第14章抗慢性心功能不全藥學(xué)習(xí)目標(biāo)1、掌握強心苷的藥理作用、臨床應(yīng)用、不良反應(yīng)及防治。2、熟悉強心苷類藥物分類、體內(nèi)過程及給藥方法。3、了解強心苷類藥物作用特點及臨床應(yīng)用、不良反應(yīng)及用藥監(jiān)護。一概述慢性心功能不全又稱充血性心力衰竭（CHF)指心臟在多種病因作用下，長期負(fù)荷過重，心肌收縮力下降，心臟泵血功能減退,導(dǎo)致動脈系統(tǒng)缺血和靜脈系統(tǒng)淤血的臨床綜合征。（靜脈系統(tǒng)淤血癥狀和體征明顯）心臟泵血CO體循環(huán)和肺循環(huán)淤血

分類：

根據(jù)發(fā)病的急緩急性：發(fā)病急，進展快

慢性：發(fā)病慢，進展慢慢性心功能不全癥狀動脈系統(tǒng)供血不足：CO

怠、乏力肺充血呼吸困難（勞力性、端坐）

肝淤血上腹飽脹、黃疸、心源性肝硬化

消化道淤血食欲

、惡心、嘔吐

腎臟淤血蛋白尿、腎功能靜脈系統(tǒng)淤血

二、病因

1、心肌受損2、負(fù)荷過重3、心室充盈受限4、心肌電激動形成及傳導(dǎo)障礙（一）CHF時神經(jīng)內(nèi)分泌變化

1．交感神經(jīng)系統(tǒng)活性增高

早期的代償機制，但久后心肌氧耗量增加，后負(fù)荷增加，反使病情惡化，形成惡性循環(huán)。CHF的病理生理學(xué)

2.腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）

活性增加

早期有一定的代償作用。長期則引起心臟的負(fù)荷增加，心肌肥厚、心室重構(gòu)，加重CHF。（二）心臟結(jié)構(gòu)變化1．心肌細(xì)胞凋亡2．心肌細(xì)胞外基質(zhì)的變化心肌組織纖維化3．心肌肥厚與重構(gòu)（又稱心臟構(gòu)形重建）出現(xiàn)心肌細(xì)

胞肥大、心肌組織纖維化、并最終發(fā)展為心力衰竭。三、治療1、積極治療原發(fā)?。焊哐獕骸垢哐獕核?、改善心臟功能：（1）增強心肌收縮力（2）抑制心肌重構(gòu)（3）減輕心臟負(fù)荷

【CHF藥物治療的演變】心腎模式（洋地黃和利尿藥，40～60年代）心循環(huán)模式（強心，利尿+擴血管藥，70～80年代）神經(jīng)內(nèi)分泌綜合調(diào)控模式（

受體阻斷藥，ACE抑制藥，AT1拮抗藥，醛固酮拮抗藥，90年代）現(xiàn)代治療目標(biāo)：緩解癥狀、防止或逆轉(zhuǎn)心肌肥厚延長壽命，降低病死率和提高生活質(zhì)量

1、正性肌力藥

強心苷類：地高辛等

非強心苷類：米力農(nóng)、異布帕胺、多巴酚丁胺2、減輕心臟負(fù)荷藥

利尿藥：噻嗪類

擴血管藥：硝普鈉3、腎素－血管緊張素－醛固酮系統(tǒng)（RAAS）抑制藥血管緊張素轉(zhuǎn)化酶（ACE）抑制藥（ACEI）血管緊張素Ⅱ受體（AT1）阻斷藥4、β受體阻斷藥四、常用抗CHF藥物及分類第1節(jié)——正性肌力藥強心苷1.定義：具有強心作用，選擇性作用于心肌，加強心肌收縮力的苷類化合物。2.來源：植物如紫花洋地黃及毛花洋地黃等，故又稱洋地黃類藥物。包括：地高辛、毛花苷C（西地蘭）、洋地黃毒苷、毒毛花苷K

口服吸收率

蛋白結(jié)合率

肝腸循環(huán)

腎排出

血漿

(%)(%)(%)(%)t1/2洋地黃毒苷90~1009726107d

地高辛60~8525760~901.5d

毒毛花苷K2~55少90~10019h[體內(nèi)過程]不同強心苷體內(nèi)過程比較表（一）對心臟的作用(一正二負(fù))1.正性肌力作用:2.負(fù)性頻率作用：3.負(fù)性傳導(dǎo)作用：【藥理作用】A加快心肌收縮速度1.正性肌力作用（1）特點:B.降低衰竭心肌耗氧量C.增加衰竭心臟的心輸出量

抑制心肌細(xì)胞膜上Na+-K+-ATP酶

細(xì)胞內(nèi)Na+↑Na+-Ca2+交換↑

肌漿網(wǎng)釋Ca2+↑

細(xì)胞內(nèi)Ca2+↑--收縮力↑（2）正性肌力作用機制強心苷為什么能使心肌胞內(nèi)Ca2+增加呢?

抑制Na+-K+-ATP酶，胞內(nèi)Na+↑，促進Na+-Ca2+

交換機制，使Ca2+

內(nèi)流↑，導(dǎo)致胞內(nèi)Ca2+

濃度增加及肌漿網(wǎng)攝Ca2+

增多而產(chǎn)生強心作用。強心苷的作用機制強心苷NKA（－）NKA：Na+-K+-ATP酶NCE：鈉、鈣雙向交換NCE強心苷作用機制示意圖

2.減慢心率作用（負(fù)性頻率）—間接

機制：心輸出量↑→竇弓壓力感受器→反射性興奮迷走神經(jīng)→心率↓

心臟作功↓，耗O2↓心臟休息充分舒張期延長回心血量↑→心搏量↑冠A血液灌注時間↑，心肌自身供血↑——有利于心功能恢復(fù)3.對心肌電生理特性的影響

（1）自律性竇房結(jié)自律性：迷走神經(jīng)活性增強浦肯野纖維的自律性：抑制Na+-K+-ATP酶

細(xì)胞內(nèi)缺鉀（2）傳導(dǎo)性治療量迷走神經(jīng)活性增強，房室傳導(dǎo)中毒量

抑制Na+-K+-ATP酶，細(xì)胞內(nèi)缺鉀，房室傳導(dǎo)（3）有效不應(yīng)期心房肌、浦肯野纖維竇房結(jié)ERP（二）對血管和腎臟作用1、對血管的作用

正常人收縮血管，外周阻力增加，局部血流減少

心衰病人抑制交感神經(jīng)，外阻降低，局部血流增加2、利尿作用①正性肌力作用：CO↑，腎血流量↑②抑制腎小管Na+-K+-ATP酶，抑制腎小管對Na+的重吸收→利尿（三）對神經(jīng)和內(nèi)分泌系統(tǒng)的作用中毒量：興奮交感神經(jīng)，抑制Na+-K+-ATP酶

胞內(nèi)Na+、Ca2+，K+心律失常治療量:興奮迷走神經(jīng)，抑制交感神經(jīng)和RAAS禁鈣補鉀RAAS：腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)1.治療CHF（充血性心力衰竭）【臨床應(yīng)用】（1）

伴有房顫及心室率快：療效最好——首選（2）

繼發(fā)于瓣膜病、先心、高心：療效較好

（3）

繼發(fā)于貧血、甲亢及VB1缺乏癥、肺心病、

心肌炎、伴嚴(yán)重心肌損傷：療效差（4）

對嚴(yán)重二尖瓣狹窄、縮窄性心包炎：無效2.治療某些心律失常（1）陣發(fā)性室上性心動過速（2）心房顫動只減慢心室頻率（抑制竇房結(jié)，減慢房室傳導(dǎo)，減慢心室率）（3）心房撲動使心房撲動轉(zhuǎn)變成心房顫動

（縮短心房ERP房撲房顫心室率）

安全范圍小，個體差異大，易中毒

1胃腸道反應(yīng)：惡心，嘔吐，腹瀉，厭食。中毒早期表現(xiàn)。應(yīng)與心衰引起的胃腸靜脈淤血鑒別。

2CNS反應(yīng)及視覺障礙：失眠、頭暈、乏力、譫忘，視覺障礙（視力模糊，復(fù)視，黃視，綠視癥）。

【不良反應(yīng)】3.心臟毒性：1)快速型心律失常:室早(33%)、二聯(lián)律、三聯(lián)律一般出現(xiàn)較早，為中毒先兆，停藥指征之一。3)竇性心動過緩：心率降低至50次/min以下,

中毒先兆，停藥指征之一。2)房室傳導(dǎo)阻滯1、預(yù)防：（1）避免誘發(fā)中毒的各種因素○電解質(zhì)紊亂：低K+、低Mg2+、高Ca2+等?！鸺膊∫蛩兀杭椎汀?yán)重心衰、嚴(yán)重心肌損害等。○肝、腎功能不全、老年人等也易中毒。

（2）識別中毒先兆，了解停藥指征

如：室性早搏、心動過緩、色視障礙。（3）監(jiān)測血藥濃度，避免中毒發(fā)生【中毒防治】

★鉀離子能與強心苷競爭心肌細(xì)胞膜上Na＋-K＋-ATP酶，減少強心苷與酶的結(jié)合，從而減輕或阻止毒性的發(fā)生和發(fā)展。2.治療：停藥??！立即停用強心苷及排K+利尿藥

（1）補鉀輕者口服、重者靜滴（2）用抗心律失常藥○頻發(fā)室早、室速：

苯妥因鈉，利多卡因○竇性心動過緩、房室傳導(dǎo)阻滯：阿托品○嚴(yán)重中毒：地高辛抗體Fab片段【給藥方法】二種先全效量，后維持量：

顯效快，易中毒給藥分兩個階段（全效量階段、維持量階段）全效量有兩種給藥方法：

速給法（24小時內(nèi)給完全效量）

緩給法（2-4天給完全效量）

2.每日維持量療法

顯效慢，不易中毒

2.抗心律失常藥能提高地高辛的血藥濃度3.擬腎上腺素藥能提高心肌的敏感性1.與排鉀利尿藥合用易中毒【藥物相互作用】第2節(jié)非強心苷類

——正性肌力藥О磷酸二酯酶抑制藥（PDEI）ОDA—R激動藥О作用于β-受體的藥物（一）磷酸二酯酶抑制藥（PDEI）

米力農(nóng)（milrinone)【作用機制】1、抑制磷酸二酯酶Ⅲ，細(xì)胞內(nèi)cA