第十五章藥物制劑設(shè)計第一節(jié)概述藥物制劑設(shè)計是決定藥品的安全性、有效性、可控性、穩(wěn)定性和順應(yīng)性的重昂要環(huán)節(jié)。1。處方前設(shè)計2。給藥途徑和劑型的確定3。處方篩選4。制備工藝優(yōu)化設(shè)計5。包裝材料的選擇第二節(jié)制劑設(shè)計的基礎(chǔ)一、給藥途徑和劑型的確定（一）臨床給藥目的及給藥途徑和劑型的確定1?？诜o藥方便、安全，但胃腸道生理因素和生理環(huán)境對藥物的穩(wěn)定性和生物有效性產(chǎn)生影響2。注射給藥藥物起效快，生物利用度高，但患者順應(yīng)性差，受藥物穩(wěn)定性和溶解性所限

3。皮膚或粘膜部位給藥治療的特殊需要，但容量小、計量小應(yīng)用眼、鼻腔、口腔、耳道、直腸、陰道等粘膜或腔道部位的藥物可產(chǎn)生局部或全身治療作用（二）藥物的理化性質(zhì)及給藥途徑和劑型的確定1。溶解度難溶性藥物不易制成溶液劑，更不易制成注射劑2。穩(wěn)定性空氣、光、熱、水解、金屬離子等影響穩(wěn)定劑型與制備工藝

二、制劑設(shè)計的基本原則1。安全性通過劑型設(shè)計，降低藥物的刺激性和毒副作用2。有效性生物有效性3。可控性制劑質(zhì)量的可預(yù)知性和重現(xiàn)性4。穩(wěn)定性化學(xué)、物理、生物學(xué)穩(wěn)定性5。順應(yīng)性病人和醫(yī)護人員對所使用藥物的接受程度6。劑型與生產(chǎn)成本三、制劑的劑型與藥物吸收（一）固體制劑與藥物的吸收藥物劑型崩解溶解擴散生物膜吸收溶出速率包衣片﹤片劑﹤膠囊劑﹤散劑、顆粒劑（二）液體制劑與吸收靜脈注射與肌肉注射（三）皮膚、粘膜給藥與吸收藥物的脂溶性、分子量的大小、生物膜的生理狀態(tài)四、制劑的評價與生物利用度

1、毒理學(xué)的評價急、慢性毒性、刺激性2、藥效學(xué)的評價3、藥物動力學(xué)與生物利用度第三節(jié)藥物制劑處方設(shè)計前工作一、任務(wù)與要求新藥上市需進行的工作：（1）藥理活性篩選（2）初步毒理學(xué)及分析方法的研究（3）處方前工作（4）處方與制備工藝的研究（5）臨床研究（6）申報上市處方前工作主要包括：文獻資料準(zhǔn)備；物理及物理化學(xué)參數(shù)的測定；

二、文獻檢索

1。CAChemicalAbstracts2.MEDLINE3.中國藥學(xué)文摘4。網(wǎng)絡(luò)檢索三、藥物理化性質(zhì)測定

（一）溶解度和pKa

1、測定溶解度和pKa的意義溶解度系指在一定的溫度下，測定達到平衡時藥物的濃度，在一定程度上決定藥物制成注射劑或溶液劑的研究成功與否。

藥物的pKa值可使研究人員應(yīng)用已知的pH變化解決溶解度問題或選用合適的鹽，以提高制劑的穩(wěn)定性。藥物溶解后主要以解離型和非解離型存在。一般，解離型藥物不能很好地通過生物膜被吸收，而非解離型藥物往往可有效地通過類脂性生物膜Kaplan于1972年提出，在pH1~7范圍內(nèi)(37℃)，藥物在水中的溶解度：

①當(dāng)>1%(10mg/ml時，吸收不會受限；②在1~10mg/ml時，可能出現(xiàn)吸收問題；③當(dāng)<1mg/ml時，需采用可溶性鹽的形式。藥物溶解度小于1mg/ml可能存在生物利用度的問題2、溶解度和pKa的測定(1)溶解度的測定①特性溶解度(intrinsicsolubility)不含任何雜質(zhì)的純品在溶劑中既不發(fā)生離解又不和其它物質(zhì)發(fā)生相互作用所測的溶解度。在一般情況下測定的溶解度是平衡溶解度(equilibriumsolubility),亦稱為表觀溶解度(apparentsolubility)(2)pKa的測定①Handerson-Hasselbach公式

對弱酸性藥物：pH=pKa+logA-/HA對弱堿性藥物：

pH=pKa+logB/BH+②pKa通?？梢杂玫味ǚy定。

(3)注意項

對于胺類藥物，其游離堿常常很難溶，pKa測定可在含有機溶劑中進行測定，以不同濃度的有機溶劑(如5%、10%、15%、20%)進行，將結(jié)果外推有機溶劑為0%時，即可估算出水中pKa值。溶解度的測定一般測定平衡溶解度和pH-溶解度曲線，平衡時間60~72小時溶解度的測定時需注意同離子效應(yīng)的影響。

對于可解離型藥物，溶解度S為解離部分與非解離部分之和，如S=SHA+SA-。

對于非解離藥物型藥物，可加入非極性溶劑改善其溶解度。(4)溶解度與介電常數(shù)有關(guān)

(5)在不改變藥理效應(yīng)的前提下提高溶出速度和溶解度的方法

①減小粒徑，增大溶出表面積采用研磨、機械粉碎或氣流粉碎等。②成鹽成鹽如苯妥英、巴比妥、青霉素等制成鈉鹽。

（二）分配系數(shù)1、定義生物膜相當(dāng)于類脂屏障，藥物的轉(zhuǎn)運通過類脂屏障與藥物的親脂性有關(guān)衡量藥物的親脂性可用分配系數(shù)表示分配系數(shù)(P)代表藥物分配在油相和水相中的比例油相-辛醇、氯仿等P=在油相中藥物的質(zhì)量濃度在水相中藥物的質(zhì)量濃度2、分配系數(shù)測定

P=C2V2/M=C2V2/(C1V1-C2V2)V2：有機溶劑V1：藥物飽和水溶液查閱P值時，應(yīng)注意測定數(shù)據(jù)的來源，因測定方法或溶劑不同，P值差別很大。

（三）熔點和晶型

藥物同質(zhì)多晶存在一個以上的結(jié)晶狀態(tài)，不同的晶型的密度、熔點、溶解度和溶出速度等不同多晶型存在穩(wěn)定態(tài)、亞穩(wěn)定態(tài)或不定型，熔點依次降低，溶解度依次升高多晶型的研究方法有：X-射線衍射法、紅外光譜法、熱分析法、熱臺顯微鏡法等

（四）吸濕性

能從周圍環(huán)境空氣中吸收水分的藥物具有吸濕性藥物與輔料的吸濕性恒定的相對濕度環(huán)境實驗于具有飽和鹽溶液的密閉容器中進行。氯化鈉飽和溶液RH75±1%15.5-60oC

（五）粉體學(xué)性質(zhì)

粒子形狀、大小、粒度分布、粉體密度、附著性流動性、潤濕性和吸濕性等

（六）藥物的生物利用度和體內(nèi)藥動參數(shù)

四、穩(wěn)定性的研究

藥物本身的穩(wěn)定性藥物與輔料配伍的穩(wěn)定性處方因素與穩(wěn)定性環(huán)境因素與穩(wěn)定性

第四節(jié)、藥物制劑處方的優(yōu)化設(shè)計

一、概述一般，先通過預(yù)試驗選擇一定的輔料和制備工藝，然后采用優(yōu)化技術(shù)對處方和工藝進行優(yōu)化設(shè)計。采用優(yōu)化技術(shù)的優(yōu)點1）省時，降低成本以達產(chǎn)品設(shè)計要求。2）提高最佳或近似最佳產(chǎn)品設(shè)計的可靠性。3）提高和保證最終產(chǎn)品質(zhì)量。二、優(yōu)化法（一）單純形優(yōu)化法（二）拉氏優(yōu)化法（三）效應(yīng)面優(yōu)化法（四）實驗設(shè)計：析因設(shè)計、星點設(shè)計、正交設(shè)計、均勻設(shè)計法表1葛根異黃酮分散片因素和水平選擇

水平MCC(%)L-HPC(%)STARCH PVP(%) 1 70 50 1

2 50 3 6 0.5 3 30 1 12 0

表.L9(34)

列號序列號

1234123456789

11111222133321232231232131323