緩蝕劑的研究與應(yīng)用

緩沖劑是指以適當(dāng)?shù)臐舛群托螤畲嬖谟诃h(huán)境（介質(zhì)）中的化學(xué)品或復(fù)合材料，防止或緩解腐敗。它的開(kāi)發(fā)和應(yīng)用在工業(yè)水處理、石油天然氣開(kāi)采和精煉、機(jī)械、化工、交通、航空和航空等部門(mén)發(fā)揮著重要作用。然而，由于許多緩慢劑的不成熟，如污染、毒性高、療效低、藥物和環(huán)境條件下的副作用，這不僅極大地限制了抗癲癇藥物的廣泛應(yīng)用，而且其緩沖劑的特性也不能充分考慮。此外，基本上，使用是連續(xù)的，藥物可以通過(guò)完整性和腐蝕系統(tǒng)的相互接觸而發(fā)揮作用，造成大量不必要的浪費(fèi)。如果在一定的技術(shù)條件下將其轉(zhuǎn)化為一個(gè)微囊，可以有效地克服上述不足，并具有許多傳統(tǒng)藥物的缺點(diǎn)：1）防止劑在腐敗環(huán)境中失去活力，提高有效利用率，延長(zhǎng)劑的使用壽命，提高藥物的穩(wěn)定性。3）減少劑的復(fù)合性能。4）有效覆蓋化學(xué)品的副作用，使使用更安全。5）液體藥品可以通過(guò)特定的載體硬化，儲(chǔ)存和運(yùn)輸，并可應(yīng)用于各種防腐涂層和塑料的耐候性抗劑。6）具有緩解或控釋性。1微膠囊的制備微膠囊技術(shù)是近30年來(lái)發(fā)展起來(lái)的新工藝.通稱微型包囊術(shù)(microencapsulation),簡(jiǎn)稱微囊化,系利用天然或合成的高分子材料(統(tǒng)稱為囊材)作為囊膜壁殼(membranewall),將固態(tài)藥劑或液態(tài)藥劑(統(tǒng)稱為囊心物)包裹而成藥庫(kù)型微型膠囊,簡(jiǎn)稱微囊(microcapsule),也可使藥劑溶解或分散在高分子材料基質(zhì)中,形成基質(zhì)型(matrixtype)微小球狀實(shí)體的固體骨架物稱微球(microsphere).1954年,Green和Shleicher首先將此技術(shù)用于制造壓敏式無(wú)炭復(fù)寫(xiě)紙.此后,微膠囊技術(shù)逐漸發(fā)展到眾多領(lǐng)域.德國(guó)的Kranz,HelmutW將微膠囊技術(shù)應(yīng)用于含有活性氧的漂白劑和洗滌劑.Yoshimoto,Masahiro等成功研究出了一種可以用于農(nóng)業(yè)化學(xué)品、化妝品的微膠囊制備工藝.美國(guó)的Mosier,Benjamin通過(guò)乳膠體的凝聚作用制備微膠囊取得成功.醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的工作者們對(duì)高分子微膠囊的藥物釋放體系、制備微膠囊的高分子材料和微膠囊的制備方法進(jìn)行了初步的探討.緩蝕劑微膠囊由于有許多傳統(tǒng)藥劑無(wú)法比擬的優(yōu)點(diǎn)和良好的應(yīng)用前景,開(kāi)始受到重視.Tamai,Yasuo等發(fā)現(xiàn)將易揮發(fā)的除銹劑制成微膠囊可以在相對(duì)高溫環(huán)境中延長(zhǎng)發(fā)揮效率的時(shí)間.有研究發(fā)現(xiàn)可將含有防銹劑的微膠囊制成具有抑制腐蝕、硬度好和有自修復(fù)能力的金屬涂層.緩蝕劑膠囊也可以用于電鍍涂層.Ransome,JohnG研究發(fā)現(xiàn)緩蝕劑和顏料用聚甲基丙烯酸酯密封制成膠囊后,由于Zn微?；騔nCrO4微?？梢院芎玫姆稚⒃诰奂谆┧狨ブ?由此制得的電鍍涂層具有導(dǎo)電性,并提高其抗腐蝕性能.Cabasso,Israel成功研制了一種離子交換微膠囊.它一旦暴露在潤(rùn)濕環(huán)境或水溶液中,水迅速擴(kuò)散到微膠囊中,建立Donnan交換機(jī)制,可以從微膠囊中交換出有效緩蝕成分.但相關(guān)的研究,國(guó)內(nèi)剛起步.2微膠囊生產(chǎn)技術(shù)2.1微膠囊的合成微膠囊制備過(guò)程可以分為三類:1.基于凝固相的分離制備微膠囊.通過(guò)在一個(gè)不能混合的連續(xù)相中乳化或分散核心物質(zhì)(如緩蝕劑)來(lái)制備微膠囊.在這個(gè)連續(xù)相中,涂層聚合物(壁)是可溶的,這樣,聚合物可以從連續(xù)相中用物理方法分離出來(lái),沉淀在核心微粒周圍.當(dāng)兩種不能配伍的聚合物溶解在某種常見(jiàn)溶劑中時(shí),聚合物自發(fā)的分為兩相,每一相包含一種原聚合物.當(dāng)一種不溶于這種溶劑的囊心物質(zhì)分散在這個(gè)系統(tǒng)中時(shí),兩相中的某一相優(yōu)先被分散的囊心物吸收,于是這個(gè)相吞噬囊心物形成embrayo微膠囊,微膠囊壁可以通過(guò)添加非溶劑或化學(xué)交叉耦合使之凝固.2.基于界面反應(yīng)制備微膠囊.同樣,通過(guò)在一個(gè)不能混合的連續(xù)相中乳化或分散核心物質(zhì)(如緩蝕劑)來(lái)制備微膠囊.界面聚合反應(yīng)將發(fā)生在核心微粒的表面上.界面聚合反應(yīng)非常適用于制備微膠囊,快速Shotten-Baumann縮聚反應(yīng)是微膠囊技術(shù)的基礎(chǔ).界面聚合過(guò)程的第一步是形成乳膠體.然后是兩相中兩個(gè)聚合單體的生成.如果乳膠體是油溶性的就可以實(shí)現(xiàn)不溶于水的密封作用,同樣,水溶性的密封作用可以在油溶性乳膠體中實(shí)現(xiàn).這個(gè)技術(shù)不能用來(lái)密封固體,但可以用來(lái)密封分散在液體中的固體.應(yīng)注意到此過(guò)程是通過(guò)抑制劑與乳膠體反應(yīng)來(lái)形成膠囊壁,有抑制劑溶解的局限性問(wèn)題.3.水相分離.包括復(fù)雜的凝聚作用.界面的凝聚作用和內(nèi)環(huán)境中界面聚合凝聚作用都廣泛地用于親油物質(zhì)的微膠囊的合成過(guò)程,這個(gè)過(guò)程的最終產(chǎn)物為緩蝕劑微膠囊的水分散物.在相分離過(guò)程中,配位體(絡(luò)合物)的凝聚作用發(fā)生在水介質(zhì)中,用于密封水溶性或非水溶性液體.被密封的非水溶性物質(zhì)通常分散在水溶性的聚合體溶液,如凝膠中,再加入絡(luò)合物聚合體的水溶液,如阿拉伯膠,pH值和溫度調(diào)整到可以形成液態(tài)凝聚物,這個(gè)凝聚物吸收核心物質(zhì)形成初期的微膠囊.再一次調(diào)整溫度,使初期微膠囊可以交叉聯(lián)結(jié)形成最終產(chǎn)物.干燥后形成自由流動(dòng)的粉末,膠囊尺寸在5到1000μm之間,膠囊中活性成分的含量可以達(dá)到80%～95%.2.2生產(chǎn)技術(shù)微膠囊的制備可歸納為物理化學(xué)法、物理機(jī)械法和化學(xué)法三大類:2.2.1復(fù)凝聚法是相分離法中較為常用的一種,可分三步:在高分子囊材溶液中將藥物溶解或分散成混懸液或乳狀液;降低溫度、調(diào)節(jié)pH或加入脫水劑、非溶劑等凝聚劑,以降低高分子材料的溶解度,使高分子材料從溶液中析出,形成新的凝聚液球或凝聚相中的高分子沉積在囊心物上,并鋪展成膜形成微囊;固化.以明膠為例,將藥物分散在明膠溶液中,然后加入凝聚劑,由于明膠分子水合膜的水分子與凝聚劑結(jié)合,使明膠的溶解度降低,分子間形成氫鍵,最后從溶液中析出而凝聚形成凝聚囊.是使用兩種帶相反電荷的高分子材料,互相交聯(lián)形成復(fù)合囊材,溶解度降低,可將囊心物包裹在內(nèi),析出.以明膠與阿拉伯膠為例,將明膠溶液pH值自等電點(diǎn)以上調(diào)至等電點(diǎn)以下使之帶正電(pH4.0～4.5),而阿拉伯膠仍帶負(fù)電,由于電荷互相吸引交聯(lián)形成正、負(fù)離子的絡(luò)合物,溶解度降低而凝聚成囊.復(fù)凝聚法是經(jīng)典的微囊化方法,操作簡(jiǎn)單,適合于難溶性藥物的微囊化.是在囊材溶液中加入一種對(duì)囊材不溶的溶劑(非溶劑),引起相分離,而將藥物包裹成囊的方法.藥物可以是固態(tài)或液態(tài),但必須在溶劑和非溶劑中均不溶解,也不起反應(yīng).疏水囊材用有機(jī)溶劑溶解后可與囊材混合,親水性藥物不溶于有機(jī)溶劑,可混懸或乳化在囊材溶液中,然后加入爭(zhēng)奪有機(jī)溶劑的非溶劑,使材料降低溶解度而從溶液中分離,過(guò)濾,除去有機(jī)溶液即得微囊.本法不加凝聚劑,通過(guò)控制溫度成囊,根據(jù)不同的囊材可先在高溫下溶解,后降溫成囊,或先制成W/O型乳狀液,再升溫使其固化.是從乳狀液中除去分散相揮發(fā)性溶劑以制備微囊的方法.液中干燥法的干燥工藝包括兩個(gè)基本過(guò)程:溶劑萃取過(guò)程(兩液相之間)和溶劑蒸發(fā)過(guò)程(液相和氣相之間).2.2.2囊心物微囊制備用于固態(tài)或液態(tài)藥物的微囊化,粒徑5μm～600μm.先將囊心物分散在囊材的溶液中,再用噴霧法將此混合物噴入惰性熱氣流使液滴收縮成球形,進(jìn)行干燥固化.如囊心物不溶于囊材溶液,可得到微囊,如能溶解,可得到微球.將囊心物分散于熔融的囊材中,再噴于冷氣流中凝聚而成囊的方法.利用垂直強(qiáng)氣流使囊心物懸浮在包衣室中,囊材溶液通過(guò)噴嘴噴射于囊心物表面,使囊心物懸浮的熱氣流將溶劑揮干,囊心物表面便形成囊材薄膜而得微囊.利用圓筒的高速旋轉(zhuǎn)產(chǎn)生離心力,由導(dǎo)流壩不斷溢出囊材溶液形成液態(tài)膜,囊心物(液態(tài)或固態(tài))高速穿過(guò)囊材的液態(tài)膜形成微囊,再經(jīng)過(guò)不同的方法固化得到微囊.2.2.3化學(xué)法是利用溶液中的單或槽反應(yīng)形成微囊的方法。它的特點(diǎn)是沒(méi)有凝聚劑。通常先制備w-o型乳濁液，然后利用反應(yīng)反應(yīng)來(lái)硬化反應(yīng)在分散相(水相)與連續(xù)相(有機(jī)相)的界面上發(fā)生單體的縮聚反應(yīng).將明膠在乳化狀態(tài)下,經(jīng)λ射線照射發(fā)生交聯(lián),再處理制得粉末狀微囊.3生產(chǎn)技術(shù)的總結(jié)3.1活性成分控制釋放有關(guān)控釋科學(xué)與技術(shù),最早的專利說(shuō)明發(fā)表于1949年,是基于殺蟲(chóng)劑在強(qiáng)吸收劑如硅膠、云母、活性炭作用下的解吸作用.現(xiàn)在絕大多數(shù)控釋系統(tǒng)采用如在速度可控制的介質(zhì)中擴(kuò)散,障礙物質(zhì)的被侵蝕或降解,化學(xué)反應(yīng)的逆向進(jìn)行等技術(shù).控釋原理的一個(gè)中心問(wèn)題是以最簡(jiǎn)單的方法將活性劑和它的載體混合在一起,滿足最適合環(huán)境的釋放曲線.在絕大多數(shù)情況下,最想得到的釋放曲線是活性劑的平均輸送速度與化學(xué)動(dòng)力學(xué)相似,滿足零級(jí)定律.控釋技術(shù)可以分為以下兩種類型.1.聚合物(膜)密封技術(shù).速度控制膜完全包圍成一個(gè)腔體,內(nèi)部包容可能會(huì)散消失或溶解的活性成分.膜可以是多孔的也可以是非多孔的.懸浮的活性物質(zhì)可以在腔體中保持持久的活性,直到剩余部分通過(guò)膜被取走,根據(jù)費(fèi)克擴(kuò)散定律這個(gè)系統(tǒng)可以得到穩(wěn)定的擴(kuò)散速度.2.基體法,在這一方法中,沒(méi)有膜存在,活性物質(zhì)分散在載體(通常為一種聚合物)中.基體法根據(jù)試劑釋放機(jī)制可以分為兩類:Ⅰ擴(kuò)散控制釋放.活性成分通常在載體中有一定的活動(dòng)能力.它的釋放取決于適宜的外部環(huán)境.釋放的特點(diǎn)由其在基體中的擴(kuò)散,基體的侵蝕或兩者的綜合作用所控制.Ⅱ環(huán)境試劑的內(nèi)移而觸發(fā).試劑可能由物理作用或化學(xué)作用在基體中擴(kuò)散.在這種情況下,試劑最初不能動(dòng),因?yàn)槲锢頂U(kuò)散只能引起非常小的擴(kuò)散速度.它的釋放可以由某些環(huán)境試劑的滲入而觸發(fā),如水的滲入.這種情況將導(dǎo)致化學(xué)反應(yīng)來(lái)釋放這種試劑.釋放速度由滲入的環(huán)境試劑或它產(chǎn)生的反應(yīng)或某些合成物控制.準(zhǔn)確的釋放速度公式取決于系統(tǒng)的各個(gè)細(xì)節(jié),基體保持物理完整.3.2成巖藥物釋放動(dòng)力學(xué)1.通過(guò)膜的作用來(lái)控制釋放的系統(tǒng),其擴(kuò)散速度遵循費(fèi)克擴(kuò)散定律:dM/dT=(A/h)×D×(Cs-K×Ce)(1)式中A和h是尺寸因素,A是膜的表面積,h是擴(kuò)散厚度,D是聚合物中抑制劑的擴(kuò)散系數(shù),Cs是抑制劑在膜中的飽和溶解度,K是抑制劑在聚合物和環(huán)繞裝置的過(guò)濾介質(zhì)之間的分散系數(shù),Ce是釋放到環(huán)境中的抑制劑的含量.溶解度和分散系數(shù)可以通過(guò)熱力學(xué)方法得到,抑制劑分子的運(yùn)動(dòng)(由擴(kuò)散常數(shù)表示)是一個(gè)由尺寸、形狀、抑制劑極性和擴(kuò)散介質(zhì)的形態(tài)所決定的動(dòng)力學(xué)參數(shù).因此,如果抑制劑被一層惰性膜包圍,且在膠囊中含量保持恒定,釋放過(guò)程就符合零級(jí)動(dòng)力學(xué)過(guò)程,即釋放速度為常數(shù).如果是球形膠囊,方程(1)就可以推導(dǎo)為:dMt/dt=4Лr0riD(Cs-CeK)/(r0-ri)(2)2.基體膠囊系統(tǒng)在非侵蝕基體膠囊中,抑制劑分散或溶解在控制速度的聚合物基體中.抑制劑首先從膠囊的表面層釋放,抑制劑擴(kuò)散到表面的深度隨時(shí)間增加,這樣,系統(tǒng)就降低了釋放速度.釋放動(dòng)力學(xué)遵循兩種模式,將取決于抑制劑的釋放是由溶解還是擴(kuò)散決定.對(duì)于一個(gè)抑制劑溶解于半徑為r0的球形膠囊中的系統(tǒng)而言,費(fèi)克定律描述釋放速度的公式由方程(3)和方程(4)給出:d(Mt/M0)/dt=6{Dt/r0r0Л}1/2-3Dt/r0r0(3)d(Mt/M0)/dt=1-(6/(Л×Л))exp{-Л×ЛDt/r0r0}(4)方程(3)是描述初期的可能狀態(tài),在Mt/M0<0.5時(shí)才適用.方程(4)是描述后期的可能狀態(tài),在Mt/M0>0.5時(shí)才適用.如果抑制劑在球形膠囊中是分散而不是溶解,釋放動(dòng)力學(xué)將發(fā)生變化,釋放速度由方程(5)給出:d(Mt/M0)/dt=3CsD/(C0r0r0)×(1-(Mt/M0)1/3)/(1-(1-(Mt/M0)1/3)))(5)它適用于全過(guò)程.球形基體膠囊抑制劑完全分散的時(shí)間t∞可以表示為:t∞=r0r0c0/6Dcs(6)如果抑制劑作為單一貯藏物包裹在球形可降解膜里,就像在某一微膠囊里,釋放的機(jī)制可能是屏障膜的侵蝕或破裂引起的,各種傳輸模型,包括最需要的連續(xù)釋放模型均可以通過(guò)將合適壁厚的微膠囊混合起來(lái)得以實(shí)現(xiàn).與抑制劑溶解或截留的物理結(jié)合方式相反,化學(xué)結(jié)合使抑制劑通過(guò)一個(gè)特定的可辨別的化學(xué)鏈與聚合物結(jié)合在一起,當(dāng)環(huán)境互相作用時(shí),活性物質(zhì)被釋放出來(lái),如通過(guò)水、空氣、光、溫度、壓力或微生物的作用斷開(kāi)化學(xué)鏈.一般機(jī)制是:聚合物+抑制劑聚合的抑制劑化學(xué)反應(yīng)中抑制劑的釋放速度取決于聚合物的成分和環(huán)境介質(zhì),當(dāng)水參與環(huán)境促進(jìn)抑制劑的釋放時(shí),水解的速度取決于聚合體抑制劑中鍵的強(qiáng)度和性質(zhì).如一個(gè)酐連接的比酯或酰胺連接的更易水解.鏈的水解速度也取決于所包圍的化學(xué)集團(tuán),疏水集團(tuán)會(huì)抑制快速水解,非交鍵的聚合物比交鍵聚合物更易水解,無(wú)定形或無(wú)規(guī)立構(gòu)的聚合物比立體規(guī)則或晶狀聚合物更易水解.對(duì)于不溶的球形膠囊表面的多相反應(yīng)抑制劑的釋放速率由下面方程給出:dMt/dt=kh*4*Л*rc0(7)kh為水解反應(yīng)的反應(yīng)速度常數(shù),c0為聚合體抑制劑中鏈的含量.4其他新型緩蝕劑由于緩蝕劑微膠囊可以調(diào)整緩蝕劑的釋放時(shí)間,減少人工操作費(fèi)用,延長(zhǎng)藥劑的使用期限;可以合理調(diào)整使用量;并可以降低或消除其給環(huán)境造成的副作用;可以使緩蝕劑的貯存穩(wěn)定性大大提高,可以與許多添加劑復(fù)配,從而擴(kuò)大緩蝕劑的應(yīng)用范圍等等.這樣,它可以應(yīng)用到許多工業(yè)領(lǐng)域.而且,許多按標(biāo)準(zhǔn)認(rèn)為不合格的緩蝕劑品種,如果采用微囊化這一新技術(shù),可制成符合標(biāo)準(zhǔn)的新型緩蝕劑.實(shí)際上,我們通