳青霉烯類對質(zhì)粒介導(dǎo)的超廣譜β-內(nèi)酰胺酶、染色體及質(zhì)粒介導(dǎo)的頭孢菌素酶(AmpC酶)高度穩(wěn)定；可被金屬β-內(nèi)酰胺酶水解滅活，造成碳青酶烯類抗生素耐藥；對β-內(nèi)酰胺酶的穩(wěn)定性6碳青霉烯類的比較：耐藥機(jī)制

亞胺培南美羅培南比阿培南厄他培南帕尼培南AmpC/ESBL﹣﹣﹣﹣﹣碳青霉烯酶(金屬β-內(nèi)酰胺酶等)﹢﹢﹢﹢﹢PBP親和力降低﹢﹢ND﹢ND孔蛋白通道減少﹢﹢ND﹢ND外排泵機(jī)制的上調(diào)﹣﹢ND﹢ND碳青霉烯類的比較：耐藥機(jī)制亞胺培南美羅培南比阿培南厄他培南7目前在國內(nèi)上市的第2類碳青霉烯類藥物僅包括亞胺培南、美羅培南和帕尼培南，與美羅培南和帕尼培南相比，亞胺培南有何優(yōu)勢？亞胺培南

VS帕尼培南亞胺培南VS美羅培南目前在國內(nèi)上市的第2類碳青霉烯類藥物僅包括亞胺培南、美羅培南8國內(nèi)：

亞胺培南對銅綠假單胞菌的抗菌活性更強(qiáng)國內(nèi)數(shù)據(jù)顯示，帕尼培南對銅綠假單胞菌的MIC90是亞胺培南的4倍MIC90(mg/L)N=52株采用瓊脂二倍稀釋法測定帕尼培南借對247株臨床分離菌的MIC值，并與其它抗菌藥物進(jìn)行對比。13.何菊英等.中國抗生素雜志2003;28(1):26-31國內(nèi)：

亞胺培南對銅綠假單胞菌的抗菌活性更強(qiáng)國內(nèi)數(shù)據(jù)顯示，帕9亞胺培南是眾多權(quán)威指南一致推薦的

起始經(jīng)驗性抗感染治療的首選92年SIS腹腔感染指南2005年IDSASSTI指南09年SISSSTI指南2002年SIS腹腔內(nèi)感染指南2003年IDSA腹腔感染指南2009年IDSA腹腔感染指南1998年菲律賓CAP指南1999年中華醫(yī)學(xué)會CAP指南2000年加拿大CAP治療指南2000年日本CAP指南2001美國胸科學(xué)會成人CAP指南2003年IDSACAP指南2004年美國CAP醫(yī)院共識報告2005年ATSHAP指南2005年日本CAP指南2007年IDSA&ATSCAP指南2007年中華醫(yī)學(xué)會COPD指南2008年加拿大HAP指南2008年亞洲HAP指南2009年英國CAP指南2010年中國SAP共識2010年IDSA粒缺伴發(fā)熱指南-------多國、多領(lǐng)域抗感染治療指南始終推薦亞胺培南為初始經(jīng)驗性抗感染治療的首選，但在這些指南中提及到的碳青霉烯類藥物不包含帕尼培南亞胺培南是眾多權(quán)威指南一致推薦的

起始經(jīng)驗性抗感染治療的首選10對比項目亞胺培南帕尼培南抗菌活性亞胺培南對銅綠假單胞菌的抗菌活性優(yōu)于帕尼培南；亞胺培南能對抗銅綠假單胞菌的外排作用帕尼培南對銅綠假單胞菌的抗菌活性低于亞胺培南；表達(dá)外排泵的菌株對帕尼培南耐藥循證醫(yī)學(xué)證據(jù)臨床支持證據(jù)PUBMED上已發(fā)表的與亞胺培南相關(guān)的文獻(xiàn)有7000多篇，其中臨床研究近5000篇帕尼培南已發(fā)表的文獻(xiàn)僅200多篇上市范圍亞胺培南已在全球100多個國家上市帕尼培南僅在日本、中國和韓國上市指南推薦多國、多領(lǐng)域抗感染治療指南始終推薦亞胺培南為初始經(jīng)驗性抗感染治療的首選大多數(shù)指南中提及到的碳青霉烯類藥物不包含帕尼培南對比項目亞胺培南帕尼培南抗菌活性亞胺培南對銅綠假單胞菌的抗菌11目前在國內(nèi)上市的第2類碳青霉烯類藥物包括亞胺培南、美羅培南和帕尼培南，與美羅培南和帕尼培南相比，亞胺培南有何優(yōu)勢？亞胺培南VS帕尼培南亞胺培南VS

美羅培南目前在國內(nèi)上市的第2類碳青霉烯類藥物包括亞胺培南、美羅培南和12亞胺培南與美羅培南的結(jié)構(gòu)對比亞胺培南美羅培南1.MohammedI.El-Gamaletal.CurrentTopicsinMedicinalChemistry,2010,10,1882-1897亞胺培南與美羅培南結(jié)構(gòu)的差異主要體現(xiàn)在C-1和C-2上連接的結(jié)構(gòu)與亞胺培南相比，美羅培南在C-1和C-2上的結(jié)構(gòu)為分別為1-β-甲基和吡咯烷-3-硫基有研究認(rèn)為，吡咯烷-3-硫基與藥物的青霉素結(jié)合蛋白(PBP)親和力相關(guān)但數(shù)據(jù)顯示，亞胺培南與美羅培南PBP親和力的差異主要表現(xiàn)為PBP3親和力的不同，這一差異更有利于亞胺培南(減少內(nèi)毒素釋放)亞胺培南與美羅培南的結(jié)構(gòu)對比亞胺培南美羅培南1.Mohamm13西司他丁降低亞胺培南的水解，增加藥物穩(wěn)定性亞胺培南水溶液在室溫下每小時降解10%，西司他丁可減少亞胺培南水解在室溫37℃的環(huán)境下，亞胺培南-西司他丁藥物穩(wěn)定性>90%的時間可維持3h，優(yōu)于美羅培南1h50min時間(h)2h45min碳青霉烯類藥物可通過延長輸注時間來提高抗菌活性，而延長輸注需考慮藥物的穩(wěn)定性20.汪復(fù)等.實用抗感染治療學(xué).人民衛(wèi)生出版社.2005年第一版21.ViaeneEetal.ANTIMICROBIALAGENTSANDCHEMOTHERAPY.2002;46(8):2327–2332西司他丁降低亞胺培南的水解，增加藥物穩(wěn)定性亞胺培南水溶液在室14對G+菌的抗菌活性研究顯示，亞胺培南對G+菌的抗菌活性優(yōu)于美羅培南細(xì)菌MIC90(mg/L)亞胺培南美羅培南金黃色葡萄球菌≤0.50.12MRSA3232表皮葡萄球菌0.0160.12化膿性鏈球菌≤0.008≤0.008無乳鏈球菌0.0160.06青霉素敏感肺炎鏈球菌≤0.008≤0.008青霉素中介肺炎鏈球菌0.120.5青霉素耐藥肺炎鏈球菌11糞腸球菌416屎腸球菌>8>16產(chǎn)單核細(xì)胞李斯特菌0.120.122.ZhanelGGetal.Drugs2007;67(7):1027-1052對G+菌的抗菌活性研究顯示，亞胺培南對G+菌的抗菌活性優(yōu)于美15對銅綠假單胞菌的抗菌作用-1紙片法測定發(fā)現(xiàn)美羅培南對7/50株(14%)銅綠假單胞菌的抑菌圈呈雙環(huán)現(xiàn)象，而亞胺培南沒有雙環(huán)現(xiàn)象雙環(huán)征1:亞胺培南;2:美洛培南;3:帕尼培南4:頭孢他啶;5:環(huán)丙沙星;亞胺培南在6-8h的抑制環(huán)直徑通常與MIC結(jié)果相符而美洛培南中第6-8h僅見到透明抑制環(huán)，但在第14小時后在抑制環(huán)的外側(cè)又出現(xiàn)了延遲性殺菌作用的半透明抑制環(huán),即雙環(huán)征美洛培南雙環(huán)征既可能為低濃度下藥物的殺菌作用減低造成的,也可能是低濃度藥物誘導(dǎo)細(xì)菌耐藥,特別是細(xì)菌主動外排耐藥機(jī)制的激活采用紙片法和標(biāo)準(zhǔn)瓊脂稀釋法測定臨床分離的50株銅綠假單胞菌對不同碳青霉烯類藥物的敏感性,比較不同碳青霉烯類藥物對銅綠假單胞菌體外抗菌行為的差異14.王進(jìn)等.中國臨床藥理學(xué)與治療學(xué).2009;14(12):1356-1360對銅綠假單胞菌的抗菌作用-1紙片法測定發(fā)現(xiàn)美羅培南對7/5016亞胺培南對銅綠假單胞菌的抗菌作用更佳-2低濃度美羅培南使細(xì)菌呈紡錘形變化，而亞胺培南使細(xì)菌呈球形改變A:細(xì)菌正常生長圖;B:銅綠假單胞菌與亞胺培南作用2h后圖片;C：銅綠假單胞菌與美羅培南作用2h后圖片形態(tài)學(xué)變化提示，亞胺培南與銅綠假單胞菌PBP1和PBP2具有較高親和力；美羅培南在低濃度時主要與PBP3相結(jié)合細(xì)菌形態(tài)學(xué)變化差異，除體現(xiàn)抗菌機(jī)制不同、殺菌作用是否迅速與徹底外,臨床還可能導(dǎo)致細(xì)菌釋放內(nèi)毒素差異，而內(nèi)毒素的釋放會導(dǎo)致感染加重，影響感染預(yù)后采用紙片法和標(biāo)準(zhǔn)瓊脂稀釋法測定臨床分離的50株銅綠假單胞菌對不同碳青霉烯類藥物的敏感性,比較不同碳青霉烯類藥物對銅綠假單胞菌體外抗菌行為的差異14.王進(jìn)等.中國臨床藥理學(xué)與治療學(xué).2009;14(12):1356-1360亞胺培南對銅綠假單胞菌的抗菌作用更佳-2低濃度美羅培南使細(xì)菌17治療銅綠假單胞菌感染，

內(nèi)毒素釋放比較，危害比較抗菌藥物1/2*MIC2*MIC內(nèi)毒素釋放量(μg/2ml)誘導(dǎo)死亡率內(nèi)毒素釋放量(μg/2ml)誘導(dǎo)死亡率對照組0.20%0.20%亞胺培南1.117%0.20%美羅培南12.0100%1.417%頭孢他啶6.9100%7.5100%頭孢唑蘭4.9100%5.0100%銅綠假單胞菌與受試藥物在37℃條件下培養(yǎng)2h，測定細(xì)菌內(nèi)毒素的釋放量并將2ml培養(yǎng)過濾液與20mgD-氨基半乳糖(D-GalN)經(jīng)腹膜注射入D-GalN敏感小鼠體內(nèi)，測定過濾液對小鼠的誘導(dǎo)死亡率22.NaritaKetal.Jpn.J.Med.Sci.Biol.1997;50:233-239治療銅綠假單胞菌感染，

內(nèi)毒素釋放比較，危害比較抗菌藥物1/18殺菌速度比較體外研究顯示，亞胺培南殺菌速度更快，1h殺菌活性是美羅培南的2倍1h殺菌活性一項抗菌藥物對銅綠假單胞菌的體外抗菌活性研究23.MatsudaKetal.JpnJAntibiot.2000Dec;53(12):667-71.殺菌速度比較體外研究顯示，亞胺培南殺菌速度更快，1h殺菌活性19殺菌的目標(biāo)達(dá)成率比較有學(xué)者認(rèn)為，對于時間依賴性抗菌藥物，當(dāng)治療重癥感染患者時，40%T>MIC是不夠的，應(yīng)達(dá)到60%-70%T>MIC研究顯示，亞胺培南治療血流感染，獲得70%T>MIC的目標(biāo)達(dá)成率高達(dá)99%對于特定T>MIC時間(70%T>MIC)的目標(biāo)達(dá)成率亞胺培南0.5gq6h99.1%亞胺培南1gq8h98.0%美羅培南1gq8h87.6%根據(jù)已發(fā)表的藥代動力學(xué)資料和MysticSurveillance研究的MIC值(由Sentrydata2002審核)，采用蒙特卡羅(MonteCarlo)模擬法計算血流感染患者不同%T>MIC值的目標(biāo)達(dá)成率研究認(rèn)為，具殺菌效應(yīng)的%T>MIC值對應(yīng)目標(biāo)達(dá)成率>90%可作為理想治療藥物的評估標(biāo)準(zhǔn)引起醫(yī)院內(nèi)血流感染的病原菌株中不包括耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)、凝固酶陰性葡萄球菌(MRCNS)和腸球菌24.DanaMaglio,JosephL.Kuti,andDavidP.Nicolau.ClinTherapeut2005;27:1032-1042.殺菌的目標(biāo)達(dá)成率比較有學(xué)者認(rèn)為，對于時間依賴性抗菌藥物，當(dāng)治20PK/PDT>MIC時間比較T>MIC時間是評估亞胺培南PK/PD的重要參數(shù)對重癥膿毒癥患者研究顯示：即使在病原體MIC≥4mg/L時，亞胺培南單次給藥后仍可維持T>MIC時間達(dá)8小時;而美羅培南僅在病原體MIC≤2mg/L時，T>MIC時間達(dá)到8小時導(dǎo)致膿毒癥的病原體包括：銅綠假單胞菌、大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌、奇異變形桿菌、糞腸球菌等。研究者認(rèn)為，兩者PK/PD的差異與其藥代動力學(xué)的差異密不可分25.NovelliAetal.ClinPharmacokinet2005;44(5):539-549.亞胺培南血清濃度(mg/L)美羅培南血清濃度(mg/L)MIC=2mg/LMIC=2mg/LMIC=4mg/LMIC=4mg/L時間(h)時間(h)PK/PDT>MIC時間比較T>MIC時間是評估亞胺培南P21藥代動力學(xué)特性比較人群藥代參數(shù)亞胺培南美羅培南健康志愿者Cmax(mg/L)61.2±9.851.6±6.5AUC0-∞(mg.h/L)96.1±14.470.5±10.3重癥膿毒癥患者Cmax(mg/L)90.1±50.946.5±14.6AUC8(mg·h/L)208±