藥劑學(xué)中山大學(xué)新華學(xué)院物理藥劑學(xué)（physicalpharmacy）是應(yīng)用物理化學(xué)的基本原理、方法和手段研究藥劑學(xué)中有關(guān)處方設(shè)計、制備工藝、劑型特點、質(zhì)量控制等內(nèi)容的邊緣科學(xué)

應(yīng)用膠體化學(xué)及流變學(xué)原理

指導(dǎo)混懸劑、乳劑、軟膏劑等藥物制劑的處方、工藝的設(shè)計和優(yōu)化；應(yīng)用粉體學(xué)原理

指導(dǎo)藥物固體制劑的處方、工藝設(shè)計和優(yōu)化

應(yīng)用化學(xué)動力學(xué)原理

評價、提高藥物制劑穩(wěn)定性

應(yīng)用表面化學(xué)和絡(luò)合原理

闡述藥物的增溶、助溶機理物理藥劑學(xué)是藥物新劑型發(fā)展的理論基礎(chǔ)，重大基礎(chǔ)理論的建立和突破必將致使藥劑學(xué)學(xué)科的“飛躍”。藥物制劑的基本理論：藥物溶液的形成理論表面活性劑微粒分散體系制劑的穩(wěn)定性粉體學(xué)基礎(chǔ)流變學(xué)基礎(chǔ)藥物制劑的設(shè)計等

第三章液體制劑

-相關(guān)物理藥劑知識

以溶液狀態(tài)使用的制劑液體藥劑注射劑均相非均相溶液高分子溶液混懸劑乳劑溶解度化學(xué)穩(wěn)定性溶出度物理穩(wěn)定性液體型藥劑與相關(guān)性質(zhì)第二章

藥物溶液的形成理論藥物溶液的形成理論第一節(jié)藥用溶劑的種類及性質(zhì)第二節(jié)藥物的溶解度與溶出速度第三節(jié)藥物溶液的性質(zhì)與測定方法學(xué)習(xí)要點掌握影響藥物溶解度的因素及增加藥物溶解度的方法掌握Noyes-Whitney方程,影響藥物溶出速度的因素及增加方法熟悉常用藥用溶劑的種類、介電常數(shù)及溶解度參數(shù)的概念及應(yīng)用熟悉溶解度的概念及表示方法了解藥物溶液的性質(zhì)與測定方法

溶劑選擇條件：1.對藥物具有較好溶解性和分散性；2.化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定，不與藥物和附加劑發(fā)生反應(yīng)3.不影響藥效的發(fā)揮和含量測定；4.毒性小、無刺激、無不適臭味一、藥用溶劑種類水非水溶劑最常用的極性溶劑;理化性質(zhì)穩(wěn)定，機體組織生理相適應(yīng)，吸收快，因此水溶性藥物多制備成水溶液。藥物在水中難溶，選擇適量的非水溶劑，可以增大藥物的溶解度。醇類與多元醇；醚類；酰胺類；酯類；植物油類；亞砜類。第一節(jié)藥用溶劑的種類及性質(zhì)1.醇類

乙醇、丙二醇、甘油、聚乙二醇-200、-300、-400、-600、二甘醇2.醚類

四氫糠醛聚乙二醇醚、二乙二醇二甲基醚3.酰胺類二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺第一節(jié)藥用溶劑的種類及性質(zhì)5.酯類

油酸乙酯、苯甲酸芐酯、肉豆蔻酸異丙酯等。6.植物油類

豆油、玉米油、芝麻油、花生油、紅花等，7.亞砜類二甲基亞砜，能與水、乙醇混溶。

第一節(jié)藥用溶劑的種類及性質(zhì)二、藥用溶劑性質(zhì)溶解度參數(shù)（solubilityparameter)介電常數(shù)（dielectricconstant)e=C/C0表示在溶液中將相反電荷分開的能力，它反映溶劑分子極性大小介電常數(shù)大，溶劑極性大，介電常數(shù)小，極性小表示同種分子間內(nèi)聚力，也是表示分子極性大小的一種量度。

di越大，極性越大。溶解度參數(shù)大，溶劑極性大，溶解度參數(shù)小，極性小內(nèi)聚能液態(tài)時摩爾體積di=(△Ei/Vi)1/2=[△Hv-RT)/Vi]1/2

兩組分di越接近，越能互溶。由于整個生物膜的

i平均值(21.07±0.82與正辛醇的

i值(21.07)接近，因而正辛醇常用來模擬生物膜相求分配系數(shù)的一種溶劑。物質(zhì)的溶解性與溶劑介電常數(shù)溶劑的?

（近似值）溶劑溶質(zhì)

極80水無機鹽,有機鹽水性50二醇類糖,鞣質(zhì)肥溶遞30甲醇,乙醇蓖麻油,蠟性減20醛,酮,氧化物樹脂,揮發(fā)油遞

5己烷,苯,四氯化碳,乙醚,石油醚脂肪,石蠟,烴類,汽油減0礦物油,植物油

一些溶劑與藥物的溶解度參數(shù)液體V/cm3/molδ/J1/2/cm3/2正己烷131.614.93乙醚104.815.75環(huán)己烷108.716.77四氯化碳97.117.80甲苯106.818.20乙酸乙酯98.518.20苯89.418.61氯仿80.719.02丙酮74.020.04二硫化碳60.020.46正丁醇91.523.11正辛醇157.721.07醋酸57.626.5958.526.5940.729.66二甲基亞砜71.326.591,2-丙二醇73.630.27甘油73.336.20水18.047.86晶體V/cm3/molδ/J1/2/cm3/2苯甲酸10421.89咖啡因14428.84對羥基苯甲酸甲酯14524.14萘12319.64苯巴比妥13725.77磺胺嘧啶18225.57甲苯磺丁脲22922.30一、藥物的溶解度(solubility)藥物的溶解度直接影響藥物制劑、藥物吸收與藥物在體內(nèi)的生物利用度。（一）溶解度的表示方法溶解度（solubility）是指在一定溫度下藥物溶解在一定量溶劑中達飽和時的濃度。溶解度常用一定溫度下100g溶劑中(或100g溶液，或100ml溶液)溶解溶質(zhì)的最大克數(shù)來表示，亦可用質(zhì)量摩爾濃度mol/L來表示。第二節(jié)藥物的溶解度與溶出速度藥物的溶解度與溶出速度一、藥物的溶解度（一）藥物溶解度的表示方法2010《中國藥典》:藥物溶解度有七種提法：極易溶解、易溶、溶解、略溶、微溶、極微溶解、幾乎不溶或不溶莫克索引、各國藥典、理化手冊《中國藥典》2010版規(guī)定011030100010010000mlmlmlmlmlmlml極易溶解易溶溶解略溶微溶極微溶解幾乎不溶或不溶第二節(jié)藥物的溶解度與溶出速度1g藥物所需溶劑量ml查閱：

各國藥典、默克索引(TheMerkIndex)、專門性的溶解度手冊等。對查不到的藥物溶解度數(shù)據(jù)，需要通過實驗測定。第二節(jié)藥物的溶解度與溶出速度《默克索引》世界著名有關(guān)化學(xué)物質(zhì)、藥品及生物制品百科全書。數(shù)據(jù)庫中每一條記錄評述一種單一存在化學(xué)物質(zhì)或一組非常密切相關(guān)的化合物。記錄內(nèi)容包括：分子式、分子量、標準化學(xué)名稱（包括CAS采用的名稱）、普通名稱和俗名、商標及其擁有者、公司代碼、CAS（ChemicalAbstractsService）登記號、物理和毒理數(shù)據(jù)、治療應(yīng)用、商業(yè)應(yīng)用等。文獻類型包括化學(xué)文獻、生物醫(yī)學(xué)文獻和專利文獻。默克索引是查找化學(xué)品、藥物以及生物化學(xué)品信息的首選。（二）溶解度的測定方法1.特性溶解度(intrinsicsolubility)指藥物不含任何雜質(zhì)，在溶劑中不發(fā)生解離或締合，也不發(fā)生相互作用時所形成飽和溶液的濃度，是藥物的重要物理參數(shù)之一。與固體制劑的溶出速率具有一定的相關(guān)性。第二節(jié)藥物的溶解度與溶出速度測定根據(jù)相溶原理圖數(shù)份不同程度過飽和溶液溶解平衡離心過濾上清液濾液適當(dāng)稀釋測定藥物濃度作圖濃度縱坐標藥物質(zhì)量/溶劑體積橫坐標外推至零S0恒溫震蕩

表觀溶解度(apparentsolubility)

藥物溶解度的數(shù)值多是平衡溶解度，因為在實際測定中要完全排除藥物解離和溶劑的影響是不易做到的，尤其是酸、堿性藥物更是這樣。第二節(jié)藥物的溶解度與溶出速度2.平衡溶解度(equilibriumsolubility)及測定方法數(shù)份藥物從不飽和飽和系列溶液恒溫下振蕩至平衡過濾，取濾液測藥物實際濃度S，對溶液濃度C作圖，圖中曲線轉(zhuǎn)折點A，即為平衡溶解度。測定方法：平衡溶解度測定曲線★★★★★★★C00S0S注意事項：兩種溶解度測定溫度低溫（4~5℃）和體溫（37℃）如考察pH值對溶解度影響應(yīng)使用酸性和堿性兩種溶劑系統(tǒng)；應(yīng)恒溫攪拌并考慮藥物達到溶解平衡時間；取樣溫度與測試溫度一致濾除未溶藥物1.藥物分子結(jié)構(gòu)的影響

相似相溶藥物分子與溶劑分子間氫鍵溶解度藥物形成分子內(nèi)氫鍵極性溶劑中的溶解度非極性溶劑中的溶解度有機弱酸弱堿藥物制成可溶性鹽難溶性藥物分子中引入親水基團（三）

影響藥物溶解度因素及增加其溶解度方法溶解度增加2.溶劑化作用和水合作用溶劑化作用：溶劑分子通過它們與離子的相互作用，而累積在離子周圍的過程。溶劑化作用改變了溶劑和離子的結(jié)構(gòu)。A化學(xué)水化層，與離子結(jié)合牢固，水分子和離子一塊移動，且水分子數(shù)不受溫度影響

B物理水化層，距離較遠，吸引較弱，水分子數(shù)隨溫度改變；

C為自由水分子層，該層水分子不受離子電場影響。

藥物離子的水合作用與離子性質(zhì)有關(guān)，陽離子和水之間的作用力很強，通常，藥物的溶劑化會影響藥物在溶劑中的溶解度

溶劑通過降低藥物分子或離子間引力，使藥物分子或離子溶劑化而溶解，是影響藥物溶解度的重要因素

極性溶劑可使鹽類藥物及極性藥物產(chǎn)生溶劑化而溶解溶劑化物：水合物<無水物<有機化物（琥珀琥珀磺胺嘧啶）溶解的速度和程度2.溶劑化作用和水合作用藥物溶劑①熔點/℃25℃溶解度/mg/ml氨芐青霉素（無水物）20010.10

水（3：1）2037.60苯乙派啶酮（無水物）680.92

水（1：1）830.26琥珀?；前粪奏ぃo水物）1880.39

戊醇（1：1）1910.80

水（1：1）--0.10丙酮縮氟氫羥龍（無水物）2200.06

乙酸乙酯（0.5：1）--0.15

戊醇（7：1）--0.333.多晶型的影響（polymorphism）多晶型現(xiàn)象廣泛存在，同一化學(xué)結(jié)構(gòu)藥物結(jié)晶條件（溶劑、溫度、冷卻速度等）不同，形成結(jié)晶時分子排列\(zhòng)晶格結(jié)構(gòu)不同，因而形成不同的晶型，導(dǎo)致晶格能不同，藥物熔點、溶解速度、溶解度等不同維生素B2在水中溶解度：Ⅰ型60mg/L；Ⅱ型80mg/L；Ⅲ型120mg/L。第二節(jié)藥物的溶解度與溶出速度無定型（amorphousforms）為無結(jié)晶結(jié)構(gòu)藥物，無晶格束縛，自由能大，所以溶解度和溶解速度較結(jié)晶型大

新生霉素在酸性水溶液中形成無定型，其溶解度比結(jié)晶型大10倍，溶出速度也快，吸收也快。第二節(jié)藥物的溶解度與溶出速度4.粒子大小可溶性藥物:粒子大小對溶解度影響不大難溶性藥物:

粒子大小0.1nm~100nm對溶解度有影響

粒子大于2000nm對溶解度無影響(Ostwald-Freundlich方程描述難溶性藥物與粒子大小的定量關(guān)系)r1

r2S2

S1第二節(jié)藥物的溶解度與溶出速度第二節(jié)藥物的溶解度與溶出速度5.溫度吸熱ΔHs>0，溶解度隨溫度升高而升高（例：蔗糖）放熱ΔHs<0，溶解度隨溫度升高而降低（例：HPMC）T2>T1S2>S16.pH值與同離子效應(yīng)pH值弱酸:弱堿:第二節(jié)藥物的溶解度與溶出速度弱酸沉淀析出的pH弱堿溶解時的最高pH例如磺胺嘧啶藥物的pKa=6.48，特性溶解度S0=3.07

10-4mol/L，臨床使用的磺胺嘧啶注射液濃度為0.2g/ml，通常將注射液稀釋成4.0

10-2mol/L（1.0%藥液）后靜脈滴注，因此所用輸液的pH應(yīng)能保證澄明不能有藥物析出，pH應(yīng)控制在多少？

計算結(jié)果表明，輸液的pH值不得低于8.59，若低于此pH值則磺胺嘧啶將從輸液中析出。

例如普魯卡因在25℃

pKa=9.0，S0=0.5g/100ml，配制20mg/ml的鹽酸普魯卡因注射液，其pH不應(yīng)高于多少？

計算表明注射液pH值不應(yīng)高于8.52，同時要考慮藥物的穩(wěn)定性，因此鹽酸普魯卡因注射液pH應(yīng)為4.5。(2)同離子效應(yīng)若藥物的解離型或鹽型是限制溶解的組分，則其在溶液中的相關(guān)離子的濃度是影響該藥物溶解度大小的決定因素?，F(xiàn)以某藥物的鹽酸鹽溶液為例。其固態(tài)和解離型的平衡關(guān)系可表示為：一般向難溶性鹽類飽和溶液中，加入含有相同離子化合物時，其溶解度降低。第二節(jié)藥物的溶解度與溶出速度7.混合溶劑的影響在水中加入一種或幾種與水互溶的其它溶劑組成混合溶劑時，可使藥物溶解度增加藥物在混合溶劑中的溶解度高于單一溶劑,這種混合溶劑稱潛溶劑(cosolvents)。水Alc水Alc第二節(jié)藥物的溶解度與溶出速度混合溶劑的影響潛溶劑提高藥物溶解度的原因：（1）溶劑間發(fā)生氫鍵締合；（2）改變原溶劑

eVks濃度聚乙二醇50100苯巴比托濃度濃50100乙醇第二節(jié)藥物的溶解度與溶出速度8.添加物的影響(1)助溶劑（hydrotropy）

難溶性藥物加入的第三種物質(zhì)形成可溶性絡(luò)合物復(fù)鹽締合物助溶劑增加藥物溶解度S0藥物溶解度助溶劑的濃度助溶劑濃度的變化引起藥物溶解度不規(guī)則的變化例子:I2+KIKI3

1：29505%助溶劑:有機酸及其鈉鹽，如苯甲酸鈉、水楊酸鈉、對氨基苯甲酸鈉等；酰胺類化合物，烏拉坦、尿素、煙酰胺、乙酰胺等。助溶劑的選擇尚無明確的規(guī)律可循:P24表2－5“常見的難溶性藥物及其應(yīng)的助溶劑”第二節(jié)藥物的溶解度與溶出速度(2)加入增溶劑(solubilizates)對于以水為溶劑的藥物，增溶劑的最適HLB值為15~18。常用的增溶劑為聚山梨酯類和聚氧乙烯脂肪酸酯類。難溶性藥物加入的第三種物質(zhì)形成可溶性膠團增溶劑(表面活性劑)增加藥物溶解度增溶劑不僅可增加難溶性藥物溶解度，而且增加制劑穩(wěn)定性，可防止藥物氧化和水解。影響增溶的因素增溶劑種類:C鏈，增溶效果增溶質(zhì)性質(zhì):分子量，效果增溶劑用量:澄清溶液,三元相圖加入順序第二節(jié)藥物的溶解度與溶出速度增容劑種類

非極性藥物HLB值愈大，增溶效果愈好；極性藥物，結(jié)果則相反藥物性質(zhì)極性、分子量愈大，是否解離加入順序

一般先將藥物與增溶劑混合，再加水稀釋增溶劑用量

配比合適,自相圖得知。影響增溶因素：抑菌劑的增溶:

抑菌效果,需要增加用量解離性藥物的增溶:,pH影響增溶量多組分成分的增溶:取決于組分與增溶劑的相互作用第二節(jié)藥物的溶解度與溶出速度第二節(jié)藥物的溶解度與溶出速度二、藥物的溶出速度（一）藥物的溶出速度溶出速度定義:單位時間單位面積上藥物溶解進入溶液主體的量。藥物溶出過程包括兩個連續(xù)的階段：（1）溶質(zhì)分子從固體表面溶解，形成飽和層；（2）在擴散作用下經(jīng)過擴散層，再在對流作用下進入溶液主體內(nèi)。飽和層擴散層溶液主體固體在液體中的溶出速度主要受擴散控制，可用Noyes-Whitney方程表示：dC/dt為溶出速度；S為固體的表面積；Cs為溶質(zhì)在溶出介質(zhì)中的溶解度；C為t時間溶液中溶質(zhì)的濃度；K為溶出速度常數(shù)。K=D/Vh

D為溶質(zhì)在溶出介質(zhì)中的擴散系數(shù)；V為溶出介質(zhì)的體積；h為擴散層的厚度。當(dāng)Cs>>C（即C<10%Cs）(sinkcondition)上式可簡化為：此時的溶出條件稱為漏槽條件（sinkcondition)，可理解為藥物溶出后立即被移出，或溶出介質(zhì)的量很大，溶液主體中藥物濃度很低。當(dāng)S不變時，可簡化為：κ為特性速度常數(shù)，是指單位時間單位面積藥物溶解進入溶液主體的量。固體藥物的κ小于1（mg/min·cm-1）時，應(yīng)考慮溶出對藥物吸收的影響。二、藥物溶解速